erros inatos do metabolismo aula uningá
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EIM: Conceitos Gerais
EIM: isoladamente raros, coletivamente comuns
Acometem usualmente neonatos ou lactentes, mas podem ocorrer em qualquer idade, até em adultos
O diagnóstico não requer “entendimento” das vias bioquímicas ou, mesmo, das doenças metabólicas
O “conhecimento” das principais manifestações clínicas dos EIM é a base para “aventá-los”
EIM: Conceitos Gerais
A “suspeita” é a chave para o diagnóstico
Em pacientes com EIM, suspeito ou confirmado, o sucesso da terapia depende do rápido início da mesma (para a estabilização metabólica)
Neonatos assintomáticos com triagem (+) para EIM, podem necessitar de avaliação de emergência, incluindo testes confirmatórios e, se apropriado, início do manejo específico
EIM: Fisiopatogenia
Defeito genético isolado que resulta em anormalidades na Síntese e/ou Catabolismo de: Proteínas Carboidratos Gorduras Moléculas Complexas
Os EIM têm várias apresentações clínicas, idades de início, gravidades e, mesmo, tipos de herança
ERROS NA EMBRIOGÊNESE
ERROS INATOS NA
MORFOGÊNESE
DISMORFISMOS
ERROS INATOS DO
METABOLISMO
DOENÇAS
METABÓLICAS
HEREDITÁRIAS
Fisiopatogenia EIM
Decorrem de (maioria): Defeito enzimático ou de transporte proteico
Resultam em: Bloqueio de uma via metabólica Acúmulo tóxico de substratos Surgimento de vias metabólicas alternativas Defeito na produção e uso de energia Deficiência dos produtos “bloqueados”
“Tipos” de EIM
Desordens que resultam em Acúmulo Tóxico: Desordens do Metabolismo Proteico
Aminoacidopatias Acidopatias Orgânicas Defeitos do Ciclo da Uréia
Desordens de Intolerância a Carboidratos Doenças Lisossomais
“Tipos” de EIM
Desordens de Produção e Uso de Energia: Defeitos da Oxidação de Ácidos Graxos Desordens da Produção e Uso de Carboidratos
Desordens de Depósito do Glicogênio Desordens da Gliconeogênese /
Glicogenólise Doenças Mitocondriais Doenças Peroxissomais
Tipos ou Grupos (Classificação) EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)
Grupo 1• Decorrentes de distúrbio da síntese ou catabolismo
de moléculas complexas• Sintomas são permanentes, progressivos, sem
relação com a ingestão de alimentos
• Doenças Lisossômicas de Depósito• Distúrbios da Biogênese dos Peroxissomos• Distúrbios da Glicosilação de Glicoproteínas
Grupo 1: Manifestações Clínicas
Hidropsia fetal, ascite Achados dismórficos
Hepato e/ou esplenomegalia Discrasias sangüíneas
Distúrbios metabólicos Alterações gastrointestinais
Alterações esqueléticas Alterações oculares
Fácies infiltrada Alterações audiológicas
Dores articulares, mãos, pés, coluna Alterações articulares
Cardiomiopatia, valvopatia, coronariopatia Dificuldades alimentares
Alterações de pele Alterações psiquiátricas
Hipotonia, hipertonia Convulsões, mioclonia
Miopatia Fraqueza muscular
Microcefalia, macrocefalia Hidrocefalia, megaencefalia
Atraso do DNPM Retardo mental
Involução do DNPM Distúrbio comportamental
Mieloneuropatia subaguda Neurodegeneração subaguda
Tipos ou Grupos (Classificação) EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)
Grupo 2• Defeitos no metabolismo intermediário• Sintomas são de intoxicação aguda e progressiva
pelo acúmulo de compostos tóxicos• Pode haver sintomas crônicos e recorrentes• Direta relação com a ingestão alimentar
• Aminoacidopatias (Fenilcetonúria, Doença do Xarope de Bordo-Leucinoses, Homocistinúria, Tirosemia)
• Acidemias Orgânicas• Defeitos no Ciclo da Uréia• Intolerância a Carboidratos
