apoptose professora: maria marta figueiredo email: mariamartafigueiredo@gmail.com

APOPTOSE

Professora: Maria Marta FigueiredoEmail: mariamartafigueiredo@gmail.com

A APOPTOSE é um processo ativo cuja marca registrada é a autodigestão controlada dos constituintes celulares, devido à ativação de proteases endógenas e pode ser comparada metaforicamente a um “suicídio celular”.

A célula morre de forma ordenada sem prejudicar células vizinhas.

APOPTOSE

APOPTOSE

Morte Fisiológica e Patológica

Depende de ATP

Não há autólise

Ativação de Enzimas Celulares como Caspases e Endonucleases

APOPTOSE

NúcleoContraçãoCondensaçãoFragmentação

Onde ocorre APOPTOSE?

Na EMBRIOGÊNESE (separação de dedos dos membros, ...)

Na IMUNOGÊNESE

maturação de células T

Na REGULAÇÃO HORMONAL

prolactina leva à involução de glândulas mamárias, endométrio na menstruação, atresia folicular do ovário na menopausa.

Modelos e Mecanismos

Apoptose - Causas Fisiológicas

Nas DOENÇAS

- NEOPLÁSICAS ( apoptose)

- INFECÇÃO VIRAL (eliminação de células T – HIV)

Na DOENÇA NEURODEGENERATIVA

Morte dos neurônios

Morte induzida por células T citotóxicas – rejeição celular

Modelos e Mecanismos

APOPTOSE – Causas Patológicas

Linfócitos T CD8+ citotóxicos – Célula Alvo em Apoptose

APOPTOSE – Causas Patológicas

Célula Alvo em Apoptose - Linfócitos T CD8+ citotóxicos

Características

Atinge células individualmente;

A célula se encolhe e o citoplasma fica denso;

A cromatina se torna condensada e disposta em grumos colados à carioteca;

Características

O núcleo se fragmenta (cariorrexe);

A membrana citoplasmática emite projeções e forma brotamentos que contêm fragmentos do núcleo;

Características

Fragmentação das células em múltiplos brotos (corpos apoptóticos).

*Fagocitose por MO

Características

Características

APOPTOSE

CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS – H&E

Características

ImportânciaImportância

Regulação celularRegulação celular

Crescimento celular do câncer por supressão da morte Crescimento celular do câncer por supressão da morte celularcelular

Deleção de células anormais danificadas, por radiação, Deleção de células anormais danificadas, por radiação, toxinas ou outros estímulostoxinas ou outros estímulos

Indução:• Sinais extrínsecos:

- ligantes a receptores;

- radiação ionizante;

- infecção viral ou fatores químicos;

• Linfócito-T citotóxico;

• Privação de fatores de crescimento;

• Estímulos internos.

Mecanismos

APOPTOSE – Características bioquímicas

Clivagem de proteínas do citoesqueleto caspases

Entrecruzamento de proteínas corpos apoptóticos

Quebras típicas do DNA por endonucleases 200 pb (gel em “escada”)

Reconhecimento fagocítico fosfatidilserina e trombospondina

Bioquímica da apoptose:

Receptores de Morte - Iniciam as cascatas de Caspases –

Pertencem à superfamília TNF (tumor necrosis family):

- CD95 (ou Fas)

- TNF R1 (TNF Receptor 1) - Linfócitos T

- DR4 e DR5

Mecanismos

Caspases

Estão presentes no citosol sob a forma de pró-enzimas inativas, tornando-se ativas após clivagem proteolítica.

Quando ativas clivam proteínas chaves:

- Proteínas que inativam a DNAase

- Na manutenção da integridade

da estrutura celular.

Reação de amplificação - cascata

Mecanismos

Receptor CD95 (Fas)

MecanismosVia extrínseca

MecanismosVia intrínseca

Mitocôndria – alteração da permeabilidade da membrana Liberação de Citocromo cAtivação de caspases.

Proteínas reguladoras intracelulares

• Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Bcl-1 e A1 -

proteínas anti-apoptóticas

• Bax, Bad, Bid

proteínas pró-apoptóticas

IAP- Liga às caspases inibe a atividade ou ativação.

Proteínas que controlam o sinal apoptótico e estabelecem conecção ao programa de execução

Bcl2

Bax

Bad-Bcl2

Bcl2 Apaf1

Mecanismos

Gene p53Gene p53 – crítico - envolvido no controle da apoptose. – crítico - envolvido no controle da apoptose. Governa a resposta celular a danos ao DNA.Governa a resposta celular a danos ao DNA. Defeito- células deixam de morrer e proliferam acumulando danos Defeito- células deixam de morrer e proliferam acumulando danos

genéticos que podem gerar o câncer genéticos que podem gerar o câncer

Mecanismos

IntegraçãoIntegração Sinais extracelulares regulam os sinais intracelulares apoptóticos Sinais extracelulares regulam os sinais intracelulares apoptóticos

(ativa ou inibi).(ativa ou inibi). Ação – regulam os níveis ou atividades dos membros das famílias Ação – regulam os níveis ou atividades dos membros das famílias

Bcl2 e IAP.Bcl2 e IAP.Se há danos DNA, há interrupção da fase antes de ir para fase S. O sinal de parada em G1 é dado pela p53 (níveis intracelulares aumentam)

G1/S-ciclina –replicação DNA

S-ciclina- inicio da replicação

M-ciclina – eventos da mitose

As cdks são inibidas por sinais (- ), CC para

Integridade Celular: o poro de transição de permeabilidade mitocondrial se mantém habitualmente fechado.

APOPTOSE

Depleção de ATP

NECROSE

expressão p53

Expressão de Bax

Abertura do poro mitocondrial

Lesão do DNA Ativação das caspases (liberação do citocromo c)

Abertura do poro de algumas mitocôndrias

Mecanismos

Mecanismos

Doenças Infecciosas – Shigelose

Bactérias do Gênero Shigella

possuem plasmídeos que codificam fatores

ativadores das caspases

induz apotose em macrófagos

propagação do microorganismo

Mecanismos

Mecanismos

NECROSE E APOPTOSE

CARACTERÍSTICAS NECROSE APOPTOSEEstímulo Patológico Fisológico ou Patológico

Ocorrência Grupo de Células Células Individuais

Reversibilidade Irreversível Irreversível

Ativação de Endonucleases Não Sim

Liberação de Enzimas Lisossomais

Sim Não

Inflamação Exsudativa Presente Ausente

Alterações Nucleares Presente Presente (Cariorrexe)

Morfologia Tumefação e Lise Celular

Corpos Apoptóticos

NECROSE E APOPTOSE