SIMPÓSIO TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA EM SIMPÓSIO TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA EM OFTALMOLOGIA, IMPLICAÇÕESOFTALMOLOGIA, IMPLICAÇÕES

SOCIOECONÔMICAS E ÉTICAS. O MELHOR SOCIOECONÔMICAS E ÉTICAS. O MELHOR TRATAMENTO PARA TODOSTRATAMENTO PARA TODOS

Centro Cochrane do Brasil

ANÁLISE COMPARATIVA DE TRATAMENTOS PARADEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE

Prof. Dr. Álvaro Nagib AtallahChefe do Departamento de Medicina da UNIFESP/EPM

Professor Titular e Chefe da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em Evidências do Departamento

de Medicina da UNIFESP/EPM.

Diretor do Centro Cochrane do Brasil.

Constituição da Republica Federativa do Brasil

A saúde é direito de todos e dever do Estado, garantido mediante políticas sociais e econômicas que visem à redução do risco de doenças e de outros agravos e ao acesso universal e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção e recuperação.

•

Artigo 196 da Constituição Federal

Evidências de:Evidências de:

EFICÁCIAEFICÁCIA

EFETIVIDADEEFETIVIDADE

EFICIÊNCIAEFICIÊNCIA

SEGURANÇASEGURANÇA

Nas decisões em saúdeNas decisões em saúde

MEDICINA BASEADA EM MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIASEVIDÊNCIAS

Níveis de Evidências para Tomadas de Decisões Clínicas

1. Revisão sistemática2. Ensaio Clínico Randomizado

(alfa beta )3. Ensaio Clínico Randomizado

(alfa beta )4. Prospectivo-Coorte5. Casos e controles6. Série de casos7. Opinião de especialistas

Validade

Validade

Confiança

Confiança

Cook DJ, Sackett Dl. Chest 1992;213(2):123-4.Cook DJ, Sackett Dl. Chest 1992;213(2):123-4.

BEVACIZUMAB(AVASTINBEVACIZUMAB(AVASTIN®®) EM ) EM OFTALMOLOGIAOFTALMOLOGIA

Avastin (Bevacizumab) é efetivo e seguro para o tratamento de doenças oculares que envolvam o aumento dos níveis locais de VEGF e conseqüente neovascularização da retina e estruturas afins?

Sumário dos principais tratamentos antiangiogênicos que estão em desenvolvimento para o tratamento de doenças neovasculares oculares e o fabricante. VEGF = do inglês “vascular endothelial growth factor (fator de crescimento do endotélio vascular)”; VEGFR = do inglês “vascular endothelial growth factor receptor” (receptor do fator de crescimento do endotélio vascular).

Métodos

Revisão Sistemática de ensaios clínicos controlados e randomizados.

Número de publicações mensais na base de dados PubMed sobre Avastin para doenças oculares, desde a primeira publicação (dezembro de 2002), até a data de fevereiro de 2008.

Desfechos de Interesse

Primário• Acuidade Visual

Secundários• Eventos adversos

aumento da pressão intra-ocular

Resultados Principais

Um total de 503 olhos foram incluídos em oito ensaios randomizados.

Relevância

Degeneração Macular ocorre em individuos acima de 40 anos

De 5% a 27% de Beneficiários de Plano de Saúde

Ahmadieh et al., 2008

Bevacizumabe intravítreo (1,25 mg / 0,05 cc) (3 1 dose a cada 6 semanas). (n=41);

Triamcinolona (1 2 mg / 0,05 cc) + bevacizumabe (2 1,25 mg / 0,05 cc) (n=37);

Sham: Seringa sem agulha pressionada contra a conjuntiva e esclera (n=37).

Bashshur et al., 2007

Bevacizumabe intravítreo (2,5mg média de 2,4 tratamentos por 6 meses) (n=32);

Terapia fotodinâmica com verteporfina (6mg/m2 de área corpórea) (2,3 tratamentos) (n=30)

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network et al., 2007b

Fotocoagulação focal no início do estudo (n = 19);

Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas (n =22);

Bevacizumabe (1,25 mg) no início e injeções sham na semana (n=22)

Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas + fotocoagulação na semana 3 (n=22)

Bevacizumabe (2,5 mg) no início e em seis semanas (n = 24)

Hahn et al., 2007

1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=10);

2. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmica com verteporfina a 50 J/cm2, 600W/cm2 (n=10)

3. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmica com verteporfina a 20 J/cm2, 300W/cm2 (n=10)

Lazic, Gabric, 2007b

1. Bevacizumabe (1x1,25 mg) (n=54);

2. Pdt session with verteporfin (single session) (n=55) (drop-outs/withdrawals: 3)

3. Bevacizumabe + pdt (55) (drop-outs/withdrawals: 5)

Paccola et al., 2008

Triamcinolona acetonida livre de preservativo (4,0 mg/0,1ml) (n=13);

