mecanismo de sinapses
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SINAPSENeurotransmissores Mecanismos de ação
Neurônio pré-sináptico
Neurônio pós-sináptico
sinapse
local de contato entre neurônios.
SINAPSE NERVOSA
a) Sinapse Elétrica
Presença de mediadores químicosControle e modulação da transmissão
Lenta
Sem mediadores químicosNenhuma modulação
Rápida
TIPOS DE SINAPSEb) Sinapse Química
Tipos de Sinapse Nervosas
1 e 1’ axo-dendritica2 axo-axonica3 dendro-dendrítica4 axo-somática
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios
Chegada doImpulso nervoso no terminal do neurônio 1
Geração de impulso nervoso no neurônio 2Neurotransmissâo
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
• Chegada do impulso nervoso ao terminal
• Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes
• Influxo de Ca (2o mensageiro)
• Exocitose dos NT
• Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes
• Os NT são degradados por enzimas (6)
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.htmlhttp://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas.
NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatóriosNEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios
NEUROTRANSMISSORES
Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp)
Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina
Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES
Peptideos• gastrinas: gastrina colecistocininab) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocinac) Opioidesd) Secretinase) Somatostatinasf) Taquicininas g) Insulinas
Gases NO CO
1) Receptor Ionotrópico
O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE
Efeito rápido
2) Receptor Metabotrópico
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE- freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico
Efeito mais demorado
MECANISMOS DE AÇAO DOS NT
Há dois tipos de receptores pós-sinápticos
Receptores acoplados a Proteína G
A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (α, β e γ) e que funciona como um transdutor de sinais.
Em repouso, a subunidade α está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa.
A proteína G ativa age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada.
COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO
Fenda sináptica
Membrana Pós-sináptica
Citoplasma
NT
cAMP
Receptor pós-sináptico
Proteina G / Adenilciclase
Quinases
Abertura/Fechamento
Canais iônicos
Exemplo
Versatilidade dos receptores metabotrópicos
Receptor metabotrópico β noradrenérgico
MECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo β ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.
O cAMP difunde-se até o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA).
A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutância.
RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. Estimula a contração do coração.
Prot G, Adenilciclase e cAMP Coração
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
A Prot G, Adenilciclase e cAMP
Receptor metabotrópico α2 noradrenérgico
MECANISMO O NT liga-se ao receptor e ativa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase.
A ↓ de cAMP ↓ atividade das PKAs.
A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K.
RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica.
Vasos sanguineos
Outros 2o mensageirosA Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG
Receptor metabotrópico
MECANISMO O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase CFosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmático.
RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico como também da sua excitabilidade.
5-HT
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
- Modulação da excitabilidade neuronal
- regulação da atividade intracelular
Sistemas de 2o. Mensageiromediados pela proteína G
PA
Potencial pós-sinaptico
NT
Por que a sinapse química é o chip do SN?
O NT pode causar na membrana pós:
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO d) Despolarização entrada de cátions
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO h) Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions
A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIOCausa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT é INIBITÓRIOCausa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)
PEPS
PA
Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA
A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA
Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados.
PEPS PA Liberação de NT
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado
A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS.
O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que freqüência.
Para que servem os PEPS E PIPS?
Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA?
SOMAÇAO DE PEPSO mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO.
Neurônio excitatório: ATIVONeurônio inibitório: inativo
A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação.
Neurônio excitatório: ATIVONeurônio inibitório: ATIVO
A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório
Inibição pós-sináptica
--
+ --
+
Inibição pré-sináptica
Inibição pós-sináptica
Estimulaçãopós-sináptica
CIRCUITOS NEURAISUm neurônio sozinho de nada vale. As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais.
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios funcionalmente relacionados.