Grupo 2: Manifestações Clínicas de “Intoxicação Aguda”
Vômitos Desidratação
Letargia, Coma Estado Neurológico Flutuante
Ataxia intermitente Convulsão
Apnéia Odor Anormal
Acidose Metabólica Alcalose Respiratória
Hiperamonemia Cetose
Hipoglicemia Hiperglicemia
Hepatomegalia Insuficiência Hepática
Icterícia Complicações Tromboembólicas
Grupo 2: Manifestações Clínicas de “Intoxicação Crônica”
Atraso Progressivo do Desenvolvimento
Retardo Mental
Retardo do Crescimento
Distúrbio do Comportamento
Hipotonia, Hipertonia
Macrocefalia, Microcefalia
Epilepsia de Difícil Controle
Alterações Oculares
Tipos ou Grupos (Classificação) EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)
Grupo 3• Deficiência na produção / uso de energia• Sintomas resultantes tanto do acúmulo de
compostos tóxicos como da deficiência na produção de energia
• “Problema” no Fígado, Músculo ou Cérebro
• Defeitos na Gliconeogênese• Hiperlacticemias Congênitas• Defeitos na Oxidação de Ácidos Graxos• Doenças Mitocondriais
Grupo 3: Manifestações
Déficit de Crescimento Surdez
Alterações Oculares Malformação Cerebral
Hipotonia Ataxia Intermitente
Convulsão “AVC”
Miopatia Cardiomiopatia
Insuficiência Cardíaca Morte Súbita
Hepatopatia Hepatomegalia
Hiperlacticemia Acidose Metabólica
Hipoglicemia Diabetes
Alterações Renais Abortos de Repetição
Frequência dos EIM
Acumulativa Geral 1:1000-4000 RN vivos
Dos RN a termo que desenvolvem sintomas de “sepse”, sem outros fatores de risco, 20% podem ter um EIM
Individual (cada EIM) Variável
Estimativa no Brasil 1200 casos novos/ano
EIM
A idade do início dos sintomas varia conforme (cada) EIM e suas formas variantes
O momento e a intensidade da apresentação clínica dependem do tipo de acúmulo de metabólitos tóxicos ou da deficiência de substratos
O início e a gravidade podem ser influenciados por fatores ambientais, tais como dieta ou doenças
EIM
Desordens de intolerância à proteínas ou carboidratos e de produção de energia ocorrem mais em neonatos ou lactentes (rapidamente progressivas e graves)
As formas menos agressivas destas doenças ocorrem mais tarde (infância) e são episódicas
EIM
São mais “tardios”: Oxidação de Ácidos Graxos Depósito de Glicogênio Lisossomais
Desordens com alterações neuropsiquiátricas (sutis) são subdiagnosticadas
EIM
O modo (tipo) de herança determina o índice homem / mulher dos afetados
A relação homem / mulher é de 1:1 para a transmissão: Autossômica Dominante Autossômica Recessiva Ligada ao X Dominante (de mãe para filho)
Morbimortalidade EIM
A mortalidade pode ser muito alta para certos EIM, particularmente em neonatos (mesmo em adultos pode ser fatal)
O tratamento rápido das descompensações agudas é crítico para salvar vidas e melhorar prognósticos
Os EIM podem afetar qualquer orgão ou sistema, levando a disfunção habitualmente multiorgânica
Morbimortalidade EIM
O EIM pode:
Progredir rapidamente, levando o paciente à morte rapidamente (horas)
Ser episódico, com descompensações intermitentes e intervalos assintomáticos
Ser insidioso, com lenta degeneração (décadas)
(Ai, Meu Deus...)Então, Quando Suspeitar de EIM?
História familiar positiva, Consangüinidade
Involução do DNPM
Hipoglicemia, Hiperglicemia
Acidose metabólica, Alcalose respiratória
Discrasias sangüíneas
Hepatomegalia e/ou Esplenomegalia
Letargia, Coma, Estado neurológico flutuante
Convulsões, Ataxia, Hipo/hipertonia
Anormalidades oculares
Anormalidades de fâneros
Odor anormal: urina, suor
História EIM
Sinais e Sintomas: abruptos, episódicos, crônicos ou progressivos? Pouco ajudam?...
