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Leishmanioses

Os tripanossomatídeos parasitas

Família Trypanosomatidae

Trypanosoma

T. brucei- Doença do Sono

- T. cruzi - Doença de Chagas

Phytomonas - parasitas de plantas

Gêneros Leishmania - leishmaniose cutânea e visceral

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Leishmaniose – Quadro Mundial

População sob risco: 350 milhõesDistribuição: 88 países em 4

continentes Prevalência: 12 milhões de casosMortes: 57.000/ anoAtuais situações de epidemia de LV e

LCCoinfecção Leishmania/HIV

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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Cutânea

1,5 milhão de casos novos por ano (Cutânea, Mucosa, Disseminada)

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90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil, Iran, Peru, Arábia Saudita e Síria. (100.000 casos em Kabul em 2002).

90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil and Peru;

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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Visceral

500.000 casos novos por ano

90% dos casos em Bangladesh, Brasil, India, Nepal e Sudão.

Nos anos 90, 100.000 mortes no Sudão (dentre 300.000)

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Leishmaniose Tegumentar no Brasil

•Número crescente de casos de LTA no Brasil (aumento real + melhoria da notificação)

•1980 – 4.560 casos

•1985 – 13.654 casos

•1990 – 24.753 casos

•1995 – 35.748 casos

•2000 – 33.439 casos

Fontes: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde; MS/SVS, SES e SINAN

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Leishmaniose Tegumentar no Brasil – Distribuição Geográfica

Doença de ampla distribuição no território nacional (N, NE, CO, SE)

Agentes: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. amazonensis

Causam doença Cutânea, Muco-cutânea e forma cutânea difusa

Fonte: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde

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Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde

LV no Brasil – Incidência Anual

•66% dos casos registrados na Bahia, Ceará, Maranhão e Piauí

•Últimos 10 anos, média de 3.156 casos novos/ano

•Incidência= 2/100.000 hab, ~ 6% evoluem a óbito

•Pop de risco: 54,4% casos em menores de 10 anos (desnutrição, imun celular)

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LV no Brasil – Distribuição Geográfica

Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde

•Distribuição ampla: N, NE, SE, CO

•Região NE: 90% década 90 para 77% anos 2000

•Urbanização da LV (surtos RJ, BH, Araçatuba, Natal, São Luís, Santarém, etc..)

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Distribuição geográfica – leishmaniose visceral / AIDS

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http://www.who.int/emc-documents/surveillance/docs/whocdscsrisr2001.html

Número de casos de AIDS

Número de casos de co-infecção AIDS/leishmaniose

Europa – 1990 - 199812

Parasitoses transmitidas por insetos vetores

Hospedeiromamífero

inseto

picada picada

Hospedeiro definitivo

Reservatório

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Leishmania

Família Trypanosomatidae

Gênero Leishmania

Sub-gêneros Leishmania Viannia

Mais de 30 espécies descritas

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Ciclo de vida

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Ciclo de vida

amastigota

promastigota

Hospedeiromamífero

inseto

picada picada

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Vetor

A doença é transmitida por insetos flebotomíneos

(Phlebotomus spp., Lutzomyia spp.), que são pequenos e se reproduzem e vivem em solo úmido em áreas de matas ou florestas. A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres e/ou domésticos ou homens.

Phlebotomus spp. Lutzomyia spp.

“Mosquito palha”

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Morfologia - promastigotas

Formas extracelulares, encontradas no intestino do inseto vetor.

inseto

Sofrem um processo de diferenciação celular durante a passagem pelo inseto, denominado metaciclogênese.

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Ciclo de vida

amastigota

Hospedeiromamífero

picada

inseto

promastigota

promastigota metacíclico

picada

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Hospedeiro mamífero

Reservatórios

Hospedeiromamífero

Hospedeiro acidental

HOMEMRoedores silvestres, marsupiais, canídeos

amastigota

Amastigotas presentes em macrófagos da pele, gânglios linfáticos, vísceras.

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Morfologia - amastigotas

Formas intracelulares encontradas no hospedeiro mamífero. Multiplicam-se por divisão binária.

A célula hospedeira por excelência é o macrófago.

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Mecanismo de infecção

O vetor ingere macrófagos infectados com o sangue ingerido

Os amastigotas são liberados no intestino do vetor e transformam-se em promastigotas procíclicos. Estes se reproduzem inicialmente por divisão binária e posteriormente se diferenciam em promastigotas metacíclicos.

O macrófago parasitado eventualmente se rompe, liberando amastigotas que passam a infectar outros macrófagos, circulantes ou teciduais.

O hospedeiro vertebrado se infecta pela picada do vetor.

Os promastigotas invadem macrófagos circulantes ou teciduais e se reproduzem como amastigotas.

