infecção e auto-imunidade

• Que é auto-imunidade?

• Quais os mecanismos que a evitam?

• Como infecções podem gerar auto-imunidade?

• Por que não é fácil associar infecção e auto-imunidade?

Que e auto-imunidade?Que e auto-imunidade?

Falha na tolerância Falha na tolerância imunológicaimunológica

Processo pelo qual o sistema imune reagecontra os tecidos do próprio hospedeiro

Interação ambiente-patógeno-hospedeiroInteração ambiente-patógeno-hospedeiro

J Fish Biol 1976, 197-208.

Patógeno

Da imuno-especificidade à tolerância Da imuno-especificidade à tolerância imunológicaimunológicaHistória

Paul Ehrlich:1854-1915‘Horror autotoxicus’

Ilya Ilyich MechnikovMay 16, 1845 – 1916Les anti-émolysines naturelles.

Karl Landsteiner K. Landsteiner,K 1900. The Specificity of Serological Reactions. Volume 27, p. 357-371. Harvard University Press. Cambridge, Massachusetts.

Sir Frank Macfarlane Burnet1899-1985Sel-no selfhemagglutination

Peter Brian Medawar1915-1987Tolerance

Nobel Prize in Medicine in 1908“in recognition of their work on immunity”

Nobel Prize in Medicine in 1930 "for his discovery of human blood groups"

Nobel Prize in Medicine in 1960"for discovery of acquired immunological tolerance"

““Horror autotoxicusHorror autotoxicus””

“The organism possesses certain contrivances by means of which the immunity reaction, so easily produced by all kinds of cells, is prevented from acting against the organism’s own elements and so giving rise to autotoxins … so that we might be justified in speaking of a ‘horror autotoxicus’ of the organism. These contrivances are naturally of the highest importance for the individual.”

Paul Ehrlich

““Horror auto-toxicus”Horror auto-toxicus”Resposta anafilática a um peptídeo próprioResposta anafilática a um peptídeo próprio

Nat Immunol. 2001 Mar;2(3):216-22.

•Uma vez que a tolerância é Uma vez que a tolerância é perdida não há recuperaçãoperdida não há recuperação

•O timo tem um papel O timo tem um papel importante na manutenção importante na manutenção da toleranciada tolerancia

lung liver Heart

Thymic expression

Critérios para reconhecimento de doenças auto-Critérios para reconhecimento de doenças auto-imunesimunes

Immunology Today 14: 426-430, 1993The autoimmune diseases 4th ed Noel R Rose Ian R Mackay Elsevier 2006

Doenças auto-imunesDoenças auto-imunesClassificação imunopatogénica

Todos os componentes do sistema imunitário podem participar na patogênese de doenças auto-imunes

Fatores do hospedeiro•Gênero

•Fatores Genéticos

•Tolerância/regulação imunológicas comprometidos

•Reconhecimento imunológico comprometidos

Fatores ambientais•Agentes infecciososAgentes infecciosos

•Mimetismo molecularMimetismo molecular

•ContaminaçãoContaminação

•FármacosFármacos

Patogenese da auto-imunidadePatogenese da auto-imunidade

Fatores ambientais

Hipótese da higieneHipótese da higiene

Nat Rev. Immunol 2002; 2 p135N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260.

Auto-imunidadeQuais os mecanismos que a evitam?

Tolerância imunológica

• Tolerância central• Tolerância periférica• Reconhecimento de padrões moleculares próprios e não próprios• Células T reguladoras• ...

Apresentação de antígenosApresentação de antígenosReconhecimento de patôgenosReconhecimento de patôgenos

Nanture Vol 435:2 June 2005

Tolerância centralTolerância central

Nat. Rev. immunol vol 4 2004 sept p689

Mecanismos de tolerância centralExistiria um “homúnculo imunológico”?

