calor rubortumordor perda de função nature reviews/immunology

Calor Rubor Tumor Dor Perda de função

Nature Reviews/Immunology

Mediadores da Inflamação

• Aminas vasoativas (histamina e serotonina). • Fatores do sistema complemento (C3a, C5a).

• Cininas (Bradicinina)• Fator ativador de plaquetas (PAF)• Citocinas / Quimiocinas• Radicais livres de oxigênio

• Metabólitos do ácido araquidônico (Eicosanóides)prostaglandinas, prostaciclina, leucotrienos, e tromboxano

Fosfolipídeos de membranas

Ácido Araquidônico

FOSFOLIPASE A2 OU PLC

ProstaglandinasTromboxano (TXA2)Prostaciclina (PGI2)

Leucotrienos(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)

COX LO

FOSFOLIPÍDEOS

ACIDO ARAQUIDÔNICO

PGG2 - PGH2

TXA2

PGE2

PGD2

PGI2

PGF2α

PLA2

COX-1 / COX-2

TXA2

sintetasePGI2

sintetasePlaquetasCélula

Endotelial

Útero

Pulmão, macrófagos

Mastócitos

PLA2

Sítio de ação da fosfolipase A2

CH2O

HC O

CH2

O

P

O

O

OO

H2C

CH2

NH3+

COOH

COOHO

O

OH

COOHO

O

OOH

2 O2

2 e

arachidonic acid

PGG2

PGH2

Cyclooxygenase

Peroxidase

PGE2

PGD2

PGF2

Prostaciclina)PGI2(

Tromboxano A2

)TXA2(

PGI2

PGF2

TXA2

PGD2

PGE2Fosfolipídeos

AA

PGG2

PGH2

PLA2

COX ???

Vasodilatação / Hipotensão Integridade da mucosa gástrica

Inibição da agreg. Plaquetária

Vasoconstrição / HipertensãoContração uterina

Vasodilatação / HipotensãoIntegridade da mucosa gástricaContração / Relaxamento uterina

Vasoconstrição / HipertensãoIndução da agreg. plaquetária

Ações Fisiológicas

PGI2

PGF2

TXA2

PGD2

PGE2Fosfolipídeos

AA

PGG2

PGH2

PLA2

COX Vasodilatação

Broncoconstrição

Broncoconstrição

Vasodilatação (Hiperemia)Hiperalgesia (dor inflamatória)

Vasodilatação (Hiperemia)Hiperalgesia (dor inflamatória)Edema inflamatórioFebre

Ações Patológicas

Proteção da Mucosa Gástrica

PGE2 e Prostaciclina

TXA2 e PGF2

Uso dos Eicosanóides• Tratamento da úlcera péptica

– Análogos de PGE1 (misoprostol / Citotec)– Análogos de PGE2 (Emprostil)

• Prevenção da agregação plaquetária na circulação extracorpóreaUso da prostaciclina (PGI2)

• Hipertensão pulmonar

• Impotência masculinaInjeção intracavernosa de PGE2 (combinada com fentolamina)

Antiinflamatórios não-esteroidais

Comprendem um grupo de fármacos com propriedades antiinflamatória, analgésica e antipirética;

Não relacionados quimicamente;

Ações terapêuticas e efeitos colaterais semelhantes;

Protótipo: Aspirina (ácido acetilsalicílico)

Aspirin-like drugs: Salicilatos

3500 anos, a dor e febre têm sido tratadascom preparações de plantas contendosalicilatos (Salgueiro)

1829: Salicina Ácido salicílico (Leroux)

1899: Introdução do AAS (Aspirina), Bayer, Berlin (Alemanha) Produção mundial de aspirina: 36 T/ano

70 tabletes/pessoa/ano(

1971: Descoberta do mecanismo de ação )experimentos em pulmões de cobaias, plaquetas humanas e baço de

cães(

1982: Prêmio Nobel de Medicina a John R. Vane

Salgueiro

Fosfolipídeos

Ácido Araquidônico

PLA2

PGE2, PGD2, PGF2

Tromboxano (TXA2)Prostaciclina (PGI2)

LTB4, LTC4

LTD4, LTE4)

COX LOAINEs

Radicais Livres Expr. Molec. Adesão

iNOS TNF- / IL-1

Apoptose

ANTIINFLMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

EstratégiaTerapêutica

Alívio da dor/febre

Retardar ou interrompero processo responsávelpela lesão tecidual

A. ARAQUIDÔNICO

Plaquetas TXA2

EndotélioPGI2

VasoconstriçãoIndução Agreg. Plaquetária

VasodilataçãoInibição da agreg. plaquetária

COX -1 COX -1

ASPIRIN

_ _

Doenças associadas comhiperagregabilidade plaquetária

Analgesia (cefaléias, mialgias, artralgias, neuralgias),não acompanhada por tolerância e dependência física