Apatia, vômitos, letargia, hipodesenvolvimento... Início dos sintomas com mudança de dieta ou
presença de alimentação atípica, particularmente aversão à proteínas ou carboidratos
Descompensação desproporcional à uma infecção História semelhante em familiares (mortes de
neonatos ou crianças, mormente masculinos) Possível consanguinidade entre os pais
História EIM: Neonato
Avente EIM em qualquer neonato grave Deterioração importante e rápida (horas a dias),
após período de boa saúde, de neonato a termo de uma gravidez normal
Uma triagem negativa para EIM não os exclui! O resultado da triagem pode demorar semanas Falso-negativo pode ocorrer devido triagem precoce
demais, medicações, transfusões, erros clericais (coleta, manejo)
Para cada triagem (+) de EIM, pode haver até 60 falso-positivos (ou seja, o cut-off visa reduzir a chance de falso-negativo)
EIM: 1 mês a 5 anos
O início dos sintomas pode coincidir com as mudanças de dieta (aumento da ingesta de proteínas e carboidratos) ou com o aumento dos períodos de jejum (noite)
Episódios recorrentes de vômitos, ataxia, convulsões, letargia, coma ou hepatoencefalopatia fulminante (Reye-símile)
Dentre os episódios, as crianças podem parecer normais ou ter apenas dificuldades NPM ou para se alimentar
Com o passar do tempo, pode haver piora progressiva ou mais rápida dos sinais e sintomas e demora para sair das crises
História EIM: >5 anos
Anormalidades neurológicas ou psiquiátricas (sutis) devem fazer pensar em EIM
Pensar em EIM em pessoas com: “Defeitos de nascimento” Doenças “atípicas” (“estranhas”) Sinais ou sintomas “sem explicação” (dor óssea,
cefaléia, AVC, esclerose múltipla, fibromialgia, etc.) Quadros psiquiátricos complexos
Exame Físico EIM
Costuma ser normal ou inespecífico, mas pode definir o diagnóstico
Habitualmente, os achados físicos são neurológicos ou hepáticos (às vezes, cardiopulmonares)
Incluem: “Problema para alimentar e crescer” Tônus muscular anormal Dismorfismos, Organomegalia Anormalidades de pele, fâneros e/ou ossos Odor anormal
Exame Físico: Neonato
Nos EIM por déficit de energia, os sinais iniciam logo após o nascimento (até um dia após)
Nestes defeitos de produção e uso de energia, os neonatos têm dismorfismos, malformações esqueléticas, problemas cardiovasculares, organomegalia e hipotonia grave
Os EIM que mais causam descompensação aguda em neonatos são:
Tirosinemia, acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da uréia, da oxidação de ácidos graxos e galactosemia
Exame Físico: Neonato
Sinais podem ocorrer após início do aleitamento:(erros de metabolismo de substratos e do metabolismo intermediário)
Baixa ingesta, hipodesenvolvimento, vômitos, diarréia, desidratação
Temperatura instável Taquipnéia, bradipnéia, apnéia Bradicardia, má perfusão Irritabilidade, movimentos involuntários, posturas ou
tônus muscular anormais, convulsões ou alterações do nível de consciência
Exame Físico EIM: Lactentes “Problemas para se alimentar e crescer”
Atraso no Desenvolvimento
Cardiopatia e/ou Hepatopatia
“Malformações” (esqueléticas, pele, fâneros…)
Distúrbios Visuais ou Auditivos
Exame Físico EIM: “Maiores” Alterações NPM (“autismo”, agitação, pânico,
ansiedade, fraqueza, convulsões…) Manifestações podem ser intermitentes
(precipitadas por estresse, mudança de dieta, drogas…) ou progressivas
Geralmente não são graves, exceto a deficiência de ornitina-transcarbamilase ou no ciclo da uréia
