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Antimicrobianos II

Prof. Dra. Jaqueline Dario Capobiango

Universidade Estadual de Londrina

1) Parede celular –penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, glicopeptídeos

2) Membrana citoplasmática –anfotericina B, fluconazol, polimixina B

3) Replicação cromossômica –quinolonas, metronidazol, antivirais

4) Síntese proteica –aminoglicosideo, macrolídeos, clindamicina,

cloranfenicol, rifamicina

5) Via metabólica –sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina

Antimicrobianos - Mecanismos de ação:

1) Parede celular –penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, glicopeptídeos

2) Membrana citoplasmática –anfotericina B, fluconazol, polimixina B

3) Replicação cromossômica –quinolonas, metronidazol, antivirais

4) Síntese proteica –aminoglicosídeos, macrolídeos, clindamicina,

cloranfenicol, rifamicina

5) Via metabólica –sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina

Antimicrobianos - Mecanismos de ação:

ßetalactâmicosEstrutura central - Ácido 6- aminopenicilânico

• Anel betalactâmico (1)

• Anel tiazolidínico (2)

• Grupo amino (NH)

Cadeia lateral (R)

Bactericidas

1 2

Classificação dos Betalactâmicos:

Penicilinas

Cefems

Monobactam

Carbapenems

CefemsCefalosporinas

– 1a. geração: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxila

– 2a. geração: cefuroxima, cefaclor– 3a. geração: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima– 4a. geração:cefepime– 5a. geração: ceftaroline

Cefamicinas– 2a. geração: cefoxitina

muito ativas contra cocos Gram +

moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e K. Pneumoniae

Sem atividade contra enterococos

Não têm atividade contra:

H. influenzae, Moraxella catarrhalis, estafilococosresistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios.

Podem ser usadas durante a gestação.

INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário

Cefalosporinas de primeira geração

Cefalosporinas primeira geração

Indicações

• infecções de pele e partes moles + faringoamigdalite.

• infecções causadas por S. aureus sensíveis à oxacilina e

Streptococos pyogenes

Cocos gram +

Streptococcus pyogenes e Staphylococcus aureus

Cefalosporinas primeira geração

Indicações

• infecções do trato urinário não complicadas

• baixa toxicidade, baixo custo e meia vida prolongada: a cefazolina é o antimicrobiano recomendado paraprofilaxia de várias cirurgias.

Cefalosporinas primeira geração

Contra - indicações• não é adequado em infecções causadas por

Haemophilus influenzae ou Moraxellacatarrhalis: sinusite, otite média e Pneumonia

não estafilocócica

Cefalosporinas primeira geraçãoContra - indicações

• não devem ser utilizadas em infecções do sistema

nervoso central: não atravessam a barreira

hematoencefálica.

• atividade contra bacilos gram-negativos é limitada.

Cefalosporinas de segunda geração

• maior atividade contra H. influenzae, Moraxella

catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae

• aumento da atividade “in vitro” contra algumas

enterobacteriaceae.

• INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário

Cefalosporinas de segunda geração

• Drogas disponíveis no Brasil :

cefuroxima

cefuroxima axetil

cefaclor

cefoxitina (cefamicina)

Cefalosporinas de segunda geração

Indicações• Cefuroxima: S. pneumoniae, H. influenzae, e M.

catarrhalis, incluindo as cepas produtoras de ß-

lactamase: tratamento de infecções respiratórias

adquiridas na comunidade, sem agente etiológico

identificado.

Cefalosporinas de segunda geração• Meningococcemia: Com o aumento da potência das

cefalosporinas de terceira geração contra meningococos e melhor penetração das cefalosporinas de 3a. Ger. no líquido cefalorraquidiano, as Cef 2a. Ger não são maisutilizadas.

Cefalosporinas de segunda geração

Indicações

Cefuroxima axetil e cefaclor:

pneumonias, sinusite e otites médias,

infecções urinárias, infecções de pelee partes moles.

Cefalosporinas de segunda geraçãoCefoxitina (cefamicina):• Cobertura também para anaeróbios (Bacteroides fragilis)

e bacilos gram negativos (exceto Pseudomonas)

• Indicações: – infecções intra-abdominais; – infecções pélvicas e ginecológicas; – infecções do pé-diabético; – infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos

moles. – profilaxia de cirurgias colorretais.

