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Coagulación en Pediatría: Aspectos Fisiopatogénicos y de Laboratorio en Trombofilia

Octubre 4 – 6 /2018

Aura Milena Reina Soler Directora Calidad e InvestigaciónLaboratorio de Referencia en Hemostasia / amreina@labhemostasia.com

AGENDA

1. Sistema de la coagulación en la infancia

2. Trombofilia y causalidad en los infantes

3. Participación de la PC, la PS y la AT en el sistema de la

coagulación

4. Clasificación de las deficiencias

5. Diagnóstico por el laboratorio

6. Valores de referencia

7. Recomendaciones para el estudio de trombofilia

PREGUNTA 1

QUÉ ENTIENDE POR TROMBOFILIA EN PEDIATRÍA:

a. Síndrome causado por el aumento de los factores de la

coagulación

b. Un estado trombótico que puede ser provocado o no

provocado

c. Una tendencia al desarrollo de trombosis por condiciones

congénitas o adquiridas

SISTEMA DE LA COAGULACIÓN EN LA INFANCIA

El sistema hemostático es inmaduro y funcional

Requieren de valores de comparación específicos

Difícil diagnóstico anormalidades de la coagulación

Producidos por el hígado fetal a partir

del 8 semana de gestación

La placenta proporciona una

barrera impenetrable a los factores en

ambas direcciones

La actividad de los factores post nacimiento

representan los verdaderos valores

del RN.

Factores Vit K dependientes

< 50% Factores de contacto

<50%Fbg, FVIII, FvW

Normales / elevados

Kuhle. S., Massicotte. P. 2005 . Maturation of the coagulation system during childhood. Progress in Pediatric Cardiology. 21, 3-5

Desbalance entre factores

de la coagulación

Inmadurez Hepática

Factores de riesgo

familiares

PROTEÍNA CPROTEÍNA SANTITROMBINA

TROMBOFILIA

Describe la tendencia a desarrollar trombosis debido

a ciertas condiciones clínicas adquiridas o factores de

riesgo hereditarios.

DEFICIENCIA DE PC

DEFICIENCIA DE PS

DEFICIENCIA DE AT

TP TPT PDF DD FBG PS PC AT

22.2 61.8 > 20mcg 35.1 90 mg/mL 103% 8% 64%

N N

REPORTE DE CASO

Sultan. A., et al. 2016. Neonatal purpura fulminans in newborn with severe congenital protein C deficiency: Case report Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery.21, 104–106

ALTERACIONES CONGÉNITASMutaciones missense, sin sentido, delecionesGen PROC, Gen PROS1, SERPINC1Genes de gama-carboxilación (GGCX, VKORC1)

CONDICIONES ADQUIRIDASPresencia de catéter intravascularInfecciónEnfermedad Hepática, renal y cardiacaTrastornos maternosProblemas placentariosQuimioterapia con L-Asparaginasa

OTRAS CAUSAS

EdadGéneroEmbarazoDisminución en la ingesta de Vitamina KUso de ACO

FORMA HOMOCIGOTA Deficiencia rara potencialmente mortal Púrpura fulminante Trombosis masiva de grandes vasos

FORMA HETEROCIGOTA Rara en el período neonatal

MANIFESTACIONES TROMBÓTICASEvento Tromboembólico Venoso (ETV)Accidente cerebrovascular isquémico arterial (ACIA)Trombosis venosa sinusal arterial (TVSA)

TROMBOSIS

Mayor riesgo en neonatosSegundo pico en la adolescenciaEventos: 0,07 a 0.14 por cada 10.000 niños 24 / 10.000 admisiones a UCIN 5,3/10.000 admisiones hospitalarias en niños mayores

Gotti. U., van Ommen. H., Kenet. G. 2018. Thrombophilia testing in children: What and When should be tested?. Thrombosis Research. doi:10.1016/j.thromres.2018.02.136

PREGUNTA 2

EL MAYOR RIESGO DE TROMBOSIS EN LOS INFANTES

ESTÁ FAVORECIDO PRINCIPALMENTE POR:

a. La edad gestacional

b. El desbalance entre factores procoagulantes y

anticoagulantes

c. La suma de factores de riesgo congénitos y adquiridos

Curnow, J., Pasalic, L., Favaloro, E. 2016. Why Do patients bleed. Surg J. 2:e29-e43

