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INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE
Eficácia e segurança de anticolinérgicos antimuscarínicos no tratamento da bexiga neurogênica
hiperativa
Brasil
Julho/2013
PARECER TÉCNICO-
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE (IATS)
Parecer Técnico-Científico
Eficácia e segurança de anticolinérgicos antimuscarínicos no tratamento da bexiga neurogênica hiperativa
Brasil
Julho/2013
MANUELA OLIVEIRA SANTOS
PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO: EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ANTICOLINÉRGICOS ANTIMUSCARÍNICOS NO TRATAMENTO
DA BEXIGA NEUROGÊNICA HIPERATIVA
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao
Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde
como requisito para a obtenção do título de
Especialista em ATS.
Orientadora: Profª Dra. Maria Regina Fernandes
de Oliveira
Brasil
Julho/2013
DECLARAÇÃO DE POTENCIAIS CONFLITOS DE INTERESSE
A autora não recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer
entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito.
RESUMO EXECUTIVO
Intensidade das recomendações:A
Tecnologia: Fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos
Indicação: Tratamento dos sintomas da bexiga neurogênica hiperativa como incontinência
urinária, urgência urinária, frequência miccional e episódios de urge-incontinência
urinária..
Caracterização da Tecnologia: Na bexiga hiperativa, as contrações vesicais são
decorrentes do estímulo colinérgico de receptores muscarínicos M2 e M3. As drogas
antimuscarínicas promovem a diminuição do tônus da bexiga, suprimem as contrações e
podem reduzir a frequência urinária e incontinência por serem antagonistas competitivos
dos receptores muscarínicos de acetilcolina pós-ganglionares (anticolinérgico), o que
provoca um relaxamento do músculo liso da bexiga.
Pergunta: Os fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos orais são eficazes e seguros no
tratamento farmacológico da bexiga neurogênica hiperativa?
Busca e análise de evidências científicas: A busca foi realizada em 08/07/2013 e
26/08/2013 nas bases The Cochrane Library (via Bireme), CRD e Medline via Pubmed
com a finalidade de retornar revisões sistemáticas e metanálises, e complementarmente
ensaios clínicos randomizados de publicação mais recente de forma a responder à pergunta
de pesquisa, resultando em seis estudos incluídos.
Resumo dos estudos selecionados: Os resultados encontrados demonstram que as drogas
anticolinérgicas antimuscarínicas são mais eficazes que placebo no tratamento da bexiga
hiperativa, porém estão associadas a maior risco de eventos adversos, principalmente
xerostomia (boca seca). Na comparação entre diversos antimuscarínicos verifica-se que em
termos de eficácia não se encontram diferenças estatisticamente significativas entre eles,
entretanto oxibutinina apresenta maior risco de boca seca do que as outras drogas
antimuscarínicas. Entre as apresentações de oxibutinina oral, a que parece ter melhor perfil
de eventos adversos é a apresentação em comprimidos de liberação prolongada.
Recomendações: Recomenda-se a utilização de oxibutinina oral como anticolinérgico
antimuscarínico de primeira escolha no tratamento da bexiga neurogênica hiperativa em
pacientes adultos, observando-se os eventos adversos, em particular boca seca. Estudo de
custo-minimização é recomendado.
EXECUTIVE SUMMARY
Strength of recommendations: A
Technology: Anticholinergic drugs antimuscarinic
Indication: Treatment of neurogenic overactive bladder symptoms such as urinary
incontinence , urinary urgency , urinary frequency and episodes of urge incontinence .
Characterization Technology: The overactive bladder, the bladder contractions are due to
stimulation of cholinergic muscarinic M2 and M3 . The antimuscarinic drugs promote the
reduction in the tonus of the bladder contractions and suppress may reduce the frequency
and urinary incontinence as they are competitive antagonists of muscarinic acetylcholine
receptors postganglionic (anticholinergics) , which causes relaxation of smooth muscle of
the bladder.
Question: Do oral antimuscarinic anticholinergic drugs are effective and safe in the
pharmacological treatment of neurogenic overactive bladder?
Search and analysis of scientific evidence: A search was conducted on 08/07/2013 and
26/08/2013 in The Cochrane Library databases (Bireme ), CRD and Medline (Pubmed) for
the purpose of returning systematic reviews and meta-analyzes, and complementary RCTs
published later in order to answer the research question, resulting in six studies included.
Summary of selected studies: The results demonstrate that the antimuscarinic
anticholinergic drugs are more effective than placebo in the treatment of overactive
bladder, but are associated with increased risk of adverse events, particularly xerostomia
(dry mouth). In comparing various antimuscarinic it is found that in terms of efficacy are
not statistically significant differences between them, but presents greater risk of
oxybutynin dry mouth than the other antimuscarinic drugs. Among the presentations of
oral oxybutynin, which seems to have better adverse event profile is presented in extended-
release tablets.
Recommendations: We recommend the use of anticholinergic antimuscarinic oral
oxybutynin as first choice in the treatment of neurogenic overactive bladder in adults,
observing adverse events, particularly dry mouth. Cost-minimization study is
recommended.
SUMÁRIO
CONTEXTO..........................................................................................................................8
PERGUNTA...........................................................................................................................9
INTRODUÇÃO....................................................................................................................10
Aspectos clínicos, epidemiológicos e sociais.......................................................................10
Diagnóstico...........................................................................................................................11
Tratamento............................................................................................................................12
Descrição da tecnologia avaliada e alternativas terapêuticas...............................................12
Alternativas terapêuticas .................................................................................................13
Antimuscarínicos.............................................................................................................13
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA...........................................................15
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ESTUDOS..........................................17
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA.........................................................18
RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS.........................................................20
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS.........................................................................21
CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES............................................................................25
REFERÊNCIAS...................................................................................................................27
ANEXO 1.............................................................................................................................30
ANEXO 2.............................................................................................................................31
ANEXO 3.............................................................................................................................32
ANEXO 4.............................................................................................................................35
ANEXO 5.............................................................................................................................45
CONTEXTO
A demanda por medicamentos para tratamento da bexiga neurogênica,
principalmente de usuários da Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação tem sido frequente
na Secretaria de Saúde do Estado da Bahia (SESAB). A Diretoria de Assistência
Farmacêutica (DASF) da SESAB avalia processos administrativos para solicitação dos
medicamentos oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina, utilizados no
tratamento da bexiga neurogênica hiperativa, e após parecer favorável realiza a
dispensação dos medicamentos ao usuário do SUS. Entretanto, essa conduta não está
suportada em uma avaliação sistematizada da literatura científica atual sobre o tema. Além
disso, o período de tempo entre a resposta da avaliação de cada processo individualmente e
o tempo necessário para a realização da compra do medicamento através de licitação faz
com que muitos pacientes provoquem o poder judiciário e tenham acesso aos
medicamentos pela via judicial.
Em outubro de 2012, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS
(CONITEC), através do Relatório de Recomendação CONITEC-15, avaliou o tratamento
da bexiga hiperativa com toxina botulínica tipo A, e recomendou a não incorporação desta
tecnologia no SUS. Porém os membros deliberaram sobre a necessidade de elaboração do
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas dessa condição, englobando a terapêutica
cirúrgica e clínica, que inclui os fármacos anticolinérgicos.
O atendimento dos usuários do SUS fora de um protocolo clínico apresenta, entre
outras dificuldades, o atraso na compra de medicamentos devido à falta de programação,
etapa essencial no ciclo da assistência farmacêutica. A última versão da Relação Nacional
de Medicamento Essenciais (RENAME) do ano de 2012 não incluiu o tratamento da
bexiga neurogênica hiperativa com fármacos antimuscarínicos no rol de procedimentos do
sistema público de saúde.
Considerando o exposto, a elaboração deste Parecer Técnico-Científico (PTC) é
necessária para se avaliar as evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e segurança
das drogas antimuscarínicas, objetivando subsidiar os gestores do SUS na tomada de
decisão.