Forte indutora de resistência

Cefalosporinas de terceira geração• mais potentes contra bacilos gram neg. facultativos

• atividade superior contra S. pneumoniae (incluindoaqueles com sensibilidade intermediária àspenicilinas)

• Excreção renal, exceto Ceftriaxone (biliar)

Cefalosporinas de terceira geração• atividade moderada contra S. aureus sensível

à oxacilina (exceto ceftazidima) • atividade contra P. aeruginosa - apenas

ceftazidima

• Drogas disponíveis no Brasil:ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima

Cefalosporinas de terceira geração

IndicaçõesCefotaxima e ceftriaxona

• meningites por H. influenzae, S. pneumoniae e

N. meningitidis.

• drogas de escolha no tratamento de meningites

por bacilos gram-negativos sensíveis.

• Ceftriaxona

Dose máxima – 1 g 12/12 hMeningite - máx 2 g 12/12

Cefalosporinas de terceira geração

Cefalosporinas de terceira geração

Indicações

• DST – Gonococcia• Uso em ambiente hospitalar:

– meningoencefalite bacteriana– pneumonias (Pneumococo R)– infecções do trato urinário resistente aos AG– pacientes com insuficiência renal, com contra-indicação

de aminoglicosídeos– Peritonite bacteriana espontânea (Nefróticos)– Infeções intestinais (Salmonella spp.)

Cefalosporinas de terceira geração

IndicaçõesCeftazidima

• meningites por P. aeruginosa - boa penetração no sistema

nervoso central

Porém é forte indutora de resistência !!

Pesquisa de 1980 -20081.220 referências60 foram incluídas na meta-análise

Pneumococo

Haemophilus influenzae

Brasil - SIREVA II - 2013

Brasil - SIREVA II - 2013

Grupo de idade

n Sensível

N %

Intermediário

N %

Resistente

N %

< 12 meses

35 32 91,4 2 5,7 0 0

12 – 23 meses

21 18 85,7 3 14,3 0 0

24 – 59 meses

36 31 86,1 5 13,9 0 0

5 -14 anos 29 27 93,1 2 6,9 0 0

Total 121 108 89,2 12 9,9 0 0

PNEUMOCOCO - CEPAS NÃO MENÍNGEAS

MIC = Sensível < 2,0 g/ml Intermediário < 4,0 g/ml Resistente > 8,0 g/ml (CLSI, 2013)

> 15 anos = 413 pacientes = 95,6% Sensíveis a Penicilina18 Resistência Intermediária (4,3%)0 % Resistência Plena

Resposta com penicilina = 100%

Pneumonia por S. pneumoniae

MIC ≤ 2,0 µ/ml para Penicilina

Penicilina (200.000 – 250.000 U/Kg/dia de 4/4 h ou 6/6 h) ou Ampicilina (150 – 200 mg/kd/dia)

MIC ≥ 4,0 µ/ml para Penicilina

Ceftriaxona (100 mg/kg/dia de 12/12 ou 1x/dia)ouAmpicilina (300- 400 mg/kg/dia de 6/6 h) ou Penicilina (250.000 – 300.000 U/Kg/dia de 4/4 h )ouAlternativas: clindamicina, cloranfenicol, vancomicina

Bradley el al. Clinical Infectious Diseases. 2011

Cefalosporinas de quarta geração• conserva a ação sobre bactérias gram-negativas, incluindo

Pseudomonas.

• atividade contra cocos gram-positivos, especialmenteestafilococos sensíveis à oxacilina.

• Atravessa as meninges = tratamento de meningitehospitalar.

• São resistentes às ß-lactamases e pouco indutoras da suaprodução.

Cefalosporinas de quarta geração

• Droga disponível no Brasil: Cefepima

• INSUF.RENAL: ajuste necessário

• INSUF.HEPÁTICA: sem necessidade de ajuste

Cefalosporinas de quarta geraçãoIndicações

• atividade antipseudomonas: pneumonias hospitalares, infecções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram-negativos

• esquema empírico em paciente granulocitopênicofebril

Cefalosporinas de 5ª. geraçãoCeftarolina (Zinforo)

Atividade: estafilococos meticilino–resistentes (MRSA, VISA, VRSA) e S. pneumonie resistente a Penicilina

Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae, Morganella spp., peptoestreptococos, Fusobacterium.