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Síndromes clínicas

Leishmaniose cutânea – L. braziliensis, L. amazonensis, L.

guyanensis

Leishmaniose cutâneo-difusa – L. amazonensis

Leishmaniose cutâneo-mucosa – L. braziliensis

Leishmaniose visceral – L. chagasi (semelhante a L.infantum)

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Quadro clínico - forma cutânea localizada

L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensisL. mexicana

Evolução clássica:

2-8 sem após infecção

1.Nódulo/Pápula no local infecção

2.Crosta central

3.Úlcera clássica

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Quadro clínico - forma cutânea localizada

Reservatório: roedores silvestres, marsupiais (gambá), preguiça, tamanduá

L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensisL. mexicana

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Quadro clínico - forma cutânea

Reservatório: roedores silvestres, marsupiais (gambá), preguiça, tamanduá

L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensisL. mexicana

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Quadro clínico - forma cutânea difusa

Reservatório: roedores silvestres

L. amazonensis

- Anergia da resposta imune

- Disseminação da doença (lesões nodulares) e difícil tratamento

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Quadro clínico - forma muco-cutânea

L. braziliensis

- Evolução pode ser concomitante a uma manifestação de LC ouaté vários anos após tratamentode LC

- Ulceração e erosão que destroemprogressivamente tecidos moles ecartilagens das cavidades oronasale faríngea.

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Quadro clínico - forma muco-cutânea

L. braziliensis

Em geral, o acometimento inicial é de cornetos e septos nasais, faringe, pálato e úvula.

Posteriormente a doença pode se extender à epiglote, laringe e cordas vocais, o que caracteriza doença grave.

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Quadro clínico - forma muco-cutânea

L. braziliensis

•Doença crônica, associada a considerável morbidade e estigma social.

•Tratamento é prolongado e tóxico.

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Quadro clínico - forma visceral ou Calazar

L. chagasiL. donovaniL. infantum

No Brasil, crianças são grupo de risco.

Quadro Clínico: febre irregular, perda de peso acentuada, aumento de baço e fígado, e anemia.

No Velho Mundo – possível evolução como PKDL após o tratamento (Leishmaniose dérmica pós Kalazar).

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Quadro clínico - forma visceral

L. chagasiL. donovaniL. infantum

•Período de incubação pode variar de 10 dias a 24 meses, com média de 2 a 6 meses.

•Porém, somente uma parcela dos indivíduos infectados irão evoluir com sinais e sintomas da doença.

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Forma visceral - reservatórios

L. chagasi

- Área urbana:canídeo é o reservatório principal (infecção é mais prevalente do que no homem)

- Ambientes silvestres: raposa e marsupiais foram encontrados infectados.

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Forma visceral - vetor

L. chagasi

Vetores de Leishmaniose Visceral no Brasil:

Mosquito palha, birigui, tatuquira, etc..

-Lutzomyia longipalpis (NE, N, SE, CO), adaptado a ambientes sivestres, rurais e urbanos.

-Lutzomyia cruzi (Mato Grosso)

-Desenvolvimento do ovo – adulto é de ~ 30 – 40 dias

-Principal atividade: crepuscular e noturna

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Paisagem - epidemiologia

Doença de transmissão relacionada à proximidade de áreas de desmatamento, ou próximas a florestas.

Recentemente, tem se expandido para áreas urbanas, especialmente a doença visceral, ou calazar.

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Mecanismos de evasão imune

As moléculas de superfície mais abundantes do promastigota são um glicolípide- LPG, e uma glicoproteína com função de protease - gp63.

O LPG é modificado durante a metaciclogênese, facilitando a migração do promastigota para o esôfago.

As modificações no LPG também estão relacionadas à resistência à lise por complemento que os promastigotas metacíclicos apresentam, quando injetados no hospedeiro mamífero.

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Mecanismos de evasão imune

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multiplicação no intestino – aderência - procíclico

“livre” para o próximo hospedeiro - metacíclico

Mecanismos de evasão

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LPG e complemento

mecanismos de defesa inata…

complexo de lise

Mecanismos de evasão

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“chegando em casa…” - o macrófago!

inibição do stress oxidativo(Burst respiratório)

Interação com receptor C3bi via complemento e gp63

burst

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Fusão com lisossomos: gp63 é uma protease

LPG e outros GL induzem a produção de TGF- e IL-10 E… inibem a produção de NO.

“arrumando a casa”... o vacúolo parasitóforo

Doença

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Resposta imune

1- Celular

Macrófago infectado

Ativação do “burst respiratório” e produção de NOApresentação de antígenos na superfície

Linfócitos imunesTh1 (IL2, IFN)

Th2 (IL4, IL5)

Ausência de ativação de macrófagos

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A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por células.