8
PERGUNTA
O objetivo deste parecer técnico é avaliar as evidências disponíveis na literatura atual
sobre a eficácia e segurança de fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos no tratamento
da bexiga neurogênica hiperativa comparados entre si e a placebo, considerando a
demanda de medicamentos no Sistema Único de Saúde. Para tanto, a pergunta estruturada
deste PTC é a que se segue, bem como a construção da mesma no formato PICO conforme
quadro 1:
Pergunta: Os fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos orais são eficazes e seguros no
tratamento farmacológico da bexiga neurogênica hiperativa?
Quadro1: Pergunta estruturada para a elaboração do PTC
PopulaçãoPacientes adultos e pediátricos com diagnóstico de bexiga
neurogênica hiperativa
Intervenção (tecnologia) Anticolinérgicos antimuscarínicos por via oral
Comparação
Placebo
Oxibutinina
Tolterodina
Solifenacina
Darifenacina
Parâmetros Segurança e eficácia
Desfechos
Número de episódios de urgência, incontinência e urge-
incontinência; frequência miccional; melhora nos
parâmetros urodinâmicos; morbidade; qualidade de vida e
eventos adversos.
9
INTRODUÇÃO
Aspectos clínicos, epidemiológicos e sociais
O trato urinário inferior, formado por bexiga e uretra é regulado pelo sistema nervoso
central e periférico¹. O controle da bexiga é uma atividade complexa que requer a função
de coordenação do córtex cerebral, centros pontino e sacral da micção, e sistema nervoso
periférico². Lesões ou danos em cada uma dessas áreas são responsáveis por disfunções na
bexiga ou no esfíncter uretral.
A bexiga neurogênica pode ser decorrente de uma lesão, doença ou defeito
congênito, afetando cérebro, medula espinhal ou nervos do trato urinário inferior, sendo
comum em crianças ser ocasionada por defeitos congênitos como espinha bífida ou
mielomeningocele, agenesia sacral, etc.; em adultos pode ser provocada por doenças
neurológicas como acidente vascular encefálico (AVE), doença de Parkinson, demência,
neuropatia periférica, por trauma da medula, etc¹.
A bexiga neurogênica pode ser hipoativa, onde há armazenamento de urina por maior
período de tempo e dificuldade de esvaziamento, ou hiperativa quando a bexiga enche e
esvazia involuntariamente. O principal sintoma da bexiga neurogênica, independente da
sua etiologia, é a incontinência urinária³. Sintomas secundários resultantes da doença são
aumento do número de infecções urinárias, devido ao armazenamento prolongado da urina,
cálculos na bexiga e perda de função renal por conta do aumento da pressão no interior da
bexiga¹.
A bexiga hiperativa é caracterizada por frequência e urgência miccional, com ou sem
incontinência urinária de urgência. A causa básica é a hiperatividade do músculo detrusor,
caracterizada por contrações involuntárias, identificada em observação urodinâmica; a
hiperatividade do detrusor se subdivide em hiperatividade neurogênica e idiopática (não
neurogênica)4.
Coorte retrospectiva da população norte-americana usuária do sistema de saúde
suplementar daquele país analisou as características epidemiológicas e demográficas da
10
bexiga neurogênica nos Estados Unidos, verificando que a maior parte dos casos estava
associada aos quadros de esclerose múltipla (20% da população em análise), apresentando
maior número de casos na população do sexo feminino. A subcoorte de pacientes com
lesão medular correspondeu a cerca de 9% da população com o diagnóstico de bexiga
neurogênica, e a maior prevalência se deu também entre as mulheres5.
Os dados epidemiológicos brasileiros sobre a patologia ainda são restritos a pequenos
estudos transversais, conforme consta na base LILACS, e restritos a unidades hospitalares.
É necessária a elaboração de estudo de coorte com população ampla e por longo tempo de
seguimento para estimar a incidência da condição.
No Brasil, a Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação identificou que no ano de 2012
as causas externas corresponderam a 23,1% do total de internações da referida unidade,
ressaltando que representaram importante fator gerador de neurotraumas - lesões
neurológicas e medulares; lesão medular foi o padrão predominante de lesão por causas
externas (69%). Das internações, os acidentes de trânsito foram a primeira causa externa de
internação (44,8%), seguido de agressão por arma de fogo (21,1%). A maior prevalência
de internações no Sarah está entre adultos jovens, do sexo masculino (78,1%), solteiros
(57,0%), com escolaridade até o ensino fundamental (48,6%) e residentes em área urbana
(88,6%)6.
A população brasileira é formada por 49% de indivíduos do sexo masculino, sendo
que 43% dos homens pertencem à faixa etária de 15-39 anos. Dados de internações
hospitalares no SUS para o ano de 2012 (DATASUS) revelam que do total de internações
na rede pública de saúde (11.081.096), cerca de 9% (998.523) corresponderam a causas
externas e deste total, cerca de 36% das internações foram de indivíduos do sexo
masculino, na faixa etária de 15-39 anos. Acidente de transporte terrestre e agressão por
disparo de arma de fogo neste subgrupo populacional obtiveram as taxas de 8% e 1%,
respectivamente, do total de internações por causas externas7.
Diagnóstico
O diagnóstico da bexiga neurogênica é realizado pela avaliação de fatores de risco,
classificação de disfunção neurogênica do trato urinário inferior, história médica geral e
11
específica (urinária, intestinal, neurológica, sexual), exame físico geral e neuro-urológico e
avaliação urodinâmica8.
De acordo com a Associação Européia de Urologia (EAU) a avaliação urodinâmica é
necessária para a investigação da função do trato urinário inferior; a técnica de vídeo-
urodinâmica é considerada padrão-ouro nos casos de método invasivo de urodinâmica em
pacientes com bexiga neurogênica, principalmente aqueles que possuem alto risco de
complicações renais (lesão de medula, espinha bífida,etc.)1,8. A avaliação urodinâmica não
deve ser realizada rotineiramente para os indivíduos que apresentem um baixo risco de
complicações renais (por exemplo, maioria dos portadores de esclerose múltipla)1.
Tratamento
O tratamento da bexiga hiperativa é dividido em tratamento convencional não
invasivo, terapia minimamente invasiva e cirurgia. O tratamento não invasivo não
farmacológico inclui a reabilitação do trato urinário inferior através de técnicas de
exercícios do assoalho pélvico, treinamento vesical, biofeedback e modificação
comportamental4,9. Modificação comportamental consiste em mudanças de hábitos
dietéticos, prática de atividades físicas; treinamento vesical tem como base a utilização de
diário miccional9.
A utilização de substâncias intravesicais no tratamento da bexiga hiperativa tem sido
recomendada no tratamento minimamente invasivo, através da aplicação de fármacos
como a toxina botulínica e capsaicina10.
Cateterismo intermitente (estéril ou limpo) é recomendável quando o paciente
possuir bexiga hipoativa e for devidamente treinado, bem como membro(s) da sua família,
para realização da técnica. A prática denominada limpa é a mais utilizada por conta dos
custos com o cateterismo estéril. Esse método permite o esvaziamento periódico da bexiga,
pela introdução de um cateter através da uretra11.
O tratamento farmacológico não invasivo atual consiste na utilização,
principalmente, de fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos; os antidepressivos
tricíclicos também podem ser utilizados, porém tem o efeito colateral adicional de
aumentar o tônus da resistência uretral².
12
Descrição dos medicamentos avaliados e alternativas terapêuticas
Alternativas Terapêuticas
Na bexiga hiperativa, as contrações vesicais são decorrentes do estímulo colinérgico
de receptores muscarínicos M2 e M312. As drogas anticolinérgicas promovem a diminuição
do tônus da bexiga, suprimem as contrações e podem reduzir a frequência urinária e
incontinência2,8. O tratamento farmacológico convencional é conduzido com a utilização de
fármacos por via oral.
Toxina Botulínica Tipo A é indicada aos pacientes que não aderiram ou não são
respondedores ao tratamento com anticolinérgicos orais, porém o Ministério da Saúde não
recomendou a sua incorporação no SUS para o tratamento de bexiga hiperativa, devido à
falta de dados sobre segurança do medicamento para este tratamento, apesar de existirem
evidências de sua eficácia8,13.
