porfirias...porfiria cutÁnea tarda diagnÓstico en el hígado se acumulan las formas oxidadas del...

PORFIRIAS A. CÁNOVAS

Sesión Clínica SMI 19/05/2011

PAI dolor abdominal

PAI: insuficiencia respiratoria

PCT

Porfiria Eitropoyética Congénita Protoporfiria Eritropoyética

Control de la síntesis del HEMO

HEMO ERITROCITARIO: Se estimula por la ERITROPOYETINA en la diferenciacióneritroideSe degrada en el bazo y los macrófagos (hemo-oxigenasa-1)

HEMO HEPÁTICO: Se consume con la síntesis de enzimas del citocromoSu déficit estimula a la ALA sintasa 1 que pone en marcha la biosíntesis

BIOSÍNTESIS DEL HEMO

ENZIMAS DE LA BIOSÍNTESIS DEL HEMO

ENZIMA ENFERMEDAD TIPO DE HERENCIA

ALA SINTETASA 1 Su aumento: exacerba PH SIN MUTACIONES

ALA SINTETASA 2 a. sideroblástica hereditar. Ligada al cromosoma X

ALA DESHIDRATASA Nueva PA o Plumboporfiria A. RECESIVA

PBN-DEAMINASA P. AGUDA INTERMITENTE A. DOMINANTE

UROPORFIRINÓGENO SINTETASA

P. CONGÉNITA ERITROPO-POYÉTICA

A. RECESIVA

UROPORFIRINÓGENO DECARBOXILASA

P. HEPATOCUTÁNEA TARDA

AD (25%)AR(PHE);75% NH

COPROPORFIRINÓGENO OXIDASA

COPROPORFIRIA HEREDITARIA

A. DOMINANTE

PROTOPORINOGENOOXIDASA

PORFIRIA VARIEGATA A. DOMINANTE

FERROQUELATASA PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA

A. DOMINANTE

CLASIFICACIÓN DE LAS PORFIRIAS

Por el lugar donde se deposita el precursor

Por las manifestaciones clínicas

Por su frecuencia

PORFIRIAS HEPÁTICAS

Porfiria aguda por déficit de ALA deshidratasaPorfiria aguda intermitentePorfiria cutánea tardaCoproporfiria hereditariaPorfiria variegata

PORFIRIAS ERITROPOYÉTICAS

Porfiria eritropoyética congénitaProtoporfiria eritropoyéticaPorfiria hepato-eritropoyéticaAnemia siderobástica ligada al cromosoma X (*)

POR EL LUGAR DONDE SE DEPOSITA EL PRECURSOR

AGUDASPorfiria aguda intermitentePorfiria aguda por déficit de ALA deshidratasa

CRÓNICASPorfiria cutánea tarda y hepatoeritroporfiriaProtoporfiria eritropoyéticaPorfiria congénita eritropoyética

MIXTASCoproporfiria hereditariaPorfiria variegata

POR LA S MANIFESTACIONES CLÍNICAS

POR SU FRECUENCIA

PORFIRIAS MÁS FRECUENTESPorfiria cutánea tardaPorfiria aguda intermitenteProtoporfiria eritropoyética

PORFIRIAS INFRECUENTESEl resto

PORFIRIAS AGUDAS

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)Déficit de PBD

PORFIRIA VARIEGATA (PV)Déficit de PPO. El PTPBG IX inhibe a la PBGD: ataques agudosLesiones cutáneas como la PCT(sin respuesta a flebotomías ni cloroquina)

COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)Déficit de CPO, aumento de coprop(isómero III) en orina y hecesAtaques agudos y un 30% lesiones cutáneasDD del aumento de coproporirinas en orina: hepatopatías, diabetes, alcohol,

PORFIRIAS AGUDAS

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI),PORFIRIA VARIEGATA (PV), COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH): MANIFESTACIONES CLÍNICAS

PORFIRIAS AGUDAS

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI),PORFIRIA VARIEGATA (PV) Y COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)Herencia: autosómica dominante

PORFIRIAS AGUDAS

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI),PORFIRIA VARIEGATA (PV) Y COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)Herencia: autosómica dominanteLa PV puede tener afectación cutánea (60%) y la CPH en un 5%

PORFIRIAS AGUDAS

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI) ,PORFIRIA VARIEGATA (PV) Y COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)Herencia: autosómica dominanteLa PV puede tener afectación cutánea (60%) y la CPH en un 5%Ataques agudos : infrecuentes antes de la pubertad o después de la menopausia. Más frecuente en mujeres