Virchow´sTriadHypercoagulable state

(Thrombophilia, malignancy, surgery, trauma, sepsis,

pregnancy, estrogen, therapy)

Abnormal blood flow(Venous obstructions / stasis,

atrial fibrilation, aorticstenosis, mechanical valves)

Abnormal vessel WallEndothelial dysfunction /

damageContact pathway activation

Tissue Factor release

Curnow, J., Pasalic, L., Favaloro, E. 2016. Why Do patients bleed. Surg J. 2:e29-e43

Silvey. M., Carpenter. Sh. 2013. Inhereted Thrombophilia in Children. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 43. 163-168

REGULACIÓN DE LA TROMBINA

Napolitano, M., Guglielmo, M., Lapecorella, M. 2010. Hereditary combined deficiency of the vitamin K-dependent clotting factors. Orphanet journal of rare diseases. 5:21

MECANISMO PROTEÍNA C Y PROTEÍNA S

Versteeg, H. et al. 2013. New fundamentals in hemostasis. Physiol Rev. 93: 327-358

OTRAS FUNCIONES DE LA PROTEÍNA S

TIPO I Alteración cuantitativa

Alteración cualitativa

Antígeno

Actividad

TIPO II Alteración cualitativa Antígeno

Actividad

DEFICIENCIA PROTEÍNA C

DEFICIENCIA PROTEÍNA S (PS)

.

Deficiencia de proteína S

TIPO IActividad funcional

Proteína Total Antígeno Libre

Actividad funcionalProteína Total Antígeno Libre

TIPO IIActividad funcional

Proteína Total Antígeno Libre

TIPO III

80 %

5%

15%

PREGUNTA 3

LA CAUSA MÁS GRAVE DE TROMBOSIS EN LOS NIÑOS, ES

LA DEFICIENCIA DE PC GRACIAS A:

a. Su participación en diferentes vías inhibitorias en el sistema

de anticoagulación natural

b. Se encuentra en mayor cantidad en el plasma

c. Es un factor activo fundamental en los sistemas

hemostáticos

DIAGNÓSTICO LABORATORIO

Actividad < 1%

No diagnosticar en evento trombótico agudo (3 – 6 meses)

Desarrollo de la hemostasia: Niveles (<50%) hasta los 6 meses

Consumo de proteínas en el momento del evento

Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467

DIAGNÓSTICO LABORATORIO

Tomar una muestra antes de la intervención terapéutica

Repetir niveles funcionales después de los 6 meses de edad

No medir durante el uso de warfarina

Genética Estudio familiar Variaciones en el fenotipo No en PC >70%, y PS >55%

Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467

ENSAYOS COÁGULOInterferencias con LA, Elevación FVIII, FVII, Protrombina, RPCA

ENSAYOS TURBIDIMÉTRICOSSólo miden el antígeno (Medición indirecta de la función)

Marlar, R.A., Gausman., J.N. 2014. Laboratory testing issues for protein C, protein S, and antithrombin. Int Jnl of Lab Hem. 36. 289-295

MEDICIÓN DE LA PROTEÍNA S EN EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA

PROTEÍNA S

60%C4b

PSLibre

TOTAL

CAPACIDAD FUNCIONALCofactor de la PC

ALGORITMO PARA EL ESTUDIO DE DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S

Marlar, R.A., Gausman., J.N. 2011. Protein S abnormalities: a diagnostic nightmare. AJH. 86. 418-421

ENSAYOS COÁGULOIntereferencias por niveles elevados de PS (Sobre-estiman), FV Leiden y aumento del FVIII (Sub-estiman)Concentración de fosfolípidos

ENSAYOS CROMOGÉNICOSDirigido contra dos dominios funcionales (Activación, sitio activo)Muestras parcialmente activadas (Sobre-estimación)

Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467

MEDICIÓN DE LA PROTEÍNA C EN EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA

MECANISMO DE LA ANTITROMBINA

Antitrombina FIXaFXIa

FXIIa

TIPO I Alteración cuantitativa

Alteración cualitativa

Antígeno

Actividad

TIPO II Alteración cualitativa 1. Sitio activo2. Unión a Heparina

Antígeno

Actividad

DEFICIENCIA ANTITROMBINA

ENSAYOS CROMOGÉNICOSEnsayo incial de diagnóstico recomendado para la evaluación de la funcionalidadTiempos de incubación > para detección defecto Tipo II con uniónlenta a la Heparina.