Mecanismos de tolerância Mecanismos de tolerância periféricaperiférica

Regulação da resposta imune

Nat Rev Immunol 2008 vol 8 p 78

Fatores GenéticosFatores Genéticos• MHC• Não-MHC

– Co-estimulação• CTLA-4 (Doença de Graves )• PD-1 (DM-1, AR)

– Receptores de reconhecimento padrão (PRRs)• TLR (LES)• NODLRR (Crohn)• INFLAMASSOMO

– CARD-Helicase

– MMP (esclerose múltipla)

– AIRE (APECED)

– ... outros genes...

Doenças auto-imunes são poligênicasDoenças auto-imunes são poligênicas

Nature. 2003 May 29;423(6939):506-11Curr Biol Aug 2005; 15;15;R581

J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):3162-70Neuro Endocrinol Lett. 2008 Jun;29(3):334-40

PLoS Pathog 2007 3(12): e152

Fatores genêticos

Complexo maior de histocompatibilidade (HLA)Complexo maior de histocompatibilidade (HLA)

Associations of HLA serotype with susceptibility to autoimmune disease

Disease HLAalleleRelative

riskSex ratio

(f:m)

Ankylosing spondylitis B27 87.4 0.3Acute anterior uveitis B27 10 <0.5Goodpasture's syndrome DR2 15.9 ~1Multiple sclerosis DR2 4.8 10Graves'disease DR3 3.7 4-5Myasthenia gravis DR3 2.5 ~1Systemic lupus erythematosus DR3 5.8 10-20

Type I insulin-dependent diabetes mellitusDR3/DR4

heterozygote~25 ~1

Rheumatoid arthritis DR4 4.2 3Pemphigus vulgaris DR4 14.4 ~1Hashimoto's thyroiditis DRS 3.2 4-5Figure 13-20 Immunobiology, 6/e. (Garland Science 2005)

Apresentação antigênica

NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 5 | JULY 2005 | 53

TCRMHCAg

Apresentação antigênicaApresentação antigênica

Complexo MHC-ag Complexo MHC-ag

Nature Immunology 2001, 2: 501-7J. Exp. Med. 1998; 188: 1511-20

CDRSMHCAg

TCRMHCAg

Mecanismos de tolerância perifêrica

CoestimulaçãoCoestimulação

Nature Reviews Immunology 2, 227-238 (April 2002)

TCRMHCPep

Receptores de reconhecimento padrão (PRRs)Receptores de reconhecimento padrão (PRRs)Receptores tipo “Receptores tipo “Toll” (TLR)Toll” (TLR)

Nat. Rev. Immunol. Vol 6 Nov 2006 p823Nat. Rev. Immunl. Vol4 July 2004 p522

Cell 124,783-801,Feb24,2006

Tolerância imunológicaTolerância imunológicaResumo

• Tolerância central• Tolerância periférica• Reconhecimento de padrões moleculares próprios e não próprios• Células T reguladoras• Apresentação de antígenosApresentação de antígenos• Reconhecimento de patôgenosReconhecimento de patôgenos

Requisitos para estabelecer o papel de doenças Requisitos para estabelecer o papel de doenças infecciosas na auto-imunidadeinfecciosas na auto-imunidade

J. Clin. Invest. 108:1097–1104 (2001)

Identification of pathogen(s) in patients with autoimmune disease Isolation of pathogen, which requires diagnosis of autoimmune process at the time of infection Analysis of appropriate control groups (household and community control) Analysis of IgM antibodies specific for pathogen Determination of the mechanisms by which pathogen(s) induce autoimmunity Analysis of T cell- and B celI-mediated immune responses to pathogen and potential seIf-antigens Development of an animal model that recapitulates essential features of the disease process