Prodromos: ansiedad, cansancio, insomnioDolor abdominal severo, a veces de espalda o EEII náuseas, vómitos, estreñimiento, íleo.Hipersudoración, taquicardia, HTAExploración: desproporción entre los hallazgos y los síntomas; a/v semeja un abdomen agudoConvulsiones, cuadro confusional, alucinacionesComplicaciones: neuropatía motora: dolores musculares y paresia (ms proximales y respiratorios)Laboratorio: hiponatremia, deshidratación, SIADH

CLINICA: ATAQUE AGUDO

Frecuencia de hallazgos clínicos en un ataque de porfiria aguda

Factores desencadenantes:

CLINICA: ATAQUE AGUDO

Factores desencadenantes:Fármacos: barbitúricos, fentoína, rifampicina…(inductores de citocromo hepático y de ALS1)

CLINICA: ATAQUE AGUDO

Factores desencadenantes:Fármacos: barbitúricos, fentoína, rifampicina…(inductores de citocromo hepático y de ALS1)Alcohol, tabaco, marihuana: mismo mecanismo

CLINICA: ATAQUE AGUDO

Factores desencadenantes:Fármacos: barbitúricos, fentoína, rifampicina…(inductores de citocromo hepático y de ALS1)Alcohol, tabaco, marihuana: mismo mecanismoFactores endocrinos: progesterona y testosterona inducen ALAS1 y CYP

CLINICA: ATAQUE AGUDO

Factores desencadenantes:

Fármacos: barbitúricos, fentoína, rifampicina…(inductores de citocromo hepático y de ALS1)Alcohol, tabaco, marihuana: mismo mecanismoFactores endocrinos: progesterona y testosterona inducen ALAS1 y CYPInfección o inflamación: inducen la proteína de fase aguda hemo-oxigenasa.

CLINICA: ATAQUE AGUDO

PATOGENIANeurotoxicidad de los sustratos acumulados: porfobilinógeno (PBG) y ácido delta aminolevulínico (ALA)

DIAGNÓSTICO:Determinación de PBG en una muestra de orina (análisis semi-cuantitativo)Determinación de porfininas en plasma, orina y heces para descartar o confirmar las otras porfirias agudas (PV, CPH). Confirmar el déficit enzimático en plasma y estudio genético (mutación del gen correspondiente. Estudio familiar.

CLINICA: ATAQUE AGUDO

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS PORFIRIAS AGUDAS

Porfiria Enzima PGB ALA P. Plasma P. Fecales Coprop.U.

P. A. I. PORFOBILINÓGENO DEAMINASA

Muy elevado

Elevado Normales o poco elevadas

Normaleso poco elevadas

Elevadas

P.A. ALA D

ALA DESHIDRATASA

Elevado

PorfiriaVariegata

PROTOPORFI-RINÓGENO OXIDASA

Elevado Elevado Pico de fluorescencia en plasma*

CoproIII=Protopor-firina IX

Elevadas

CoproporfHereditar.

COPROPORFI-RINÓGENO OXIDASA

Elevado Elevado Pico de fluorescencia en plasma**

CoproIII>Isómero I

Elevadas

* PV: 624-628 nm**PCH: 620 nm

TRATAMIENTO DEL ATAQUE AGUDO

SOPORTEAnalgésicos: opiáceos (morfina)Náuseas/vómitos: clorpromazinaCorrección del déficit hidro-electrolíticoTratamiento del íleo

ESPECÍFICOHematina: 4mg/kg/día 3-4 díasAporte calórico > de 200g de glucosa iv/día con SSFCorrección de la hiponatremia

COMPLICACIONESPNP motora: dolor, rehabilitación, intubación si irArrítmias, HTA (beta bloqueantes), convulsiones(clonazepan)En casos recurrentes y muy severos: transplante hepático

PROFILAXIS DEL ATAQUE AGUDO

EVITAR LOS FACTORES DESENCADENANTESAlcoholDietas para perder pesoDrogas porfirinogénicas

ESTUDIO GENÉTICO FAMILIAR Para detectar portadores asintomáticos

CONTROL DE LOS RIESGOS A LARGO PLAZOHTAHepatocarcinomaI renal crónica

PORFIRIAS CUTÁNEAS*

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA

PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA

PORFIRIA ERITROPOYETICA CONGÉNITA

* En negrita, las más frecuentes

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

La más frecuente de las porfiriasDéficit de uroporfobilinógeno deaminasa (URO-D)Esporádica (tipo 1 ) 75%, predominio en varonesFamiliar (tipo 2) 25%; en ambos sexos, aparición más precoz. A.D. de baja penetrancia. El déficit en en la I y en la 2 se da sólo en hígado.La rara porfiria hepatoeritropoyética es la forma autosómica recesiva de la PCT familiar con déficit generalizado de URO-D en eritrocitos e hígado(se manifiesta ya en la infancia )

