história natural de carcinoma lobular x ductal · de mama carcinoma invasivo de tipo não ... –...
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Filomena Marino Carvalho
filomena@usp.br
História natural de
carcinoma lobular x ductal
1
Classificação histológica dos tumores
de mama � Carcinoma invasivo de tipo não
especial (ductal invasivo)
� Subtipos especiais– Lobular– Tubular e cribriforme
– Metaplásico
– Com diferenciação apócrina– Com diferenciação apócrina
– Tipo glândulas salivares/anexos de pele
– Adenoide cístico
– Mucoepidermoide
– Polimorfo
– Mucinoso
– Com características neuroendócrinas
– Papilífero
– Micropapilar
– Outros
2
Diferenças:
• Apresentação clínica
• Histologia
• Perfil imunoistoquímico
• Perfil molecular
• Resposta a terapia sistêmica
Ductal 72-80%
Lobular 5-15%
3
Breast Cancer Res Treat 2013; 138:719-726; Breast Cancer Res 2004;6:R149-R156
Carcinoma lobular X ductal
CLI CDI p
n 4.140 45.169
idade ≤50a 19,4% 27,8% <0,0001idade ≤50a 19,4% 27,8% <0,0001
>50a 80,6% 72,2%
Ca contralateral 20,9% 11,2% <0,0001
4
Breast Cancer Res 2004;6:149-56
Características histológicas da forma
clássica
� Baixa celularidade
� Células pequenas,
monótonas e pouco
coesascoesas
� Cordões lineares
� Pouca demoplasia
� Crescimento insidioso
5
Carcinoma lobular X ductal
CLI CDI
n 4140 45.169
Tamanho tumor ≤ 2,0 cm 46,1% 51,3%Tamanho tumor ≤ 2,0 cm 46,1% 51,3%
>2,0 e ≤5,0 cm 39,8% 39,5%
>5,0 cm 14,0% 9,1%
6
Breast Cancer Res 2004;6:149-56
p<0,0001
Variantes histológicas
� Alveolar
� Sólida
� Trabecular
� Tubulolobular� Tubulolobular
� Pleomórfica
– Histiocitoide
– Apócrina
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Variantes histológicas
� Alveolar
� Sólida
� Trabecular
� Tubulolobular� Tubulolobular
� Pleomórfica
– Histiocitoide
– Apócrina
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Variantes histológicas
� Alveolar
� Sólida
� Trabecular
� Tubulolobular� Tubulolobular
� Pleomórfica
– Histiocitoide
– Apócrina
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Variantes histológicas
� Alveolar
� Sólida
� Trabecular
� Tubulolobular� Tubulolobular
� Pleomórfica
– Histiocitoide
– Apócrina
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Variantes histológicas
� Alveolar
� Sólida
� Trabecular
� Tubulolobular� Tubulolobular
� Pleomórfica
– Histiocitoide
– Apócrina
11
12
n=541
Seguimento: 7,4 anos (mediana)
Variantes sólida e pleomórfica X
clássica � pior prognóstico
Graduação histológica
CLI
n=767
CDI
n=8.607
GH 1 18,6% 12,9%
GH 2 58,4% 43,7%GH 2 58,4% 43,7%
GH 3 11,7% 41,7%
IGN 11,2% 1,5%
13
p<0,01
JCO 2008;26:3006-14
14
Grau genômico vs. grau histológico
In multivariate analyses, GG was
associated with IDFS [HRGG3 vs GG1 5.6
(2.1–15.3); P < 0.001] and OS [HR
15
Ann Oncol 2013;24:377-84
(2.1–15.3); P < 0.001] and OS [HRGG3
vs GG1 7.2, 95% CI (1.6–32.2); p =
0.01].
Perfil prognóstico e preditivo
CLI
n=4140
CDI
n=45.169
p
RE-positivo 92,7% 81,2% <0,0001
RP-positivo 67,4% 60,2% <0,0001
HER2-negativo 89,3% 75,6% <0,0001
p53-negativo 74,4% 46,5% <0,0001
EGFR-negativo 94,1% 80,7% <0,0001
diploidia 69,8% 43,6% <0,0001
baixa 68.6% 46,7%
Fração fase-S Intermediária 19,2% 21,9% <0,0001
alta 12,2% 31,4% 16
Breast Cancer Res 2004;6:149-56
Subtipos moleculares baseado no
perfil imunoistoquímico
17
Breast Cancer Res Treat 2012;133:713-23
Risco de metástase a distância em
relação ao subtipo luminal A
HR IC 95%
Luminal B 2,56 1,38-4,76
HER2 7,80 1,55-39,3HER2 7,80 1,55-39,3
Triplo-negativo 7,61 2,63-22,1
18
Breast Cancer Res Treat 2012;133:713-23
Perda da expressão de e-caderina
19
Sistema de adesão e-caderina-
cateninas
� E-caderina: codificada pelo gene CDH1 no
16q22.1
� 7-20% dos CLI: expressão de e-caderina� 7-20% dos CLI: expressão de e-caderina
– Comportamento anormal de outras moléculas
� <1% dos CDI e ca metaplásicos: perda de e-
caderina por ativação da transição epitélio-
mesênquima
20
Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1-12; Am J Surg Pathol.