Os antidepressivos tricíclicos são comumente utilizados no tratamento da depressão,
insônia, dor crônica e outras situações clínicas. Seu mecanismo de ação envolve diversos
sítios receptores, e exerce ação anticolinérgica, alfa-bloqueadora, ação bloqueadora dos
canais de sódio e potássio e atuam na inibição de receptação da serotonina, noradrenalina e
dopamina14. Assim, por vezes podem ser utilizados no tratamento da bexiga hiperativa.
De acordo com a última atualização da Relação Nacional de Medicamentos
Essenciais do SUS (RENAME 2012)15o único tratamento disponível para esta condição
clínica no SUS seriam os antidepressivos tricíclicos, apesar de imipramina não estar
incluída na referida relação. Imipramina na dose de 25 a 75mg/dia é o antidepressivo mais
utilizado nessa terapêutica12.
Antimuscarínicos
Tartarato de tolterodina (Detrusitol®) é uma droga anticolinérgica de ação
antimuscarínica, registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sob o
número 102160172, nas formas farmacêuticas cápsula e comprimido16. Principal evento
adverso relatado com o seu uso foi xerostomia em 23 a 35% dos pacientes. Em indivíduos
adultos a dose diária recomendada varia de 2mg ou 1mg duas vezes ao dia, para
13
apresentação de liberação imediata, e dose de 4mg ou 2mg uma vez ao dia, para as
apresentações de liberação prolongada. Em crianças não há dados de eficácia17.
Outros antimuscarínicos como solifenacina (Vesicare®) e darifenacina (Enablex®)
são comercializados no Brasil para o tratamento da bexiga hiperativa. O primeiro
registrado na ANVISA sob o número 177170002, estando disponível em comprimidos. A
dose diária de solifenacina é de 5mg a 10mg por dia, uma vez ao dia. O segundo
medicamento possui registro de número 100681049 para comprimidos de liberação
controlada. A dose recomendada é de 7,5 mg/dia uma vez ao dia, podendo ser aumentada,
duas semanas após o início da terapia, para 15 mg uma vez por dia. Ambos os fármacos
não apresentam dados de eficácia e segurança em pacientes pediátricos. Xerostomia foi
evento adverso mais comum entre os pacientes que utilizaram estes medicamentos16, 18,19.
A oxibutinina é um antagonista competitivo dos receptores muscarínicos de
acetilcolina pós-ganglionares (anticolinérgico), o que provoca um relaxamento do músculo
liso da bexiga. É encontrada sob a forma de seu sal (cloridrato), para uso oral ou
transdérmico. Os eventos adversos mais comuns do cloridrato de oxibutinina são
provocados no sistema gastrointestinal e nervoso. Xerostomia é o principal evento adverso
na apresentação oral do fármaco (29% a 71% dos pacientes)20.
A bula do medicamento está registrada para as seguintes indicações:
antiespasmódico urinário, alívio dos sintomas urológicos relacionados com a micção como
incontinência urinária,urgência miccional, noctúria e incontinência em pacientes com
bexiga neurogênica espástica não inibida e bexiga neurogênica reflexa, além de indicação
como coadjuvante no tratamento da cistite de qualquer natureza e na prostatite crônica. Em
crianças acima de 05 anos de idade é utilizado para a redução dos episódios de enurese
noturna21.
A versão genérica do medicamento está registrada na ANVISA nas apresentações
xarope e comprimido,sob os números de registro 120330011, 102350796, 105830490 e
135690371. Além disso, no Brasil pode ser encontrado pelas marcas Frenurin®(registro
105500119), Incotinol®(registro 103970063) e Retemic® (registro101180108). Oxibutinina
transdérmica não está disponível no mercado nacional16.
14
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
A busca por evidências científicas relacionadas ao tratamento da bexiga hiperativa
neurogênica foi realizada nos dias 08/07/2013 e 26/08/2013. O objetivo era localizar as
evidências disponíveis para responder à pergunta de pesquisa deste PTC.
A base de dados The Cochrane Library via Bireme , utilizando os termos
“neurogenic”, “bladder”, “cholinergic”, “antagonists”; retornou 16 estudos, sendo 06
revisões sistemáticas, 03 resumos de revisões sistemáticas com qualidade avaliada e 07
registros de ensaios controlados. Nova busca na Cochrane foi realizada a partir dos termos
“neurogenic”, “bladder” “muscarinic”, “antagonists”, encontrando-se 18 estudos, sendo 03
revisões sistemáticas, 02 resumos de revisões sistemáticas com qualidade avaliada e 13
registros de ensaios controlados. Na base Centre for Reviews and Dissemination (CRD), da
Universidade de York (Reino Unido), os termos “neurogenic”, “bladder”, “muscarinic
antagonists” retornaram 02 estudos.
Na Medline, via Pubmed, uma das mais importantes bases de evidências sobre a
produção científica médica internacional, a busca foi realizada com os seguintes termos
Mesh: (("Muscarinic Antagonists"[Mesh]) OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND
"Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh]). Foram identificados 143 estudos inicialmente. A
pesquisa inicial foi limitada a metanálises, revisões sistemáticas e pesquisa em humanos,
localizando 07 estudos. A estratégia final de busca na Medline foi: ("Muscarinic
Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder,
Neurogenic"[Mesh] AND ((systematic[sb] OR Meta-Analysis[ptyp]) AND
"humans"[MeSH Terms]
Busca na Medline para identificar ensaios clínicos randomizados publicados após a
data de elaboração das revisões sistemáticas incluídas foi realizada de modo a permitir que
evidências atuais fossem consideradas. Considerou-se que grande parte das revisões
sistemáticas incluiu estudos publicados em média até o ano de 2007. Desta forma a
utilização dos termos Mesh ("Muscarinic Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic
Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh] AND Randomized
Controlled Trial[ptyp], enfatizando a utilização do operador booleano “OR” na busca de
modo a torná-la mais sensível, retornou 13 estudos.
15
A pesquisa na LILACS a partir da chave de busca “neurogenic bladder muscarinic
antagonists” retornou 01 estudo de avaliação econômica. Na tabela 1 está descrita a
estratégia de busca e os resultados (anexo 1).
16
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ESTUDOS
De acordo com a classificação de níveis de evidência de Oxford Centre for Evidence
Based Medicine22 o melhor nível de evidência para avaliação de eficácia de tratamentos
cuja intervenção seja uma tecnologia farmacêutica (medicamentos) é obtido através de
estudos do tipo revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, seguidos
ou não de metanálise (nível 1A), e ensaios clínicos controlados randomizados de alta
qualidade (nível 1B).
Estudos onde a população, intervenção ou controles não respondiam à pergunta
estruturada foram excluídos a partir do título e/ou resumo. Revisões não sistemáticas,
estudos observacionais, ensaios clínicos não randomizados, estudos de caso-controle e
relatos de casos não foram incluídos no PTC.
Um total de 57 estudos foram localizados e 24 excluídos por duplicatas. Dos 33
estudos restantes, 15 estudos foram excluídos a partir do resumo e/ou título, pois estes não
avaliaram população ou tecnologias de interesse para responder à pergunta do PTC, ou por
não apresentarem o desenho adequado, conforme os critérios estabelecidos anteriormente.
O registro de ensaios clínicos controlados da Cochrane retornou 08 estudos que já haviam
sido incluídos em revisões sistemáticas selecionadas nesse documento (Madruvata23,
Madhuvrata24). Um estudo localizado na segunda busca na Medline foi foi excluído porque
estava indisponível para acesso ao texto completo.
Dos artigos localizados na base Cochrane e que possuíam texto completo disponível
02 foram excluídos por não comparar as tecnologias de interesse para esse estudo; uma
revisão sistemática estava disponível, porém não foi incluída porque a população de
interesse não atendia à pergunta do PTC (pacientes com diagnóstico de bexiga neurogênica
foram excluídos). A seleção final dos estudos resultou em 06 artigos incluídos para a
avaliação, pois a revisão de Roxburgh (2007)25 foi excluída devido ao fato de os resultados
apresentados no estudo não se referirem à comparação de interesse.