ENSAYOS ELISA, INMUNOTURBIDIMETRÍADetección fracción antigénica

Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467

MEDICIÓN DE LA ANTITROMBINAEN EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA

PREGUNTA 4

LOS ESTUDIOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIAS

HEREDADAS DE PC, PS Y AT SE DEBEN HACER CUANDO:

a. Los ensayos fenotípicos no corresponden con la clínica

b. Los antecedentes familiares son positivos

c. Se pretende establecer el manejo terapéutico

Marlar, R.A., Gausman, J. N. 2014. Laboratory testing issues for protein C, protein S and antithrombin. Int Jnl of Lab Hem. (36). 289-295

Kuhle, S., Massicotte, P. 2005. Maturation of the coagulation system during childhood. Pro in Ped Cardiology. 21, 3-7

Bacciedoni. V., Attie. M., Donato. H. 2016. Thrombosis in newborn infants. Arch Argent Pediatr. 114(2). 159-166

Gavva. Ch., Sarode. R., Zia. A. 2017. A clinical audit of thrombophilia testing in pediatric patients with acute thromboembolic events: impact on management. Blood advances. 1(25)

Gotti. U., van Ommen. H., Kenet. G. 2018. Thrombophilia testing in children: What and When should be tested?. Thrombosis Research. doi:10.1016/j.thromres.2018.02.136

MENOR CON TVE RECOMENDACIÓN

Neonato: TEV No provocado Sugiere

Neonato: Línea central asociada No sugiere

Niño / Adolescente: TEV No provocado Sugiere

Niño / Adolescente: TEV provocado Discutir utilidad de pruebas de TH

Niño / Adolescente: TEV recurrente Sugiere

Niño / Adolescente: Línea central asociada No sugiere

Niño / Adolescente: Asintomático con Historia familiar positiva Individualizar

Niño / Adolescente: Asintomático con Historia familiar negativa• Línea central• Anticonceptivos• Cirugía

No sugiere

Niño / Adolescente: Asintomático• Línea central y Leucemia Individualizar

RECOMENDACIONES PARA EL ESTUDIO DE TROMBOFILIA EN NIÑOS

PASOS PARA LA EVALUACIÓN COSTO-EFECTIVA DE LA TROMBOFILIA

1. Determinar la necesidad Clínica de una evaluación

2. Descartar otras causas de trombosis (Causas adquiridas)

3. Determinar la presencia o ausencia de LA

4. Determinar componentes plasmáticos o genéticos de trombfilia

5. Realizar PS Ag libre, si es anormal, realizar test de actividad

6. Determinar el tipo de deficiencia (clasificación opcional)

7. Repetir el test para confirmar el diagnóstico después de 4- 6 semanas y 12 semanas para LA

Marlar, R.A., Gausman., J.N. 2011. Protein S abnormalities: a diagnostic nightmare. AJH. 86. 418-421

REGISTRO PACIENTES DE HEMOSTASIAVALORES BAJOS

2017 - 2018

TIPO DE PACIENTE n PS Ag Libre

50 – 150 UI/dLPS Funcional52 – 130 UI/dL

PC70 – 130 UI/dL

Embarazadas 14 14 (15.9 – 50.5) 5 (21.5 – 46.0) 0

1 a 17 años 17 7 (43.0 – 48.9) 1 (46.0) 3 (56.5 – 68.5)

Adultos 4 2 (15,9 / 28.6) 1 (21.5) 1 (32,4)

PREGUNTA 5

UNA DE LAS RECOMENDACIONES MAS FUERTES PARA

NO ESTUDIAR TROMBOFILIA EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA

ES:a. En recién nacidos y niños después de un primer episodio

de TEV relacionado con catéter

b. En adolescentes asintomáticos con historia familiar positiva

c. En trombosis recurrente, sitio inusual, Trombosis de

grandes vasos

GRACIAS !!

Octubre 4 – 6 /2018