Sem ação: Pseudomonas spp., Enterobactérias ESBLs das familiasTEM, SHV ou CTX-M, carbapenemases serinas (como KPC), metalo-beta-lactamases de classe B ou classe C (cefalosporinases AmpC).

Indicações ( 18 anos) (600 mg EV 12/12 h)• Infecção de pele e partes moles• Pneumonia

A sensibilidade do Staphylococcus spp. para ceftarolina foi de 91.7%: 38,5 % S. aureus Res OXA (10/26) 61,5 % S. coagulase neg. Res OXA (16/26)

CefalosporinasEfeitos colaterais

• boa tolerância• tromboflebite (1 a 5%) • hipersensibilidade

–5 a 16% nos pacientes, com antecedente de alergia às penicilinas

–1 a 2,5% nos pacientes sem esteantecedente

CefalosporinasEfeitos colaterais

• anafilaxia muito rara

• evitar em caso hipersensibilidade grave às penicilinas

• eosinofilia e neutropenia

• pouco nefrotóxicas e hepatotóxicas

Monobactam

Propriedades farmacológicas

Aztreonam

• descobertos em 1981 e são caracterizados

por um anel monocíclico em sua estrutura.

• ação bactericida e atuam como as penicilinas

e cefalosporinas, interferindo com a síntese

da parede bacteriana

R

ON OS

O3 OCH3

Propriedades farmacológicas

• ligação protéica é de 50 a 60%.

• boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos orgânicos incluindo ossos, próstata, pulmão, trato gastrintestinal , secreção traqueal, •sistema nervoso central

Aztreonam (Azactam)

Aztreonam

ativo contra a maioria das BGN, incluindo cepas de

Pseudomonas

não tem atividade para cocos gram-positivos e/ou

anaeróbios

não são inativados por várias betalactamases

via intramuscular ou endovenosa.

Indicações clínicas:Infecções por enterobactérias sensíveis.

Tratamento: •infecções do trato urinário; •bacteremias; •infecções pélvicas; •infecções intra-abdominais; •infecções respiratórias

Aztreonam

Indicações clínicas:

Alternativa útil aos aminoglicosídeos por

não ser nefro ou ototóxico, assim como às

penicilinas com IB e cefalosporinas,

nos pacientes alérgicos.

Aztreonam

Aztreonam

Indicações clínicas

Não deve ser usado como monoterapiaem infecções graves por P. aeruginosa.

Mantém-se ativo em meios ácidos, sendouma opção no tratamento de abscessos.

Efeitos colaterais

• reações adversas ocorrem em 7% dos pacientes, mas

apenas em 2% dos casos há necessidade de suspender o

tratamento.

• reações locais relacionados à administração da droga, como dor no local da aplicação intra-muscular ou flebite.

• reações sistêmicas como “rash”, náusea e vômitos

Aztreonam

Efeitos colaterais

não foram observadas nefrotoxicidade, ototoxicidade

ou alterações hematológicas

pode ocorrer elevação das transaminases que retornam

ao normal com a suspensão da droga

Aztreonam

Aztreonam

Indicações:

Infecções neonatais precoces• RN com Insuficiência Renal• Sem meningite• Associado a ampicilina ou penicilina cristalina

Origem natural:

Streptomyces griseus Estreptomicina (1943)

Fungo gênero MicromonosporaGentamicina(1963)

Streptomyces tenebrarius Tobramicina (1967)

Origem sintética :

Amicacina (1972)

AMINOGLICOSÍDEOS

AMINOGLICOSIDEOS - Mecanismo de ação

Liga-se à subunidade 30S do ribossoma

Proteínas anômalas ou não produz proteínas

Prejuízo função celular

Morte celular

AMINOGLICOSÍDEOS - Mecanismo de resistência

1) Alteração do receptor (ribossoma) = modificação das proteínas ligadoras na unidade 30S

2) Alteração de permeabilidade = diminuição da penetração, por ex. P. aeruginosa resistente a todos AG

3) Produção de enzimas inativadoras ou modificadoras = específicas para cada tipo de aminoglicosídeo

(pode não ter resistência cruzada)

A amicacina é menos atingida por enzimas.