Antipirese

Antiinflamatórios

USOS TERAPÊUTICOS

EFEITOS COLATERAIS:Prolongamento do trabalho de partoEfeitos gastrintestinaisFígadoSangue

RiscoGravidezÚlceraHipersensibilidadeDisfunção plaquetáriaTratamento com anticoagulantes orais

Endoscopia (Gastropatia)

Endoscopia deÚlcera Gástrica

Efeito da Aspirina na Produção de Prostaglandinas

% Basal

Estômago Duodeno Reto

* * * * * *

Basal

0

20

40

60

80

100

120

10 mg ASA81 mg ASA325 mg ASA

Cryer & Feldman, 1999, Gastroenterology;117:17-25

Homem, 3 meses tratamento

AINEs disponíveisNÃO-SALICILATOS SALICILATOS COX-2

Diclofenac (Voltaren) Aspirin a,c (Zorprin, Easprin) Celecoxib (Celebrex)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec) Diflunisal (Dolobid) Rofecoxib (Vioxx)Etodolac (Lodine) Salsalate (Disalcid, Salflex) Valdecoxib (Bextra)Fenoprofen (Nalfon) Choline salicylate (Trilisate)Flurbiprofen (Ansaid) Magnesium salicylate (Magan) Ibuprofen a,b,c (Motrin, Advil) Indomethacin (Indocin)Ketoprofen a,b,c(Orudis)

Ketorolac (Toradol)c

MeclofenamateMefenamic acid (Ponstel)Meloxicam (Mobic)Nabumetone (Relafen)Naproxen a,b,c(Naprosyn, Anaprox)Oxaprozin (Daypro)Piroxicam (Feldene)Sulindac (Clinoril)Tolmetin (Tolectin)

Fenilbutazona (Butazolidina)

Acetaminophen)Tilenol(

Derivados da pirazolona

Derivados do P-aminofenol

� Disponível há > 40 anos� Elevado grau de toxicidade

� Não é droga de escolha

� Analgésicos e anti-térmicos� Pequena ação antiinflamatória

� incidência de ef. colaterais �Menor irritação/erosão gástrica

�Não afeta tempo sangramento� Hepatotoxicidade

Dipirona -Analgésico e antitérmico

-Neosaldina, Novalgina, Dipidor, Nolotil, Lisador

-Risco (elevado?) de agranulocitose (1970)

-Agranulocitose (aplasia medular): 0,2 e 2,0 caso/milhão (WHO, 2002)

7% dos casos agranulocitose fatais

-Proibido: Suécia (1974), EUA (1977), Japão, Austrália (> 30 países, U.E)

Permitido: Portugal, Espanha, México, Brasil, etc

Indometacina

Sulindaco

� Década de 60 p/ tratamento da AR� Atividades antiinflamatória

� Atividade analgésica� Atividade antipirética

� Elevado potencial em induzir úlcera

Derivados do ácido acético

Tolmetin

Flurbiprofeno

Derivados do ácido propiônico

Naproxeno

Ibuprofeno

� Em 1969 prática médica� Atividades antiinflamatória

� Atividade analgésica� Atividade antipirética

� Toxicidade gastrintestinal

Piroxicam (Feldene)

Diclofenaco (Voltarem)

Fenil-acético

Oxicam

� Atividades antiinflamatória� Atividade analgésica� Atividade antipirética

� >>outros AINE �Acúmulo em fluidos sinoviais

� Atividades antiinflamatória� Atividade analgésica� Atividade antipirética

�T1/2 = 48 h

Desenvolvimento da idéia da existênciada COX-2 (monócitos humano)

As células teriam dois pools de COX:COX constitutiva, responsável pelos efeitos fisiológicos;COX diferente, induzível pelo LPS, cuja expressão seria inibida pelos glicocorticóides

Fu JY et al., JBC, 1990

Fosfolípides

Ácido Araquidônico

COX

Estômago Rim Endotélio Plaquetas

PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2

Citoproteção Fluxo hemostasia sang. renal

TecidosInflamados

PGE2

Efeitos Fisiológicos Febre, dor, inflamação

Hipótese 1970’

AINE

Fosfolípides

Ácido Araquidônico

COX-1

Estômago Rim Endotélio Plaquetas

PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2

Citoproteção Fluxo hemostasia sang. renal

TecidosInflamados

+SNC (dor/febre)

PGE2

Efeitos Fisiológicos

Hipótese 1990’

COX-2Constitutiva Induzível

AINE clássicos

Inibidoresseletivos

Indução

Febre, dor, inflamação

MacrófagosMonócitosCel. Endot.