Os resultados dos estudos selecionados e excluídos estão apresentados em
fluxograma no anexo 2.
17
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA
A avaliação da qualidade dos estudos está baseada no modelo recomendado por
Guyatt e Rennie e adaptado pelo Ministério da Saúde22. Duas tabelas apresentadas no
anexo 3 (tabela 2 e 3) foram construídas com parâmetros para avaliação da qualidade dos
ensaios clínicos randomizados e das revisões sistemáticas incluídas neste documento. A
seguir os resultados de cada estudo:
A revisão Cochrane de Nabi (2006)26 avaliou a eficácia e segurança de fármacos
anticolinérgicos comparados a placebo, no tratamento da bexiga hiperativa, apesar de
segurança ter sido um desfecho secundário. O estudo se baseou numa pergunta estruturada,
explícita e sensível, com busca detalhada. Incluiu ensaios clínicos randomizados de grupos
paralelos e cruzados (cross-over), a maioria deles duplo-cegos; parte significativa dos
estudos não informou dados sobre a alocação dos pacientes. A duração média de
tratamento dos estudos foi de 12 semanas nos ensaios de grupos paralelos e nos ensaios
cruzados duraram de uma dose a seis semanas (média de 03 semanas). Os ensaios cruzados
não foram incluídos na metanálise, pois os dados não foram adequadamente apresentados.
Onze estudos não apresentaram descrição adequada das perdas de seguimento. Os
resultados foram expressos com os devidos intervalos de confiança, apesar de apenas
alguns apresentarem o valor de p (significância estatística). O nível de evidência é
considerado 1A, apesar de os estudos primários apresentarem qualidade de evidência alta a
moderada devido a limitações metodológicas.
A metanálise realizada por Khullar (2006)27 avaliou parâmetros de qualidade de vida
através dos instrumentos Incontinence Impact Questionnaire (IIQ), King’s Health
Questionnaire (KHQ), SF-36, Gaudenz Appraisal Questionnaire, The Quality of Life
Assessment Questionnaire Concerning Urinary Incontinence (CONTILIFE), Urogenital
Distress Inventory (UDI), Basle Subjective Well-Being Survey (BSWBS). O estudo se
baseou em uma pergunta estruturada, explícita, porém não demonstrou transparência na
busca de evidências. Os dados mais importantes foram referentes à tolterodina-ER versus
placebo devido ao maior número de ECR e maior população sob estudo. Os resultados
gráficos da metanálise não estão presentes na publicação. Os estudos incluídos duraram até
12 semanas de tratamento. O nível de evidência é considerado 1A, apesar de os estudos
18
primários apresentarem qualidade moderada à fraca devido ao potencial risco de viés de
publicação e limitações metodológicas.
O estudo de Cartwrigh (2009)28 consistiu num ensaio clínico randomizado,
controlado, aberto, multicêntrico de grupos paralelos. A pesquisa foi realizada por análise
por intenção de tratar e a população estudada foi de pacientes pediátricos. A randomização
dos grupos demonstrou que o número de pacientes no grupo oxibutinina transdérmica era
até 03 (três) vezes superior ao de oxibutinina oral. Oxibutinina oral poderia ser na
apresentação comprimido ou xarope. Pode-se considerar como uma evidência de nível 2B,
além de potencial risco de viés de publicação e limitações metodológicas.
No estudo de Madhuvrata (2012)23 dezesseis ensaios clínicos controlados
randomizados foram incluídos para a realização da revisão sistemática; foi baseada em
uma pergunta estruturada, sensível e explícita. O sigilo de alocação e cegamento não estão
explícitos, apesar de relatados pelos autores. Há considerável heterogeneidade entre os
estudos para alguns desfechos, porém esta foi eliminada após análise de sensibilidade. Não
há relato se a análise foi por intenção de tratar. O nível de evidência é considerado 1A,
apesar de os estudos primários apresentarem qualidade de evidência moderada devido a
limitações metodológicas.
Outra revisão Cochrane, realizada por Madhuvrata (2012)24 consistiu de revisão de
oitenta e seis ensaios clínicos controlados randomizados; foi baseada em uma pergunta
estruturada, sensível e explícita. Muitos estudos contribuíram pouco ou não contribuíram
para os resultados da revisão e metanálise devido à inconsistência nos dados. Apenas 12
ensaios relataram sigilo de alocação; 70 ECR relataram ser duplo-cegos; 44 estudos
informaram que a análise foi por intenção de tratar. Os resultados incluídos na metanálise
foram referentes aos ensaios de grupos paralelos, pois devido à limitações, os resultados
dos ensaios cruzados foram discutidos narrativamente. O nível de evidência é considerado
1A, apesar de os estudos primários apresentarem qualidade de evidência alta a moderada
devido a limitações metodológicas.
19
RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS
Os resultados dos estudos selecionados e incluídos no PTC estão apresentados na tabela 4 (anexo 4).
20
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
Na revisão sistemática de Nabi et al (2006)26 oxibutinina e tolterodina foram
comparados com placebo em vários ensaios, o que sugere que estas drogas foram mais
bem estudadas e podem tem maior ênfase na prática clínica. Os desfechos primários
forampouco relatados nos estudos, principalmente o desfecho observação dos pacientes.
Oito ensaios clínicos relataram o desfecho percepção do paciente (cura ou melhora), sendo
o resultado favorável ao grupo tratamento (figura 1 – anexo 5).
Nos desfechos redução do número de episódios de perda urinária em 24h e redução
do número de micções diárias os resultados foram favoráveis para o grupo tratamento em
ambos os casos, entretanto a diferença média foi pequena (figura 2 e figura 3 do anexo 5,
respectivamente).
Para os desfechos perdas de seguimento por eventos adversos e boca seca
(xerostomia) os resultados estão apresentados nas figuras 4 e 5 (anexo 5), respectivamente.
O estudo demonstrou que não houve diferenças entre grupo tratamento e grupo controle no
que diz respeito às perdas de seguimento; houve alguma heterogeneidade entre os estudos,
onde um deles apresentou maior número de perdas no grupo placebo, porém análise de
sensibilidade foi realizada. Para o evento adverso boca seca apresentou 3 vezes maior risco
de ocorrer no grupo anticolinérgicos. O estudo apresentou dados de curto período de
seguimento, o que limita informações para tratamento a longo prazo.De acordo com os
resultados apresentados e discutidos por Khullar et al (2006)27, os autores apoiaram que os
resultados dos desfechos de qualidade de vida medidos pelos diversos instrumentos
apresentados na tabela 4 foram mais favoráveis aos anticolinérgicos tolterodina e
oxibutinina-TRD comparado à placebo (apresentados os dados referentes apenas à
oxibutinina), entretanto na comparação entre os dois anticolinérgicos não parece haver
diferença estatisticamente significativa. Não foram apresentados os resultados gráficos da
metanálise, impossibilitando maiores considerações. Os autores foram financiados pelo
fabricante da tolterodina, o que pode ter contribuído como viés de publicação para o
estudo, visto que maior parte das informações se refere a este fármaco, contribuindo para
redução de sua validade externa.
21
O ensaio clínico randomizado realizado por Cartwrigh (2009)28 teve um período de
seguimento de 02 semanas para dose de ajuste e 12 semanas dose de manutenção em
ambos os grupos tratamento, e 12 semanas de seguimento para os pacientes em uso de
oxibutinina transdérmica. O autor declarou ser patrocinado pelo laboratório produtor de
oxibutinina transdérmica o que remete a um potencial risco de viés deste estudo (viés de
publicação) e de seus resultados estarem superestimados em favor de oxibutinina-TRD.
Esse estudo avaliou pacientes pediátricos, possibilitando incluir a análise deste subgrupo
no PTC.