Espectro de ação:

Enterobactérias: E. coli,Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp;

Morganella, Serratia sp, Citrobacter, Providencia,

Pseudomonas aeruginosa,Outros bacilos:Brucella, Yersinia sp

Estafilococos

Enterococos e Listeria monocytogenes(em associação com betalactâmico)

AMINOGLICOSÍDEOS

AMINOGLICOSÍDEOS

Espectro de ação:

Atividade “in vitro” e não “in vivo” para Salmonella spp e Shiguella spp

Espectro de ação:

Mycobacterium tuberculosis estreptomicina, amicacinaMycobacterium avium amicacina

Nocardia amicacinaYersinia sp estreptomicina, gentamicinaBrucella sp estreptomicina, gentamicina

Estafilococos gentamicina, amicacinaEnterococos gentamicina, estreptomicina

Bactérias hospitalares amicacina, gentamicina

AMINOGLICOSÍDEOS

AMINOGLICOSÍDEOS

Divisão conforme o MIC:MIC = 0,1 – 5 Gentamicina, tobramicinaMIC = 1 – 16 Estreptomicina, amicacina

Bactérias sensíveis à gentamicina mais ativa e maior potência antimicrobiana

Farmacocinética e metabolismo

Absorção parenteral: IM , EV

Carga elétrica + Não atravessam a barreira hematoencefálica

AMINOGLICOSÍDEOS

Farmacocinética

Ligação proteica distribuição vascular e interstício

Concentração da droga variável:edemaciado, queimado, sepse severa, obeso, RN

Dose deveria ser pela superfície corpórea(espaço extracelular)

RN: > volume de distribuição, porém< taxa de filtração renal

AMINOGLICOSÍDEOS

Farmacocinética

Não sofrem metabolização, droga eliminada inalterada, com concentração urinária 25 – 100X > que a sérica

(reabsorção tubular)

AMINOGLICOSÍDEOS

Farmacocinética

Dose única diária:

1. ATB pico de concentração dependente2. Concentrações mais elevadas aumentam a

atividade antimicrobiana2. Têm o efeito pós antibiótico mais prolongado

se o pico de concentração da droga for maior3. Diminui a nefrotoxicidade e parece não interferir

na ototoxicidade4. Exceto em endocardite

Menor nefrotoxicidade

com uma dose única maior

mais droga é excretada e não é reabsorvida pelo túbulo (em função da velocidade de transporte

das células tubulares)

menor acúmulo da droga no córtex renal

Dose única diária:

AMINOGLICOSÍDEOS

Indicações: Infecção urinária

TGI: infecção biliar, peritonite, apendicite PneumoniaEndocardite

Sepse

Conjuntivite – tópico (tobramicina)Piodermite – tópico (neomicina)

AMINOGLICOSÍDEOS

Sinergismo:Alteração da parede facilita penetração do AG

Endocardite enterococo: Ampicilina ou penicilina ou vancomicina + gentamicina

ou estreptomicina

Sepse/ endocardite estafilococo: oxacilina + gentamicina ou amicacina

Endocardite S. viridans:Penicilina + estreptomicina

Infecções por Pseudomonas aeruginosa: cefepime ou piperacilina + amicacina

Efeitos adversos

Nefrotoxicidade – necrose tubular (5 –25%);

Ototoxicidade (0,5 –25%);

Bloqueio neuromuscular com paralisia respiratória: injeção rápida (após curare); parestesia, fraqueza

(tratamento com gluconato de cálcio);

exantema , febre, eosinofilia, anafilaxia,

agranulocitose, plaquetopenia

AMINOGLICOSÍDEOS

Posologia (EV ou IM):Tabela para RNLactentes e crianças = 15 – 22,5 mg/kg/dia

Fibrose cística: 30 mg/kg/dia (dosagem pico* = 80-120 mg/L)

Adulto : 15 mg/kg/dia (máx. 1,5 g/dia)

Infusão em 45 min ( > 30 min)

Dosagem sérica (após a 3ª dose): Pico = 20 – 30* mg/L ( 30 min após IM e 1 hora após EV) -SNC*, Pulmão, osso, neutropenia febril, sepse grave.

Vale = 5 – 10 mg/L ( 30 min antes)

Beta lactâmico pode inativar o aminoglicosídeo = não administrar 1 hora antes ou 1 hora depois do AG

3a. ed, 2016