Fibroblastos

COX-1 e COX-262% homologia

COX-1• Constitutiva• Proteína: 602 AA• mRNA (sem influência

dos fatores)• Corticosteróides não

afetam• Inibição competitiva

(Arg-120)

COX-2• Induzível• Proteína: 604 AA• mRNA induzida por

IL-1, LPS, GF

• Corticosteróides Inibem• Inibição irreversível,

tempo-dependente (Val 523)

Metabolismo do ácido araquidônico

AINEs se ligam a COX-1 e COX-2 bloqueandoa entrada do ácido araquidônico

AINEs seletivos para a COX-2

POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS

Inibidor seletivo de COX-2 deveria inibir a inflamação de modo

semelhante aos AINEs convencionais

Inibidor seletivo de COX-2 deveria ser mais seguro, com menor

incidência de efeitos colaterais

Inibidores de COX-2

)Celebra(

)Vioxx(

)Movatec(

Meloxicam

In vitro, monócitos ePlaquetas humana

In vivo1 semana

Voluntários sadios

Panara et al., 1999, JPEP

COX-1 (TXA2) COX-2 (PGE2)

Rofecoxib: Dose única (ensaio ex-vivo) no homem

Inibidores COX-1altamente seletivos

Inibidores COX-1relativamente seletivos

Inibidores COX-1igualmente seletivos

Inibidores COX-2relativamente seletivos

Inibidores COX-2altamente seletivos

Flurbiprofeno

Piroxicam, Sulindaco

Aspirina, Ibuprofeno,Tolmetin, Indometacina

Diclofenaco, Meloxicam,Etodolac, Nimesulide

Celecoxib

Primeira geração COX-2/COX-1 Estrutura

Celecoxib 30 Sulfonamida Disponível*Rofecoxib 272 Sulfona Retirado (Set/04)

Segunda geração COX-2/COX-1 EstruturaValdecoxib 61 Sulfonamida Retirado (Abr/05)Etoricoxib 344 Sulfona Disponível (FDA) Lumiracoxib 433 Der. Ác. Acético Retirado (Out/08)

•*Disponível no Brasil somente com retenção de receita médica

Inibidores COX-2 proibidos pela ANVISA

-Risco aumentado para infarto miocárdico e AVC [tabagistas, diabéticos, hiperlipidêmicos]

-Toxicidade hepática

Prexige – LumiracoxibeVioxx - RofecoxibeArcoxia - Etoricoxib

Confirmed Serious CV Thrombotic Events Observed in VIGOR

50 mg

VIGOR Primary Endpoint (2000)Time to Confirmed Clinical Upper GI Event

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

with

95%

CI

Month

RR (95% CI): 0.46 (0.33, 0.64) p<0.001

5612

1

0 2 4 6 8 10

0

1

2

3

4

5

1073

4047 3641 3402 3180 2806

0 18 30 37 45 55

4029 3644 3389 3163 2796 1071

0 39 57 87 105 117

Patients at Risk

Cumulative Events

Rofecoxib

Rofecoxib

Naproxen

NaproxenC:km_rofe_gi_010405out_graphicskmsld_tempkmsld.rofepub.ci.rofe.gi.pubs.ww.sgr -S.Kh(RY) Jan. 7, 2005 8:47:29 AM

Rofecoxib50 mg

Naproxen1000 mg

Pts. With

EventsPatients at Risk

Rofecoxib 50 mgNaproxen 1000

mg

APPROVe Confirmed Thrombotic CV Events (Sep-2004)

Kaplan-Meier Estimates (95% CI)

0 6 12 18 24 30 36

0

2

4

6

8

1287 1123 1050 986 935 898 411 1299 1192 1148 1079 1039 1002 470

1287 1123 1050 986 935 898 411 1299 1192 1148 1079 1039 1002 470

Patients at Risk

Rofecoxib 25mgPlacebo

Cumulative EventsRofecoxib 25mg

Placebo

C:APPROVe_111504km_4_g_PP_slideskm_4bout_graphicskmplot020305_tempkmplot020305.kmxcvx1111.2tbl.skh.sgr S.Kh(RY) Feb. 3, 2005 11:30:11 AM

RR (95% CI): 1.96 (1.20, 3.19)p=0.007

Placebo

Rofecoxib 25 mg

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

with

95%

CI

MonthPatients at Risk Rofecoxib 25 mg

Placebo1287 1123 1050 986 935 898 4111299 1192 1148 1079 1039 1002 470

Pts. with

Events4525

Aspirin

COX-1

Thromboxane

Prostacyclin Thromboxane

COX-2 Inhibition

Decreased CV events

Prostacyclin

Increased CV events

COX-2

Níveis do RNAm para COX-2

Elevado: próstata, PulmãoModerado: Estômago, Intestino delgado, Útero, Gls mamáriasBaixo: Rim , Fígado, Pâncreas, Testículo, Cérebro, Timo Células tumorais: COX-2

Papel Fisiológico para a COX-2?

Papel Inflamatório para a COX-1?

COX-1 em macrófagos contribui para a síntese de eicosanóidesem condições basais e estimuladas;

COX-1 pode ser induzida no intestino

Paradigma de COX-1 ser puramente constitutivae COX-2 puramente induzível para ser bastantesimplista