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

Fotosensibilidad cutánea (activación de las porfirinas de la piel por la luz ultravioleta de onda larga UV-A): vesículas y ampollas en zonas expuestas al solHipertricosis malarDisfunción hepática (siderosis, cirrosis) con f. precipitantesFactores precipitantes que inactivan parcialmente a la URO-DECARBOXILASA

Virus de la hepatitis CAlcoholEstrógenosHemocromatosis genéticaInfección VIH

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

PORFIRIA CUTANEA TARDA

MILIOS

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

DIAGNÓSTICO

En el hígado se acumulan las formas oxidadas del uroporfirinógeno III: uroporfirinas y hepta, hexa y pentacarboxil porfirinas, solubles en agua. Luego pasan a plasma y se eliminan por la orina.Las porfininas encontradas en orina son

Uroporfirina y heptacarboxilporfirinaCantidades menores de coproporfirinas y de 5 y 6 carboxilato porfirinasALA algo aumentado a veces y PBG normal

Las isoporfirinas fecales también están aumentadasDD las PCT de tipo1y PCT 2 con la PHE : determinar la actividad de la URO-D en los eritrocitosHay hasta 50 mutaciones identificadas en el gen de la URO-D

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS ENTIDADES DISTINTAS DE LAS PORFIRIAS

Enfermedades hepáticas o de la M ósea: Puede haber coproforfirinas elevadas en orina pero no hay porfirinas (estas son específicas de las porfirias)

Si hay coproforfirinuria habría que descartar la coproporfiria hereditaria mediante la determinación de la coproporfirina en heces (Coproporfirinógeno III>I)

Las porfirinas totales en plasma pueden estar elevadas en colestasis y en IR (pero no tanto como en las porfirias cutáneas)

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

TRATAMIENTOEvitar el alcohol, los complementos de hierro y los fármacos que empeoran la enfermedadFlebotomías repetidas (400ml cada 1 o 2 semanas) hasta ferritina límite bajo y saturación fe <20%Cloroquina o hidroxicloroquina en dosis bajas (forman complejos con la porfirinas hepáticas y se eliminan por la orina)Si hay nefropatía terminal, EPO y sangrías.

PORFIRIAS ERITROPOYÉTICAS

PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICALa segunda porfiria más frecuente tras la PCT y la más frecuente en niños. A.D.Déficit parcial del enzima ferroquelatasa. Las porfirinas se acumulan en los eritrocitos (aumento de protoporfinina eritrocitaria)Fotosensibilidad aguda de comienzo en la infancia: enrojecimiento cutáneo, edema y prurito (no se forman ampollas)Anemia o hemolisis leveFunción hepática normal excepto algunos raros casos (acúmulo de protoporf. insoluble en los hepatocitos: litiasis biliar, colestasis)Diagnóstico: aumento de protoporfirinas en hematíes y plasma, bilis y heces. Porfirinas y precursores normalesTratamiento: Beta caroteno oral. Si hay afectación hepática: Colestiramina o carbón activado

PROTOPORFIRIA HEPATOPOYÉTICA

PORFIRIAS ERITROPOYÉTICAS

PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (E. deGUNTER)*Desde la lactancia (orina rojiza en los pañales)*Déficit del enzima UROPORFIRINÓGENO SINTASA*Autosómica recesiva*Se acumulan isómeros de tipo I de uroporfirina y de coproporfirina en

hematíes, MO, plasma, orina y heces*Cursa con: ANEMIA HEMOLÍTICA y LESIONES CUTÁNEAS (fotosensibilidad)*Como la PCT pero de comienzo precoz y mayor afectación (cicatrices,

desfiguración de cara y manos..)Depósito en dientes (eritrodoncia)y huesos*Hay una forma leve en la edad adulta*Tratamiento: transfusiones, esplenectomía. Evitar la exposición al sol. B-carotenos. TX. de MO en niños dependientes de transfusiones

ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE LAS PORFIRIAS

PACIENTES CON PORFIRIA EN H DÍANº DE PACIENTES 6

EDAD MEDIA (RANGO) 58 (73-32)

SEXO 5 MUJERES Y UN VARÓN

TIPO DE PORFIRIA HEPATOCUTÁNEA TIPO 1: 1

TIPO 2: 4

PENDIENTE DE E. GENÉTICO:1

SÍNTOMAS LESIONES CUTÁNEAS:6

HEPATOPATÍA: 1 (VIRUS C)

FACTORES ASOCIADOS HEPATOPATÍA POR VIRUS C (EX-ADVP):1

HETEROZIGOTOS PARA LA M. H63D DEL GEN HF: 2

TRATAMIENTOS SOLO SANGRÍAS: 2

SANGRÍAS + HIDROXICLOROQUINA:4

SITUACIÓN ACTUAL SIN TRATAMIENTO,RC:2CON SANGRÍAS : 2CON SANGRÍAS +HIROXICLOROQUINA2