De acordo com os resultados encontrados, oxibutinina transdérmica pareceu reduzir
o volume médio urina por cateterismo quando comparada a oxibutinina oral, apesar de
ambos aumentarem o percentual de cateterismos sem perda urinária, sendo pouco mais
expressivo para oxibutinina oral. Apesar dessas conclusões, as limitações apresentadas
anteriormente reduzem a validade interna e externa dos resultados. Os resultados
encontrados para os desfechos secundários relativos aos parâmetros urodinâmicos não
foram comparados por uma medida de efeito (risco relativo) ou por diferença da média,
portanto, estes não poderão ser discutidos.
Em Madhuvrata (2012)23 os anticolinérgicos foram comparados entre si (diferentes
anticolinérgicos, dosagens e vias de administração) ou a placebo. A população em análise
foi de indivíduos adultos e os resultados apresentados na tabela 4 se referem à tolterodina
versus placebo e tolterodina em diferentes dosagens. Quando comparada a placebo a
tolterodina não apresentou diferença estatisticamente significativas para os desfechos
capacidade cistométrica máxima, complacência, volume residual de urina, freqüência
urimária e incontinência urinária em 24h. Anticolinérgicos comparados a placebo
apresentaram maior risco de boca seca comparados a placebo. Tolterodina de 8mg
comparada à de 4mg apresentou diferença estatisticamente significativa para capacidade
cistométrica máxima e volume residual de urina em favor da apresentação de 8mg. As
apresentações de tolterodina de 1mg, 2mg e 8mg quando comparadas à de 4mg não
apresentaram diferenças significantes para eventos adversos (boca seca).
Na revisão de Madhuvrata (2012)24 os resultados aqui apresentados foram os
referentes às intervenções e desfechos de interesse para este PTC. Para os estudos que
avaliaram oxibutinina versus tolterodina a duração dos tratamentos variou entre 03 a 12
semanas, com média de 12 semanas. No desfecho qualidade de vida e desfecho cura ou
22
melhora não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos; episódios de
perda de urina e frequência de micções em 24h (comparado à linha de base ou ao final do
tratamento). Para os eventos adversos os resultados mostraram uma diferença
estatisticamente significativa em favor de tolterodina, porém heterogeneidade significativa
foi observada nesta comparação (algumas mulheres se retiraram devido a reações no local
de aplicação). Boca seca foi um desfecho onde diferença estatisticamente significativa foi
encontrada, sendo que houve menos risco deste desfecho com o uso da tolterodina.
Os resultados para a comparação entre darifenacina versus oxibutinina e solifenacina
versus oxibutinina foram obtidos dos ensaios cruzados, que foram discutidos
narrativamente. Não se encontrou diferença significativa nos parâmetros urodinâmicos
(número e duração de contrações do detrusor) entre darifenacina e oxibutinina
(darifenacina 7,5 mg versus oxibutinina 7,5 mg, darifenacina15mg contra oxibutinina 15
mg, darifenacina 30 mg versus oxibutinina 15 mg). Um ensaio clínico mostrou eficácia
comparável entre a preparação oral de darifenacina15 mg e oxibutinina 15 mg (liberação
imediata) com nenhuma diferença ao final do tratamento no número de episódios de
incontinência por semana, urgência e episódios de micções por dia.
Quando se comparou oxibutinina de liberação prolongada contra oxibutinina de
liberação imediata, o desfecho qualidade de vida apresentou diferença estatisticamente
significativa em favor da apresentação de liberação rápida. Para a percepção de cura ou
melhora não houve diferença estatisticamente significativa entre ambas as apresentações
do medicamento. O desfecho capacidade cistométrica máxima e volume de urina na
primeira contração foram menores no grupo oxi-LP, embora apenas o primeiro fosse
estatisticamente significativo. Não houve diferença estatisticamente significativaentre os
grupos para: perda urinária, episódios de urgência e número de micções em 24h, e
mudança no volume residual medido por ultrassom ou urodinâmica. Todos os estudos (seis
no total) relataram perdasde pacientes devido a eventos adversos e não houve diferença
estatisticamente significativa entre os grupos. Houve menos relatos de boca seca entre os
pacientes que utilizaram oxi-LP, sendo que o resultado dos estudos demonstraram
diferença estatisticamente significativa e favorável a este grupo, entretanto
significativaheterogeneidade foi observada nesta comparação.
Na comparação entre oxibutinina LP e tolterodina LI não foi encontrada diferença
estatisticamente significativa para os episódios de perda urinária em 24 horas, perdas por
23
eventos adversos e boca seca, entretanto houve umadiferença estatisticamente significativa
em favor de oxibutinina para o número de micções em 24 horas. Quando se comparou
tolterodina LP e oxibutinina LI não ficou demonstrada diferença estatisticamente
significativa para parâmetros de qualidade de vida, enquanto para boca seca ocorreu menos
risco com o uso de tolterodina. Tolderodina versus oxibutinina apresentação de liberação
prolongada não apresentou resultados estatisticamente significativos para os desfechos que
foram incluídos na metanálise.
O estudo de avaliação econômica de Suguino et al (2012)29 consistiu numa avaliação
de custo-consequência de oxibutinina versus tolterodina em duas apresentações distintas -
liberação prolongada e liberação imediata - no contexto do Brasil.Uma revisão sistemática
de estudos que avaliaram pacientes adultos e pediátricos foi desenvolvida e os parâmetros
estudados foram os urodinâmicos - aumento da capacidade cistométrica, aumento da
complacência vesical e diminuição da pressão detrusora – e clínicos (aumento do volume
urinário eliminado e episódios de urgência e/ou urge-incontinência urinária).
Suguino (2012)29 incluiu evidências que já foram avaliadas em revisões sistemáticas
de boa qualidade (Nabi26, Madhuvrata23 e Madhuvrata24) e um ensaio clínico incluído e
avaliado nesse parecer técnico (Cartwrigth28). Os resultados apontam para uma melhor
relação de custo efetividade em favor de oxibutinina de liberação imediata em relação à
eficácia global, tanto para pacientes adultos quanto pediátricos. Apesar desse resultado os
autores ressaltam que há evidências na literatura de que tolterodina apresenta melhor perfil
de eventos adversos, e que os resultados em termos de eficácia são diferentes entre os dois
medicamentos em análise.
24
CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES
Os estudos localizados se referem a diversas causas de bexiga hiperativa, inclusive
neurogênica. Na verdade a bexiga hiperativa é uma causa secundária em patologias de
causa neurogênica, principalmente como sequela em pacientes com lesão medular e
acidente vascular encefálico, esclerose múltipla, e outras doenças. A maior parte dos
estudos encontrados incluem os pacientes com bexiga hiperativa neurogênica em
subgrupos específicos.
Os resultados encontrados em uma revisão sistemática de alta qualidade (Nabi et al26)
demonstram que as drogas anticolinérgicas/antimuscarínicas são mais eficazes que placebo
no tratamento da bexiga hiperativa, porém estão associadas a maior risco de eventos
adversos, com ênfase em xerostomia (boca seca). Os principais desfechos favoráveis aos
anticolinérgicos foram percepção de cura ou melhora pelo paciente, melhora de parâmetros
urodinâmicos, redução do número de episódios de frequência e incontinência urinária. Os
resultados para o desfecho qualidade de vida não apresentaram muita consistência.
Oxibutinina e tolterodina foram os antimuscarínicos mais bem estudados nos estudos
selecionados. Na comparação entre diversos antimuscarínicos verifica-se que em termos de
eficácia não se encontram diferenças estatisticamente significativas entre eles (oxibutinina,
tolterodina, solifenacina e darifenacina). Entre as apresentações de oxibutinina oral, a que
parece apresentar melhor perfil de eventos adversos é a de comprimidos de liberação
prolongada.
Apesar de oxibutinina oral ter sido comparada a oxibutinina transdérmica
(Cartwrigth28), não sendo este o comparador adequado ao documento, a avaliação para
subgrupo de pacientes pediátricos demonstra que são necessárias evidências de melhor
qualidade para que seja recomendado o uso de oxibutinina, apesar de seu registro em bula
para esses pacientes.