Rede monossinapticaRede polissinaptica
Neurônio excitatório
Distribuição do sinal Concentração do sinal
Tipos de circuitos neurais
Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Reverberação do sinal
Modulação do sinal
Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Aumento da descriminação do estimulo
Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Neurônio motor
Músculo
interneurônio inibitório
interneurônio inibitório
interneurônios excitatórios PEPS
PIPS
Liberação ou facilitação do sinal
Modulação do sinal
Orla subliminar
Zona de descargaZona de descarga
Circuito Facilitatório
Propriedades das transmissões sinapticas
FacilitaçãoFadigaPotenciação pós-tetânicaLTPConudução unidirecional
Esquelética
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular
As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
JUNÇÃO NEUROMUSCULARSINAPSE NERVOSA
50mV0,1mVPPS
Um único PA causa a resposta motora
É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e
somações Excitabilidade
1 PA: 200 vesículas1 PA: 1vesiculaNo de vesículas
Ùnico excitatório (acetilcolina), Vários excitatórios e inibitóriosNT
Lisa
MECANISMOS DE AÇAO DOS NEUROTRANSMISSORES
A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são
transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas.
NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervososNT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados
SecreçãoRecaptaçâo
Acetil CoA
Transportador de colina
AChEColina + Acetato
Colina
AChTransportador
de AChEtapas da biossíntese e degradação
enzimática do NT
Liberação do NT
Sítios receptores pré e pós-sinápticos
Onde as drogas podem agir?
Receptorpós-sinaptico
Princípios de Neurofarmacologia
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:
Modos de açãoAGONISTAS: mimetizam o efeito do NTANTAGONISTAS: inibem a ação do NT
AtropinaCurare
MuscarinaNicotina
MuscarínicoNicotínico
Acetilcolina
AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor
Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização)
Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas
IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)
↓ da contração
SNA PSSNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Músculo Cardíaco
Receptor muscarínico
MúsculoEsquelético
Receptor nicotínico
↑ da Contração ↓ da contração↑ da contração
SNA PS
Músculo Liso
Receptor muscarínico
Ach
O canal foi diretamente aberto pela Ach
Receptor nicotínico e ionotrópico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach
Receptor muscarínico e metabotrópico
AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor)Adrenalina (Adr)Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.
AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor
FenoxibenzoaminaPropanolol
FenilefrinaIsoproterenol
Receptor αReceptor β
Noradrenalina
Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores α Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores βExcitatório (fecha canais de K+)
AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor
D1, D2...D5Dopamina
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicosTremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS
ReceptoresNeurotransmissor
5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4 Serotonina
A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor
Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT
DopaminaDopamina
Receptor dopaminérgico
Bomba de Recaptaçâo
Dopamina
O que a cocaína faz?Impede a recaptaçâo da dopamina eprolonga a sua ação pós-sináptica
Positron emission tomography (PET) scan
Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado)Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
CNQXAP5
AMPANMDA
AMPANMDA
Kainato
Glutamato
AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor
IONOTRÓFICO
Receptores não-NMDA (ou AMPA)Excitatório (rápido)Abrem canais de Na e K
Receptores NMDAExcitatório (lento)Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRÓFICO Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNC
Mecanismo de ação do Glutamato
O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++.
Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina.
Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.
3) O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;
5) a despolarização abre os canais com receptores NMDA
AntagonistaAgonistaReceptorNeurotransmissor
BicuculinaFaclofen
MuscimolBaclofen
GABAA
GABAB
GABA
Ambos são inibitórios
GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamenteCausam hiperpolarizaçâo
GABAB: metabotrópicoAbrem canais de K indiretamenteCausam hiperpolarizaçâo
Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)
Glicina: NT inibitório dos neurônios motores
Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.
Glicina
AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor
Oxido nítrico
Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em
vesículas. c) Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback
positivo)d) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação
NEUROPEPTÍDEOS
GASTRINAS gastrina, CCK
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE vasopressina (ADH), ocotocina
INSULINAS
OPIOIDES encefalinas (Enk), beta endorfinas
SECRETINAS secretina, glucagon, VIP
SOMATOSTATINAS
TAQUICININAS sub P, sub K
1 2
3
Opiate
Estimula indiretamente a produçãode 2o mensageiro
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