Evolução catastrófica pode ocorrer em mulheres adolescentes com história de aversão à proteínas, dor abdominal e cefaléia (“enxaqueca”)
EIM: Diagnóstico Diferencial
Cardiomiopatia (Restritiva), ICC, Edema Pulmonar
Insuficiência Respiratória, Apnéia
ITU, Pielonefrite, Bacteremia, Sepse
Meningite, Encefalite
Cefaléia, Migrânia
Hipoglicemia
Estenose Pilórica, Gastrenterite, Hepatites
Esclerose Múltipla, Síndrome de Reye
Síndrome da Morte Súbita (Lactente)
Abuso Infantil
Distúrbios de Personalidade
Criança “Chorona”
Exame Físico “Diferencial” EIM
Pode ser difícil de diferenciar de: Sepse Doenças Respiratórias Doenças Cardíacas Obstrução / Doença GI Doenças Renais Problemas Neurológicos
A presença destas condições não afasta a possibilidade de EIM
EIM: Diagnóstico Laboratorial
Alterações laboratoriais podem ser transitórias
Logo, valores “normais” não descartam EIM
Os exames devem ser repetidos SN, em outras “crises”, ou realizar estudos genéticos
EIM: Diagnóstico Laboratorial
Nos casos graves, há pelo menos UM dos seguintes:
Acidose Metabólica: “marca” das Acidemias Orgânicas (vômitos, taquipnéia, letargia)
Hipoglicemia (<50 mg/dL): É rara em crianças (0,4%), mesmo nos períodos de má alimentação
Hiperamonemia (>80 mcg/dL): anorexia, dor abdominal, cefaléia, irritabilidade, dispnéia, vômitos, letargia, convulsões, coma (Ciclo da uréia >1000; Acidemias Orgânicas <500; Oxidação de Ácidos Graxos <250 mcg/dL)
Exceções: Hiperglicinemia não-cetótica e Déficit B6
EIM: Laboratório Inicial Hemograma (Citopenias) Eletrólitos (Séricos) Gasometria (Arterial): anion gap elevado Uréia e Creatinina (Séricos) Hepatograma (Transaminases, Bilirrubinas, TAP) Amônia (Arterial):
Se a amostra for venosa, não usar torniquete e dosar imediatamente
Valores normais: <100 mcg/dL em neonatos e
<80 mcg/dL naqueles com >1 mês de vida
EIM: Laboratório Inicial Glicemia
Urina: pH Cetonas Substâncias Redutoras Mioglobina
Desidrogenase Láctica (Sérica) Aldolase (Sérica) Creatinoquinase (Sérica)
EIM: Exames Adicionais ECG, Ecocardiograma, RX, Ultrassonografia, TC,
RMN: conforme necessidade clínica individual
Testes Enzimáticos ou de Biologia Molecular (Análise de ADN): Leucócitos, Eritrócitos, Fibroblastos da Pele, Fígado, outros
Avaliação Histológica (AP): Pele, Fígado, Cérebro, Coração, Rins, Músculos Esqueléticos, etc.
EEG, potenciais evocados, ENMG: raramente indicados na emergência
EIM: Estudos Adicionais
Se os exames iniciais resultarem “anormais”:Contatar um “especialista”: que exames são adequados ao caso
e como coletar, armazenar e/ou encaminhar as amostras
Dosar: Plasma: Aminoácidos, Acilcarnitinas, Lactato e
Piruvato (1-2 mL, EDTA ou Heparina, no gelo)
Urina: Ácidos Orgânicos, Acilglicina e Ácido Orótico (5-10 mL, congelar imediatamente)
Líquor: Lactato, Piruvato, Ácidos Orgânicos, Neurotransmissores, Outros Metabólitos (1-2 mL; coleta simultânea com o plasma)
Estudos Adicionais
Se o EIM já for conhecido, “dirigir” os exames(comparar com os prévios)
Neonatos com triagem (+): confirmar a mesma, mesmo se não houver sinais de doença
Algoritmos do American College of Medical Genetics fornecem diretrizes conforme resultado da triagem para EIM
EIM: Estudos Adicionais Mesmo após a morte, o diagnóstico de um EIM é
importante devido a possível hereditariedade (irmãos assintomáticos)
Se uma autópsia não for permitida, discutir com a família a importância de obter amostras para estudo: Plasma, soro, urina, pele, humor vítreo, líquor e outras amostras selecionadas devem ser coletadas e congeladas