O NICE¹ recomenda a utilização de fármacos antimuscarínicos no tratamento da
incontinência urinária em pacientes com bexiga hiperativa provocada por lesão medular,
esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, paralisia cerebral e traumatismo craniano,
25
observando que oxibutinina pode provocar confusão mental por atravessar a barreira
hematoencefálica.
A comparação de preços entre os anticolinérgicos comercializados no Brasil
demonstra que cloridrato de oxibutinina apresenta menor preço por comprimido
comparado aos outros medicamentos (tabela 5), sendo que o preço de cada comprimido de
tolterodina chega a ser cerca de 400% a 600% maior que oxibutinina.
É recomendável a utilização de oxibutinina oral como anticolinérgico de primeira
escolha no tratamento da bexiga hiperativa neurogênica, observando-se os eventos
adversos, em particular boca seca, principalmente em pacientes idosos onde já é comum a
ocorrência deste desfecho mesmo sem uso de medicamentos. Estudo de custo-minimização
é indicado, apesar de existir uma avaliação econômica de custo-benefício nacional, porém
os resultados demonstram que os antimuscarínicos tem eficácia semelhante.
Tabela 5: preços das tecnologias por unidade
MedicamentoPreço por unidade (comprimido,
capsula,frasco,etc)
Cloridrato Oxibutinina xpe R$ 10,16
Cloridrato Oxibutinina 5mg
cpr (Incotinol®)
R$ 0,80
Cloridrato Oxibutinina
10mg cpr (Retemic UD®)
R$ 1,21
Darifenacina 7,5mg/cpr R$ 3,48
Darifenacina 15mg/cpr R$ 3,48
Solifenacina 5mg/cpr R$ 2,05
Solifenacina 10mg/cpr R$ 2,51
Tolterodina 4mg/cpr R$ 5,38
*Preço máximo de venda ao governo ICMS 0%30
26
REFERÊNCIAS:
1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Urinary incontinence in neurological disease: management of lower urinary tract dysfunction in neurological disease. NICE Clinical Guidelinesno. 148. London (UK): Royal College of Physicians; august 2012. Disponível em <http://guidance.nice.org.uk/cg148>.
2.Abrams,Gary M.; Wakasa, Marc. Chronic complications of spinal Cord injury.UPTODATE, sep.2012.Acesso em 04 de julho de 2013.
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4. Abrams, P.; Cardozo, L.; Fall, M.; Griffiths, D.; Rosier, P.; Ulmsten,U.; Van Kerrebroeck, P.; Victor, A.; Wein, A. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Urology, 2003; v. 61, p. 37–49.
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7. BRASIL. Ministério da Saúde. DATASUS. Informações de Saúde: epidemiológicas e morbidade. Disponível em: <http://www.datasus.gov.br>. Acesso em 04 de julho de 2013.
8. Pannek, J.;Stöhrer, M.; Blok, B.; Castro-Diaz, D.; Del Popolo, G.; Kramer, G.; Radziszewski, P.; Reitz, A; Wyndaele, J-J. Guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction.National Guideline Clearinghouse (NGC) 8601.Arnhem, The Netherlands: European Association of Urology (EAU); 2011 mar, 64p.
9. Damião, R.; Carrerette, F. B.; Truzzi, J.C.C.I.; Almeida, F.G. Sociedade Brasileira de Urologia. Bexiga Hiperativa: terapia Comportamental e Reabilitação do Assoalho Pélvico. Brasil, jun. 2006
10. Damião, R.; Carrerette, F. B.; Truzzi, J.C.C.I.; Almeida, F.G. Sociedade Brasileira de Urologia. Bexiga Hiperativa:tratamento Loco-Regional. Brasil, jun. 2006
11. Canalini, A. F; Carneiro, K. S; CapriniJr,N.;Gomes, C. M; Castro, M. A. S. Sociedade Brasileira de Urologia. Bexiga Urinária: Cateterismo Intermitente. Brasil, nov. 2008.
12. Damião, R.; Carrerette, F. B.; Truzzi, J.C.C.I.; Almeida, F.G. Sociedade Brasileira de Urologia. Bexiga Hiperativa: tratamento farmacológico. Brasil, jun. 2006
27
13. BRASIL. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. Toxina Botulínica tipo A, apresentação de 200 U, para o tratamento da bexiga hiperativa. Relatório de Recomendação CONITEC n. 15. Brasília, 2012.
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15. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) 2012. Brasília, 2012.
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17. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. TolterodineTartrate. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.
18. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. SolifenacinSuccinate. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.
19. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. DarifenacinHydrobromide. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.
20. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. OxybutyninChloride. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.
21. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Bula do Medicamento RETEMIC® UD. Disponível em: <http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM%5B25397-1-0%5D.PDF>. Acesso em 07 de julho de 2013.
22. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes Metodológicas: elaboração de pareceres técnico-científicos. 3ª ed., revisada e atualizada. Brasília, 2011.
23. Madhuvrata P, Singh M, Hasafa Z, Abdel-Fattah M. Anticholinergic drugs for adult neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis. European urology 2012; 62(5): 816-830.
24. Madhuvrata P, Cody JD, Ellis G, Herbison GP, Hay-Smith EJC. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD005429. DOI: 10.1002/14651858.CD005429.pub2.
28
25. Roxburgh C, Cook J, Dublin N. Anticholinergic drugs versus other medications for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003190. DOI: 10.1002/14651858.CD003190.pub4.
26. Nabi G, Cody JD, Ellis G, Hay-Smith J, Herbison GP. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD003781. DOI: 10.1002/14651858.CD003781.pub2.
27. Khullar V, Chapple C, Gabriel Z, Dooley JA. The effects of antimuscarinics on health-related quality of life in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Urology 2006; 68(2): 38-48.
28. Cartwrigh PC, Coplen DE, Kogan BA, Volinn W, Finan E, Hoel G. Efficacy and safety of transdermal and oral oxybutynin in children with neurogenic detrusor overactivity. The Journal of urology 2009; 182(4): 1548-1554.
29. Suguino, R. S; Martins, G; Campos, B. C. V; Bessa, R. F; Polli, D. A; Funez, M. I; Volpe, C. R. G. Oxybutynin and tolterodine for treatment of neurogenic detrusor overactivity: a pharmacoeconomic evaluation in the Brazilian context. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; vol. 48, n. 2, apr./jun.
30. BRASIL. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/ANVISA). Preços máximos de medicamentos por princípio ativo para compras públicas. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/profsaude>.
29
ANEXO 1
Tabela 1: Resultados da busca de evidências
Bases Termos Resultados Selecionados Incluídos
The Cochrane Library (via Bireme)
“neurogenic and bladder and cholinergic and antagonists”
16 05 03
“neurogenic and bladder and muscarinic and antagonists”
18 02 01
Centre for Reviews and Dissemination (CRD)¹
(neurogenic) AND (bladder) AND (muscarinic antagonists) 02 0 0
Medline (via Pubmed)²
("Muscarinic Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh] AND ((systematic[sb] OR Meta-Analysis[ptyp]) AND "humans"[MeSH Terms])
7 01 01
("Muscarinic Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh] AND Randomized Controlled Trial[ptyp]
13 0 0
LILACS neurogenic bladder muscarinic antagonists 01 01 01
¹Disponível em <http://www.york.ac.uk/inst/crd/>
²Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed>
30
Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados(n=57)
Publicações após remoção das duplicatas(n=33)
Publicações selecionadas(n=09)
Publicações excluídas, com justificativas(n=24)
Artigos com texto completo para avaliar a elegibilidade(n=06)
Artigos com texto completo excluídos, com justificativa(n=03)
Estudos incluídos(n=06)
ANEXO 2
Fluxograma de seleção dos estudos
31
ANEXO 3
Tabela 2: Parâmetros para avaliação da qualidade dos ensaios clínicos randomizados selecionados
Parâmetros Cartwrigh, 200928
O estudo foi randomizado? SimA alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa? Não há informações sobre sigilo
de alocação.Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados (a análise foi por intenção de tratar)?
Sim
Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a fatores de prognósticos previamente conhecidos?