• Pacientes com L Cutânea – forte DTH (hipersensibilidade tardia), resposta proliferativa in vitro

• Pacientes com L Difusa – ausência de resposta celular e proliferação descontrolada de parasitas e lesões

• Pacientes com L Mucosa – hiper-reatividade da resposta celular

• Pacientes com L Visceral Aguda – não apresentam DTH e proliferação in vitro. Porém, este quadro é revertido após o tratamento.

Resposta imune

Th1Th2

Resposta imune do tipo 1, baixos Resposta imune do tipo 1, baixos títulos de Ac e ampla linfoproliferaçãotítulos de Ac e ampla linfoproliferação

Th2Th1

Resposta imune do tipo 2, Infecção progressiva, Infecção progressiva, Ac altos, RI deficiente ou anérgicaAc altos, RI deficiente ou anérgica

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Diagnóstico Parasitológico

1- Identificação de amastigotas do parasita:• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

•pesquisa direta – ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade..

•cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico.

•inoculação de animais – não é muito útil para dx de rotina, 1-3m.

SENSIBILIDADE :

ESPECIFICIDADE: (gênero)

(variável)

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Diagnóstico parasitológico

2- Identificação de amastigotas do parasita: • LC – biópsia ou raspado de lesão de pele• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

SENSIBILIDADE :

ESPECIFICIDADE:

pesquisa direta DNA (PCR)

Isoenzimas (gold std espécies)anticorpos monoclonais

cultura

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Diagnóstico Imunológico

3- Imunodiagnóstico

- Reação de Montenegro (aindamuito útil para LC)

SENSIBILIDADE :

ESPECIFICIDADE: (gênero, reaçõescruzadas)

(calazar)

- Sorologia (imunofluorescênciaindireta ou ELISA)

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Terapêutica

Glucantime, Pentostam (1a escolha)

anfotericina B (2a escolha)

pentamidina

TOXICIDADE

DURAÇÃO DO TRATAMENTO

RESISTÊNCIA

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Terapêutica - mecanismos de ação

Perspectivas:

- antimoniais ou anfotericina em lipossomos

- interferon (LV)

- miltefosine (via oral) – já registrado na Índia

- paramomicina (Intramuscular, tópica) - – já registrado na Índia

- Combinação de drogas ou imunoquimioterapia para evitar Resist.

antimoniais pentavalentes (Glucantime, Pentostam) - inibem a via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos.

anfotericina B - altera síntese de fosfolípides de membrana

pentamidina - altera a estrutura do cinetoplasto e síntese de poliaminas.

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Profilaxia

Controle do vetor

RESERVATÓRIOS

PACIENTES

Controle do hospedeiro mamífero

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Profilaxia

Controle do vetor

- construção de moradias distantes da mata

Problemas: o vetor não é domiciliar, é capaz de desenvolver resistência aos inseticidas. Os inseticidas apresentam efeito residual curto.

- telas de proteção

- repelentes.

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Profilaxia

RESERVATÓRIOS - eliminação dos reservatórios domésticos

PACIENTES - tratamento

Controle do hospedeiro mamíferoProblemas: - os reservatórios selvagens não podem ser “eliminados”;- o tratamento é longo, existem efeitos colaterais, muitos pacientes não têm acesso ao tratamento.

VACINA

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ObjetivosReduzir a incidência da doença tão rápido quanto possível a um nível no qual cada país possa integrar atividades de controle e vigilância às suas atividades gerais de promoção de saúde.

Para atingir essa meta, a OMS propõe os seguintes objetivos:

- Facilitar o diagnóstico precoce e tratamento;

- Controlar a população de vetores através de borrifação de inseticidas com ação residual nas casas e uso de mosquiteiros impregnados com inseticida;

- promover educação e produzir materiais para treinamento;

- detectar e conter epidemias em seus estágios iniciais;

- facilitar o diagnóstico precoce e tratamento eficaz das co-infecções Leishmania/HIV.

VACINA

OMS - Programa de Vigilância e

Controle de Leishmaniose

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Profilaxia

VACINAS

- No começo deste século, utilizava-se inoculação de fragmentos de lesão em áreas do corpo não expostas (Rússia, Europa Oriental; L. major).

Em fase de desenvolvimento:- Parasitas vivos, recombinantes.- Bacterias ou vírus recombinantes (Salmonella-gp63; Vaccinia-gp46).-Subunidades definidas (gp63 recombinante; peptídeos sintéticos).- Vacinas de DNA

- Parasitas mortos, com ou sem BCG: vacina atualmente sendo submetida a testes clínicos (L. amazonensis, Brasil; L.

major, Sudão).

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