Criteria for establishing the role of infectious agents in autoimmune diseases

Infecções podem induzir auto-imunidade

Mecanismos geraisMecanismos gerais

A.Lleoetal./AutoimmunityReviews7(2008)626–630

Infecções podem induzir auto-imunidade

Apresentação antigênicaApresentação antigênica

Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

Infecções podem induzir auto-imunidade

Apresentação antigênicaApresentação antigênica

Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

Infecções podem induzir auto-imunidade

Apresentação antigênicaApresentação antigênica

Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

Infecções podem induzir auto-imunidade

Apresentação antigênicaApresentação antigênica

Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

Infecções podem induzir auto-imunidade

Apresentação antigênicaApresentação antigênica

Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

Sítios “Imuno-privilegiados” e antígenos crípticos

Lesão tecidual e “Neo-antígenos”Lesão tecidual e “Neo-antígenos”

Immunology 1998 95 395-401

Mimetismo: uma estratégia comumMimetismo: uma estratégia comum

Mimetismo molecularMimetismo molecularEvidencia experimentalEvidencia experimental

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2346–2350 (1983)J. Infect. Dis.156, 526–527 (1987)

Measles virus P protein (MV-P) Measles virus Nucleoprotein (MV-NC)

Mimetismo molecular causa doençaMimetismo molecular causa doençaEvidencia experimental

Table 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteinsTable 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteins

Protein* Residue+ Sequence±

Human cytomegalovirus E2HLA-DR molecule

7960

P D P L G R P D E DV T E L G R P D A E

Poliovirus VP2acetylcholine receptor

70176

S T T K E S R G T TT V I K E S R G T K

Papilloma virus E2Insulin receptor

7666

S L H L E S L K D SV Y G L E S L K D L

Rabies virus glycoproteinInsulin receptor

147764

T K E S L V I I SN K E S L V I S E

Klebsiella pneumoniae nitrogenaseHLA – B27 molecule

18670

S R Q T D R E D EK A Q T D R E D L

Adenovirus 12 E1Bα - Gliadin

384206

L R R G M F R P S Q C NL G Q G S F R P S Q Q N

Human immunodeficiency virus p24Human IgG constant region

160466

G V E T T T P SG V E T T T P S

Measles virus P3Corticotropin

1318

L E C I R A L KL E C I R A C K

Measles virus P3Myelin basic protein

3161

E I S D N L G Q EE I S F K L G Q E

* In each pair, the human protein is listed second. The proteins in each pair have been show to exhibit immunological cross-reactivity+ Each number indicates the position on the intact protein of the amino-terminal amino acid in the listed sequence.± Amino acid residues are indicated by single-letter code. Identical residues are shown in blue.SOURCE: Adapted from M.B.A. Oldstone 1987. Cell 50:819

Infecção e AutoimunidadeInfecção e Autoimunidade

Mimetismo molecularMimetismo molecular

Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007:111-118

Metaloproteinases de matriz extracelular

Lesão tecidual e Neo-antígenosLesão tecidual e Neo-antígenos

J Neuroimmunology 187(2007)9-19 J Neuroimmunology193(2008)140-148

Nature Reviews Drug Discovery 4, 510-518 (June 2005)J. Clin. Invest.104:1507-1515 (1999).

Nat. Rev. Immunol. Vol 4 oct 2004 p825BiochimicaetBiophysicaActa1760(2006)610615

Ann.N.Y.Acad.Sci.1085:117ñ132(2006)

Epítopos remanescentes que geram auto-imunidade

Mecanismos de indução de Auto-imunidadeMecanismos de indução de Auto-imunidadeResumoResumo

• Ruptura de barreira• Infecção de células apresentadoras de Ag• Efeito carregador-hapteno• “Super-antígenos”• Mimetismo molecular• Expansão de epítopos• Ativação de células “espectadoras”• Liberação de antígenos “crípticos”• Tráfego de células auto-reativas

J Clin Invest 2001 108:1097–1104 J Immunol 2005 174: 7481-7486

Immunity 2005 22: JuneThe autoimmune diseases By Noel R. Rose Academic Press, 2006

J Autoimmunity 2001 16:175-186

Mudanças no repertorio auto-antigênico

Doenças auto-imunes causadas por infecções (I)Doenças auto-imunes causadas por infecções (I)

Doença auto-imune Infecção Ref.