Sim
O estudo foi cego? Não. O estudo foi abertoFora a intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente?
Não. O grupo oxibutinina-TRD teve maior tempo de seguimento e maior população.
As perdas foram significativas? Sim, visto que o tamanho da população em estudo era pequeno.
O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento?
Sim
Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse?
Sim
Os desfechos apresentados pelo estudo são semelhantes aos de interesse?
Sim
Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?
Sim
32
Tabela 3: Parâmetros para avaliação da qualidade das revisões sistemáticas selecionadas
Parâmetros Nabi, 200626 Khullar, 200627 Madhuvrata, 201223 Madhuvrata, 201224
A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?
Sim Sim Sim Sim
A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa? Sim
Parcialmente. Não foi apresentada a estratégia da busca por evidências, apesar de se incluir as principais bases de dados.
Sim Sim
Os estudos primários apresentavam qualidade metodológica adequada para a pergunta?
Parcialmente. Parte dos estudos utilizou análise por protocolo e outros análise por intenção de tratar (ITT¹). Alguns estudos não descreveram a alocação de pcts.
Sim
Parcialmente. Foram incluídos ensaios clínicos quase randomizados. Sigilo de alocação foi fracamente descrito; há boa descrição de cegamento na maior parte dos estudos. Ambas as informações estão apresentadas num gráfico, porém não estão na descrição de cada ECR incluído.
Parcialmente. Alguns ensaios clínicos eram quase randomizados. Nem todos os estudos utilizaram análise ITT. Poucos estudos não foram duplo-cegos e a maioria não informou sigilo de alocação.
A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida? Sim.
Parcialmente. Não há informações sobre o perfil da população (idade, sexo, etc). Os estudos incluídos/excluídos não estão detalhados na publicação.
Sim Sim
33
Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?
Parcialmente. Houve heterogeneidade entre alguns estudos demonstrada através de análise estatística (teste I2)
Não foram apresentados dados sobre avaliação da heterogeneidade.
Parcialmente. Houve pouca heterogeneidade entre os estudos que avaliaram o desfecho CCM; heterogeneidade moderada (I² 25%-75%) para os estudos que avaliaram desfecho complacência e contração detrusora; e elevada heterogeneidade para boca seca.
Parcialmente. Houve heterogeneidade entre alguns estudos demonstrada através de análise estatística (teste I2).
O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento/exposição?
Sim Sim SimSim
O desfecho apresentado pelo estudo é relevante clinicamente?
Sim Sim Sim Sim
Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?
Sim. Sim Sim Sim
¹ ITT = Análise por intenção de tratar
34
ANEXO 4
Tabela 4: Resultados dos estudos incluídos
Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados (IC 95%)
Cartwrigh, 200928
Pcts pediátricos (06 a 15 anos); hiperatividade detrusora neurogênica, em terapia prévia com oxibutinina oral.
N= 57
Intervenção: oxibutinina TRD (doses diárias de 1.3, 2.6 ou 3.9 mg) e oxibutinina oral (doses diárias de 5.0, 10 ou 15 mg)Controle: uso prévio de oxibutinina oral
Perdas de seguimento = 6
Primário:
Modificação do volume médio de urina coletada por cateterismo, tendo como base o diário urinário de 02 dias antes das intervenções.
Secundários:
1-Percentual de cateterismos sem perda de urina;
2- Parâmetros urodinâmicos:
a- presença ou ausência de contrações musculares involuntárias do detrusor, (ou seja, hiperatividade do detrusor), com uma pressão superior a 15 cm de H2O durante a fase de enchimento no cistometrograma;
b- capacidade máxima da bexiga;
c- pressão máxima no músculo detrusor;
Vol. médio urina por cateterismo:(média ± desvio padrão)
Oxi-TRD:30 ± 46 ml (p< 0.001)Oxi-oral:52 ± 50 ml (p=0.002)
DM= -22.0ml [-0.52, 7.5ml]
% de cateterismos sem perda urinária:(média ± desvio padrão)
Oxi-TRD:25% ± 28% (p< 0.002)Oxi-oral:34% ± 33% (p< 0.002)
35
d- volume da primeira contração do detrusor e amplitude máxima das contrações instáveis.
Limitações do estudo: o estudo foi aberto, com população pequena e com diferenças significativas entre os grupos em análise; os autores eram patrocinados pelo fabricante de oxibutinina transdérmica.
Nabi, 200626
Pacientes adultos com sintomas de SBH*ou diagnóstico urodinâmico de hiperatividade do detrusor (neurogênica ou idiopática), ou ambos;
- Intervenção: fármacos anticolinérgicos antagonistas muscarínicos – emepronium, darifenacina, diciclomina, oxibutinina, propantelina, propiverina, tolterodina, e tróspio. Antidepressivos tricíclicos foram excluídos.
- Controle: placebo ou nenhum tratamento
61 estudos: 42 ECR paralelos e 19 ECR cruzados
Primários:
Percepção do paciente (escore dos sintomas, percepção de melhora ou cura, e satisfação);
Quantificação dos sintomas (número de episódios de perda urinária, volume e frequência de micções);
Secundários:
Qualidade de vida
Custos diretos e indiretos
Eventos adversos
Anticolinergicos vs placebo
Percepção Paciente (cura,melhora, satisfação):
RR=1,39 [1,28-1,51]
Anticolinergicos vs placebo
Nº episódios perda urinária em 24h após tratamento:
DMP**= -0.54 [-0.67, -0.41]
Nº de micções diárias 24h após tratamento:
DMP= -0.69 [-0.84, -0.54]
36
ECR paralelos:
N=7822(tratamento)N= 4134 (placebo)
06 avaliaram tanto pacientes com hiperatividade idiopática quanto neurogênica16 avaliaram pacientes com hiperatividade idiopática04 avaliaram pacientes com hiperatividade neurogênica
ECR cruzadosN=60906 incluíram pcts com urgência e ou incontinência de urgência14 incluiram pcts com hiperatividade detrusora
Anticolinergicos vs placebo (IC 99%)Qualidade de vida:
resultados apresentados como subtotais
Anticolinergicos vs placebo
Perdas por eventos adversos:RR= 1.11 [0.91- 1.36]
Xerostomia (boca seca):RR= 3.00 [2.70- 3.34]
Limitações do estudo: os resultados dos estudos cruzados não foram adequadamente descritos, o que impossibilitou que a RS apresentasse essas informações; alguns estudos foram financiados pelos laboratórios farmacêuticos; dados como idade dos pacientes não foram relatados em alguns ensaios, o que compromete as informações de eventos adversos, já que boca seca é comum em pacientes idosos;a RS fornece informações do tratamento a curto prazo.
37
Khullar, 200627
27 ECR
N= 7887
Pacientes com diagnóstico de SBH, hiperatividade detrusora (idiopática ou neurogênica), incontinência urinária, incontinência urinária mista e urge-incontinência.
Intervenção: propiverina, oxibutinina (TRD ou LP), tolterodina (LI ou LP), trospium, solifenacina.
Controle: Placebo, propiverina, oxibutinina (TRD ou LP), tolterodina (LI ou LP), trospium, solifenacina.
- CONTILIFE: (atividades diárias, atividades de esforço, auto-imagem, consequências emocionais, sexualidade,bem-estar, qualidade de vida relacionada a saúde global – HRQL global)
- Gaudenz (escore de urgência e de stress)
- IIQ (atividades físicas, sentimentos, relacionamentos, HRQL global)
- KHQ (saúde em geral, limitações funcionais, físicas e sociais, relações pessoais, problemas emocionais, sono e vitalidade).