Fotografias ou radiografias podem ser úteis na presença de dismorfismos
EIM: Tratamento
Pré-hospitalar: ABC primário / secundário
“Sala de Emergência”: O tratamento inicial NÃO requer conhecimento da
doença metabólica específica ou mesmo do “tipo” Como em qualquer pessoa criticamente doente,
proceder o ABC(D) Ofertar ATB na suspeita de “sepse”
Terapia de Emergência Jejum (proteínas, galactose ou frutose)
Descontinue possíveis agentes agressores Oferte SG 10% + SF 0,9% (Evite Ringer Lactato)
Hipoglicemia: Glicose Hipertônica (0,25-1,0 g/kg (máximo 25 g), G10% em neonatos, G25% após; Manutenção com G10 -15%, com eletrólitos, 8-12 mg/kg/min., mantendo Glicemia de 120–170 mg/dL
SN, trate hiperglicemia com insulina (0.2 U/kg/h)
Evite sobrecarga com soluções hipotônicas, se houver hiperamonemia: risco de edema cerebral
EIM: Terapia de Emergência
Corrija com cuidado a acidose metabólica (pH<7,2): Bicarbonato de Sódio: 0,25-0,5 mEq/kg/h (até 1-2
mEq/kg/h) EV
Se acidose persistente, considere hemodiálise (diálise peritoneal, hemofiltração, exsanguineo-transfusão são menos eficazes)
EIM:Elimine os Metabólitos Tóxicos
Hiperamonemia:
(Se associada a encefalopatia ou defeito do ciclo da uréia)
Fenilacetato e Benzoato Sódicos (Ammonul; Ucyclyd): <20 kg: 250 mg/kg (2,5 mL/kg) in SG 10% em via central, 90-
120 minutos; após, 250 mg/kg/dia (2,5 mL/kg/dia) em infusão contínua
>20 kg: 5,5 g/m2 (55 mL/m2) em 90-120 minutos; após 5,5 g/m2/dia (55 mL/m2/dia) em via central, contínuo
Arginina: 600 mg/kg (6 mL/kg) EV em SG 10% em 90-120 minutos; após 600 mg/kg/dia, contínuo
Se amônia ≥500–600 mg/dL (ou ≥300 mg/dL após drogas acima), considere hemodiálise
EIM:Elimine os Metabólitos Tóxicos
Administre Cofatores, se indicado:
L-carnitina: 25-50 mg/kg EV em 2-3 minutos ou como infusão, seguido por 25-50 mg/kg/dia (máximo 3 g/dia) para deficiência de carnitina (Controverso e Perigoso!)
Piridoxina (B6): 100 mg EV para possível EIM (convulsões que não respondem à terapia habitual)
EIM:Objetivos do Tratamento
1. Prevenção de acúmulo de (mais) agentes tóxicos
2. Correção das anormalidades metabólicas vigentes
3. Eliminação dos metabólitos tóxicos presentes
EIM:Bases do Tratamento
Paciente com quadro leve pode piorar rapidamente Terapia adequada pode reverter o quadro clínico Inicie uma terapia empírica o mais breve possível Quanto mais rápido, menor a chance de sequelas A terapia deve ser específica para doente / doença Família deve ser estudada (contatar especialista) Tentar “adaptar” e usar protocolos disponíveis (por
exemplo do New England Consortium of Metabolic Programs at Children's Hospital Boston)
EIM:Seguimento do Tratamento
Uma vez que os metabólitos tenham normalizado, proteínas podem ser reintroduzidas: soluções de aminoácidos essenciais (0,5 g/kg/dia, aumento gradual)
Com o diagnóstico definitivo, dieta específica (disponível para a maioria dos EIM) deve ser encetada
Vitaminas podem ser ofertadas empiricamente (por exemplo, tiamina [B1] 5-20 mg/dia [até 500 mg/dia], biotina 5-20 mg/dia, riboflavina [B2] 600-900 mg/dia, cobalamina [B12] 1-2 mg/dia)
EIM:Seguimento do Tratamento
Encaminhar para Centros de Referência:
Transplantes (orgão ou células-tronco PP)
Terapia de Reposição Enzimática (TRE)
Terapia de Restrição de Substrato (TRS)
Terapia Gênica
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