Miastenia gravis HCV 25

Hepatite auto-imune HCV 26

Vasculite Croglobulinemica HCV 27

Artrite Reumatóide HCV 28

Esclerose múltipla EBV,herpesvirus 6 29,32,33

Lupus eritematoso sistémico EBV, B-19 PV 29, 30,31,

Miocardite autoimune Coxsackievirus,B3 34

Sindrome de Sjogren Coxsackievirus, B4 35

Keratite autoimune HSV-1 16

Diabetes tipo I HSV-1, CXB, rubella, rotavirus

36,37,38,39,40

J Immunol 2005 174:7481-7486

Doenças auto-imunes causadas por infecções (II)Doenças auto-imunes causadas por infecções (II)

J. Clin. Invest. 108:1097–1104 (2001)

Table 2- Human inflammatory diseases induced by defined infectious agents

Diseases Major target organs PathogensMHC

Associations

Postinfeetioussyndromes

Guillain·Barre syndrome Peripheral nerve Campilobacter jejuni  

Rheumatic feverHeart muscle, heart valves Kidney, CNS

Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Group A

streptococci

Acute and chronic intlammatory diseases

Lyme arthritis Large joints Borrelia burgdorferi HLADR4, HLA-

DR1

Reactive arthritis Axial skeletonYersinia, Shigella,

Salmonella, Chlamydia trachomatis

HLA-B27

Immune complex-mediated disease

Mixed CryoglobulinemiaBlood vessels Kidney, lung

Hepatitis C virus  

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecçõesAlgumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Febre reumática

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecçõesAlgumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Cardiopatias reumáticas

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Síndrome de Guillain-Barré

Trends Immunol 2004 Vol 25, Issue 2, p61-66Brit Med J 2008;337:a671

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Síndrome de Guillain-Barré

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Tireopatias autoimunes

Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Tireoidite auto-imune (Hashimoto)

Eur J immunol 2002 32 3435-3442Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes Algumas Doenças auto-imunes possivelmente possivelmente causadas por infecções causadas por infecções

Esclerose múltipla

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes Algumas Doenças auto-imunes possivelmente possivelmente causadas por infecções causadas por infecções

Esclerose múltipla

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes causadas por

infecções

Diabetes tipo 1

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Barnett, L. A. & Fujinami, R. S. Molecular mimicry: a mechanism for autoimmune injuryFASEB J. 6, 840–844 (1992)

Nat Rev Immunol. (2002); vol. 2 June p419J. Immunol. (2005);174: 7481-7486PNAS USA (2001); 98 3988-3991

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Diabetes tipo 1

As infecções estão resolvidas no momento do diagnóstico de doença

auto-imune

Nat. Rev. Immunol 2003 1:152

Dificuldade para associar infecção com auto-Dificuldade para associar infecção com auto-imunidadeimunidade

Doenças auto-imunes tem inicio gradual

Eliminação do agente infeccioso

Infecção persistente

Cepa do agente infeccioso

Atenuação da auto-imunidade por infecções

Células T reguladoras (Tregs)

Autoimunidade induzida por Autoimunidade induzida por infeçõesinfeções“Terreno fértil”

ConclusõesConclusões

• Infecções podem antecipar ou adiar o aparecimento de doenças auto-imunes, em hospedeiros susceptíveis– Homeostasis imune é garantida através da tolerância

• É difícil atribuir a agentes infecciosos a etiologia de doenças auto-imunes

• Equilíbrio co-evolucionário: mecanismos de Equilíbrio co-evolucionário: mecanismos de evasão de microorganismos podem gerar evasão de microorganismos podem gerar custos ao hospedeirocustos ao hospedeiro

Fundamental Immunology, 6th Edition Paul, William E. Lippincott Williams & Wilkins 2008