- SF-36 (sumário de componentes físico e mental)
- UDI (HRQL global)
- BSWBS (comportamento)
OxibutininaTRD 3.9 mg vs placeboN= 238
Avaliação global da doença:DMP (nº pcts) = -9.00 [-16.8, -1.25] p<0.05
IIQ: HRQL global/DMP = -25.0[-47.5, -2.48] p<0.05Viagem/ DMP= -12.0 [-19.0, -4.97]
UDI: sintomas irritaçãoDMP= -7.00 [-13.4, -0,65]Tolterodina LP 4mg vs Oxibutinina-TRD 3.9 mg
N= 244Avaliação global da doença:DMP (nº pcts)= -3.00 [-10.3, 4.3]
IIQ: HRQL global/DMP = -4.0 [-25.5, -17.5]Viagem/ DMP= -1.00 [-5.79, 7.79]
UDI: sintomas irritação
DMP= -3.00 [-9.52, 3.52]Limitações do estudo:os estudos tiveram um curto período de seguimento; os dados de qualidade de vida incluídos nesta revisão são limitados pela falta de consistência dos instrumentos de avaliação de qualidade de vida utilizados e nos domínios relatados;os autores da revisão sistemática eram patrocinados por laboratório farmacêutico (Pfizer), fabricante datolterodina.
38
Madhuvrata, 201222
População: pcts adultos com SBH
N= 960
16 ECR
Intervenção: anticolinérgicos (flavoxato, propiverina, propantenila, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, tolterodina, tróspio e fesoterodina)
Controle: mesmo anticolinérgico em diferentes dosagens ou via de administração, outro anticolinérgico e placebo.
Desfechos primários:
- Observações dos pacientes (cura ou melhora relatada)
- Cura objetiva, mensurada por:
1) ausência de hiperatividade detrusora2)complacência ≥ 20ml/cm H2O3) aumento da CCM > 250ml4) redução da pressão detrusora máxima ≤ 40cm H2O
Desfechos secundários:
Diário da bexiga (episódios de urgência e incontinência em 24h e frequência urinária em 24h).
- Medidas urodinâmicas (CCM, pressão detrusora, complacência, volume residual, volume da primeira contração detrusora, nº de contrações do detrusor)
- Qualidade de vida
- Medidas sócio-econômicas
- Eventos adversos
(Tolterodina 4mg vs placebo)Frequencia urinária:
DMP= 0.00 [-0.99, 0.99]
Episódios incontinência 24h:
DMP= -0.50 [-2.48, 1.48]
CCM:
DMP= 34.16 [-8.94, 77.26]
Maior vol. médio da 1ª contração:
DMP= 31.44 [-13.11, 75.98]
Complacência:
DMP=21.00 [-0.16,42. 16]
Vol. residual:
DMP=23.95 [-40.35, 88.24]
(Anticolinérgicos vs Placebo)
Boca seca:
RR= 4.23 [1.85,9.67]
39
(Tolderodina 4mg vs Tolderodina 1mg, 2mg ou 8mg)
CCM (8mg vs 4mg)
DMP= 73.7 [3.23, 144.22]
Vol. residual (8mg vs 4mg):
DMP=83.35 [2.52, 164.19]
Boca seca:
4mg vs 1mg: RR= 0.49 [0.17, 1.45]4mg vs 2mg: RR= 0.47 [0.15, 1.44]4mg vs 8mg: RR= 1.1 [0.40, 2.53]
Limitações do estudo: Há heterogeneidade metodológica e heterogeneidade significativa para o desfecho boca seca; curto período de seguimento terapêutico com os fármacos anticolinérgicos.
40
Madhuvrata, 201223
População: pacientes adultos com
diagnóstico de bexiga hiperativa,
inclusive de causa neurogênica.
N= 31.249 (22.996 mulheres)
86 ECR (70 ECR grupos paralelos e 16
cross-over)
- 7 ECR foram referentes ao diagnóstico
de bexiga neurogênica.
Intervenção e controle:
- anticolinérgico vs. outra droga
- doses altas de anticolinérgicos vs.
doses mais baixas.
- anticolinérgico de liberação imediata
vs. anticolinérgico liberação prolongada
- anticolinérgico por uma via de
administração vs. outra via (oral,
transdérmica, retal, intravesical)
Primários:
- Qualidade de vida específica (por
exemplo, impacto da incontinência),
qualidade de vida geral (por exemplo, a
SF-36) e medidas psicossociais.
Secundários:
- Observações dos pacientes: escores de
sintomas, percepção de curaou melhoria,
satisfação com o resultado.
- Quantificação dos sintomas (número de
episódios de vazamento, freqüência,
urgência e volume de urina)
- Medidas urodinâmicas como
capacidade cistométrica máxima, e
resultados clínicos.
Tolderodina vs. Oxibutinina(Tol. oral LI 4mg vsOxi. oral LP 10mg/Tol.oral LP 4mg vsOxi. Oral LI 9mg/Tol. Oral LP 4mg vsOxi-TRD 3.9mg dia/Tol. oral LP 4mg vsOxi. oral LP 10mg/ - anticolinérgico oral LI: Tol. 4mg vsOxi. 10mg/ Tol. 4mg vsOxi. 15mg/ Tol. 1mg vsOxi. 5mg)
- Q. Vida
DMP = 0.00 [-0.18, 0.18]
- Observação do pct (cura ou melhora):
RR = 1.01 [0.93, 1.11]
- episódios de perda de urina em 24h ou após tratamento:
DMP = 0.08 [-0.16, 0.31]
- nº de micções em 24h:
DMP = -0.12 [-0.40, 0.15]
- Perdas de seguimento:
RR= 0,52 [0.40, 0.66]
- Boca seca:
RR= 0.65 [0.60, 0.71]
41
- Custos diretos e indiretos das
intervenções, análise econômica.
- Outros, por exemplo, eventos adversos,
e qualquer outro resultado nãopré-
especificado, mas considerado importante
ao realizar a revisão.
Oxibutinina LR vs Oxibutinina LP
- Q. Vida
RR= 0,37 [0.05, 0.69]
- Observação do pct (cura ou melhora):
RR= 0.91 [0.67, 1.24]
- episódios de perda de urina em 24h ou após tratamento:
DMP= 0.39 [-0.31, 1.08]
- nº de micções em 24h:
DMP = -0.12 [-0.38, 0.15]
- episódios urgência em 24h:
DMP = 0.11 [-0.22, 0.43]
- CCM:
DMP = -0.90 [-173.46, -6.54]
- mudança do volume residual
DMP= 1.29 [-19.31, 21.88]
- volume de urina na primeira contração:
DMP= -73.00 [-168.80, 22.80]
42
- Perdas de seguimento:
RR = 0.76 [0.50, 1.18]
- Boca seca:
RR= 0.80 [0.71, 0.91]
Oxibutinina LP vs. TolterodinaLI
- episódios de perda de urina em 24h ou após tratamento:
DMP= -0.32 [-0.69, 0.05]
- nº de micções em 24h:
DMP= -0.62 [-1.23, -0.01]
- perdas por eventos adversos
RR= 0.97 [0.48, 1.96]
- boca seca
RR= 0.85 [0.62, 1.15]
Tolterodina LP vs Oxibutinina LI
- Q. vida:
DMP= 0.10 [-0.15, 0.36]
- Boca seca:
43
RR= 0.62 [0.50, 0.77]
Tolterodina LP vs Oxibutinina LP
- episódios de perda de urina em 24h:
DMP= -0.30 [-1.03, 0.43]
- nº de micções em 24h:
DMP= -0.30 [-0.97, 0.37]
- perdas por eventos adversos
RR= 0.62 [0.37, 1.07]
- Boca seca
RR= 0.79 [0.63, 1.00]Limitações do estudo: ocorreu heterogeneidade significativa entre muitos estudos; 38% dos estudos incluídos foram patrocinados pela indústria farmacêutica.
* (DMP) Diferença média ponderada;**SBH = Síndrome da Bexiga Neurogênica; ECR= ensaio clínico randomizado; RR = risco relativo; pct= paciente; TRD= transdérmica;LP = liberação prolongada;LR = liberação rápida; CCM = capacidade cistométrica máxima
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ANEXO 5
Resultados da metanálise de Nabi (2006)26:
Figura 1 – percepção de cura pelo paciente
Figura 2 – episódios de perda urinária 24h
45
Figura 3 – nº de micções diárias
Figura 4 – perda de seguimento por eventos adversos
46
Figura 5 – evento adverso: boca seca (xerostomia)
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