2010;34:1472–1479; Am J Clin Pathol 2001; Am J Surg Pathol 2008; 32:773-83
Complexo e-caderina-cateninas
21
Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1-12
22
Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1-12;
23
J Clin Pathol 2011; 64:995-1000
426 CLI e 820 CDI
sinusoidal
24
p=0.005
J Clin Pathol 2011; 64:995-1000
difuso
Comprometimento linfonodal
CLI CDI
Estádio 3 Grau controlado 13,1% 4,5%
Média de
linfonodos (+)
Total 4,20 2,12
≥4 linfonodos 4,7±5,8 2,3±2,2
Taxas similares
de recorrênciaFração de
linfonodos (+)
Total 0,37 0,25
Grau controlado 0,46±0,30 0,33±0,23
Categoria pN pN0 60,8% 67,0%
p<0,0001 pN1 26,1% 28,5%
pN2 8,9% 4,3%
pN3 4,2% 0,2%
25
J Clin Pathol 2011; 64:995-1000
de recorrência
regional e
sobrevida geral(grau controlado)
Locais da primeira recorrência à
distância
CLI CDI p
pleuropulmonar 9% 17,6% 0,0019
SNC 1,7% 5,3% 0,032SNC 1,7% 5,3% 0,032
ovários 2,2% 0,7% 0,0003
GI 4,5% 1,1% 0,009
linfonodos 15,5% 22,0% 0,018
Osso, pele, fígado, hipófise: NS
26
Breast Cancer Res 2004;6:149-56
CLI x CDI: Sobrevida
27
Breast Cancer Res 2004;6:149-56
Sobrevida após primeira recidiva
28
Breast Cancer Res 2004;6:149-56
29
• n=2.949 CLI e 22.378 CDI
• > Risco de recorrência: RE-/RP-, primeiros 2 anos
• Tipo histológico não foi fator prognóstico
independente (incluindo avaliação de < 3anos ou >3
anos)
Risco de eventos adversos para sobrevida livre
de doença e sobrevida geral do CLI comparado
com CDI
SLD SG
≤ 6 anos >6 anos ≤ 10 anos > 10 anos
Todos 0,84
(0,74-0,95)
1,54
(1,31-1,81)
0,84
0,73-0,96)
1,50
1,22-1,86)(0,74-0,95) (1,31-1,81) 0,73-0,96) 1,22-1,86)
RE-negativo 0,77
(0,58-1,02)
2,80
(1,95-4,03)
0,76
(0,57-1,03)
2,69
(1,60-4,51)
RE-positivo 0,90
(0,78-1,04)
1,30
(1,09-1,55)
0,92
(0,79-1,07)
1,28
(1,02-1,62)
30
JCO 2008;26:3006-14
HR (IC95%)
Células tumorais disseminadas (DTC) e células
tumorais circulantes (CTC) em CLI e CDI
CLI
n=64
CDI
n=358
p
RE-positivo 92,2% 66,2% 0,001RE-positivo 92,2% 66,2% 0,001
DTC 43,4% 28,9% 0,03
CTC 27,3% 24,2% 0,33
DTC/CTC 75,6% 51,7% 0,002
31
J Surg Res 2012;177:93-96
32
Breast Cancer Res Treat 2012; 136:35-43
ILC represents a heterogeneous group of tumors which are
less responsive to NAC than IDC. However, this difference is
explained by differences in molecular characteristics,
particularly HR and HER2, and independent of lobular
histology
33Tendência a menor resposta dos CLI
CLI x CDI RE-positivos
CLI
n=177
CDI
n=1718
p
Idade, mediana 54 50 <0,001
Ca contralateral 9% 4% 0,008
Tamanho tumor, mediana 4,5 cm 3,4 cm <0,001
Estádio T T1-2 56% 69% <0,001Estádio T T1-2 56% 69% <0,001
T3-4 44% 31%
≥N1 58% 63% 0,15
GN 1-2 82% 42% <0,001
3 14% 57%
HER2-positivo 7% 17%
Ki-67 ≥20% 16% 30% <0,001
34
BJC 2013; 108:285-91
35
• CLI clássico e pleomórfico fazem parte da mesma
doença
• <0,1% de genes diferencialmente expressos
• CLI difere do CDI de baixo grau, mesmo controlando
grau e subtipo molecular
36
Eur J Cancer 2010;46:2399-2407
Muitas similaridades, mas diferenças significantes
Nenhum impacto na evolução clínica
37
• Características morfológicas e
imunoistoquímicas mais próximas do CLI
• Maior frequencia de metástase nodal e
menor SLD do que o CDI
• Proporção de padrão lobular não
interfere no comportamento
Conclusões
� CLI é distinto do CDI quanto morfologia,
apresentação clínica, perfil imunoistoquímico
e molecular
� Até o presente não se demonstra importância� Até o presente não se demonstra importância
primária do tipo histológico nas decisões
terapêuticas e prognóstico
� Perspectiva de mudança na terapia e evolução
com identificação de alvos terapêuticos
38
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