inativaÇÃo do cromossomo x metilação como evento regulatório cássio santos
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INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
Metilação como evento regulatório
Cássio Santos
Introdução
Mecanismo normal
Mulheres normais
Início durante vida embrionária.
X inativo Corpúsculo de Barr.
Número de corpúsculos de Barr=nº de cromossomos X por célula - 1
Corpúsculo de Barr
Hipótese de Lyon
Hipótese de Lyon Células femininas de mamíferos
placentários apresentam apenas um cromossomo X transcricionalmente ativo.
Compensação de dose: Iguala expressão de genes ligados ao X em ambos os sexos
Processo de Inativação do X1. Determinação randômica (aleatória) de
inativação: Tanto o X materno quanto o X paterno podem
sofrer inativação.Processo que ocorre na vida embrionária (13° -
16° dias - blastocisto)
2. Manutenção do padrão de inativação (fixado): Todas as células descendentes de uma mesma
célula, mantém o mesmo cromossomo inativado.
Mosaicismo Somático Mulheres
possuem duas populações celulares distintas em relação ao cromossomo X.
Ex: Pelagem malhada dos gatos
Processo de Inativação do X
Xic (centro de inativação do X): Organiza a iniciação e a
propagação do processo
Encontra-se em Xq13
Contém o gene XIST
XIST Transcrito específico do X inativo Expresso apenas pelo alelo do X inativo Essencial para a função do Xic na
iniciação da inativação Na ausência do XIST não há inativação Produto do XIST: RNAm não-codificante,
que fica associado ao X inativo
Expressão do XIST
Determina o silenciamento dos outros genes do cromossomo X
Tsix: região presente no XIC, que regula o gene XIST
Xce: age na escolha de qual cromossomo X permanecerá ativo
Manutenção da Inativação do X
XIST é essencial na iniciação da
inativação, mas não é capaz de manter
esse processo
Para que os genes inativados pelo XIST
sejam assim mantidos, eles sofrem um
processo de metilação
Epigenética
A herança das informações com
base na expressão do gene e não
na seqüência de bases do DNA
Compactação da Cromatina
Relação inversa entre compactação e transcrição
Acetilação: contribui para a descondensação
Metilação: contribui para a condensação
Cromatina Ativa
Cromatina Inativa
Acetilação de Histonas
Histonas acetiladas
Histonas desacetiladas
Metilação do DNA
Não-metilado
Metilado
Cromatina Ativa
Cromatina Inativa
Acetilação de Histonas
Histonas acetiladas
Histonas desacetiladas
Metilação do DNA
Não-metilado
Metilado
Metilação
Processo primariamente normal de inativação de diversos tipos de genes.
Feito nas citosinas do DNA pela enzima DNA metiltransferase, sendo restrita ao dinucleotídeo CpG.
Algumas histonas também participam do processo de manutenção da inativação associadas a metilação.
Metilação - Acetilação
A metilação também está relacionada com a expressão do XIST
Cromossomo X ativo
XIST hipermetilado
Ausência de expressão
Genes que escapam à inativação
Cerca de 25% dos genes escapam da inativação e expressam-se pelos cromossomos X ativo e inativo
15% encontram-se ativos em de todas as células
10 % encontram-se ativos apenas em alguns grupos de células
Maioria estão em Xp
Síndrome de Turner Se todos os genes do
X inativado estivessem metilados , esses pacientes não teriam nenhuma característica clínica diferente da população normal.
Falha na inativação do X
Em células embrionárias após o 13º-16º dia, a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.
Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.
Inativação não-aleatória do X
1) LYONIZAÇÃO SELETIVA: Inativação preferencialmente do
cromossomomo X que tem uma mutação.
Efeito benéfico Anomalias do X são melhores
toleradas que as anomalias similares dos autossomos.
2) LYONIZAÇÃO NEGATIVA: Inativação preferencial do
cromossomo X normal, permanecendo o X mutado na maioria dos cromossomos X ativos.
Efeito negativo Heterozigotas desenvolvem doenças
recessivas ligadas ao X (Hemofilia , Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo) – (Heterozigotas manifestantes)
Inativação não aleatória gera expressividade variável de doenças ligadas ao cromossomo X em mulheres heterozigotas.
Fenótipo desde normal até amplamente afetado.
GAMETOGÊNESE Reativação do cromossomo X
previamente inativado na oocitogênese
Enzima 5-azacitidina inibe a metilação da citosina
Expressão do gene XIST diminui Reativação do X é fundamental para a
manutenção da vida
Evolução
Inativação do X por imprinting: mamíferos primitivos
Inativação aleatória do X: mamíferos placentários
Evolução Força evolutiva por trás da inativação
aleatória do X Hemizigotos (machos) são mais
propensos a efeitos adversos do X mutante
Inativação aleatória do X é uma vantagem seletiva
Fêmeas obtiveram um benefício na proteção contra potenciais mutações
K Ng et al; Xist and the order of silencing; EMBO reports VOL 8, N°1, 2007
Retomando – Inativação do X Mecanismo normal em mulheres Hipótese de Lyon – compensação de
dose Aleatório e fixo XIST – essencial na inativação do X Manutenção: METILAÇÃO Alterações na inativação aleatória
(escape, falha, não-aleatória)
Reversibilidade - gametogênese
Inativação do X Expressão/silenciamento
XISTMETILAÇÃO
CromossomoInativo
CromossomoAtivo
EXPRESSÃO
XIST
Metilação
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