Bevacizumabe (1,5 mg/0,06 ml) (n=13)

Soheilian et al., 2007

1. Bevacizumabe (1,25 mg) (n=37);

2. Bevacizumabe (1,25 mg) + triamcinolona (n=33)

3. Fotocoagulação macular a laser (n=33)

Tonello et al., 2008

1. Fotocoagulação panretinal (semanas 1 e 3) + bevacizumabe (1,5 mg) (semana 3) (n=15)

2. Fotocoagulação panretinal (semanas 1 e 3) (n=15)

Weigert et al, 2008

1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=14);

2. Terapia fotodinâmica (6,0 mg/m2, 50 J/cm2, 600 mw/cm2, aplicação de luz a 83 seconds + 4 mg triamcinolona (n=14)

Grupos de comparação e dosagens testadas em cada estudo

Estratégia de Busca com Descritores e Sinônimos para a IntervençãoSituação Clínica e Desenho de Estudo de Interesse

Condição Clínica Intervenção Tipo de Estudo (PUBMED)

#1. age related maculopathies

#2. age related maculopathy

#3. age-related macular degeneration

#4. age-related maculopathies

#5. age-related maculopathy

#6. angiogenic retinal diseases

#7. angioid streak

#8. angioid streaks

#9. armd

#10. cataract

#11. choroidal neovascular membrane

#12. choroidal neovascularization

#13. cnv

#14. corneal angiogenesis

#15. corneal neovascularization

#16. corneal neovascularizations

#17. enzymatic zonulolyses

#18. enzymatic zonulolysis

#19. exsudative ocular diseases

#20. foveomacular vitelliform dystrophy

#21. idiopathic perifoveal telangiectasia

#22. iris disease

#23. iris diseases

#24. íris neovascularization

#25. iris rubeosis

#26. irvine-gass syndrome

#27. keratitides

#28. keratitis

#29. macula lutea

#30. macular degeneration

#31. macular degenerations

#32. macular edema

#33. macular ischemia

#34. neovascular glaucoma

#35. neovascular glaucomas

#36. pathological myopia

#37. phakectomies

#38. phakectomy

#39. retinal angiomatous proliferation

#40. retinal disease

#41. retinal diseases

#42. retinal neovascularization

#43. retinal neovascularizations

#51. Bevacizumab

#52. Avastin

#53. #51 OR #52

#54. randomized controlled trial [pt]

#55. controlled clinical trial [pt]

#56. randomized controlled trials [mh]

#57. random allocation [mh]

#58. double-blind method [mh]

#59. single-blind method [mh]

#60. clinical trial [pt]

#61. clinical trials [mh]

#62. clinical trial [tw]

#63. #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62

#64. singl* [tw]

#65. doubl* [tw]

#66. trebl* [tw]

#67. tripl* [tw])

#68. #64 OR #65 OR #66 OR #67

#69. (mask* [tw]

#70. blind* [tw]

#71. placebos [mh]

#72. #69 OR #70

#73. #68 AND #72

#74. placebo* [tw]random* [tw]

#75. research design [mh:noexp]

#76. comparative study [mh]

#77. evaluation studies [mh]

#78. follow-up studies [mh]

#79. prospective studies [mh]

#80. control* [tw]

#81. prospectiv* [tw]

#82. volunteer* [tw]

#83. animals [mh]

#84. humans [mh]

#85. #74 OR #75 OR #76 OR #77 OR #78 OR #79 OR #80 OR #81 OR #82 OR #83 OR #84

#86. #63 OR #73 OR #85

#1. age related maculopathies

#2. age related maculopathy

#3. age-related macular degeneration

#4. age-related maculopathies

#5. age-related maculopathy

#6. angiogenic retinal diseases

#7. angioid streak

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#10. cataract

#11. choroidal neovascular membrane

#12. choroidal neovascularization

#13. cnv

#14. corneal angiogenesis

#15. corneal neovascularization

#16. corneal neovascularizations

#17. enzymatic zonulolyses

#18. enzymatic zonulolysis

#19. exsudative ocular diseases

#20. foveomacular vitelliform dystrophy

#21. idiopathic perifoveal telangiectasia

#22. iris disease

#23. iris diseases

#24. íris neovascularization

#25. iris rubeosis

#26. irvine-gass syndrome

#27. keratitides

#28. keratitis

#29. macula lutea

#30. macular degeneration

#31. macular degenerations

#32. macular edema

#33. macular ischemia

#34. neovascular glaucoma

#35. neovascular glaucomas

#36. pathological myopia

#37. phakectomies

#38. phakectomy

#39. retinal angiomatous proliferation

#40. retinal disease

#41. retinal diseases

#42. retinal neovascularization

#43. retinal neovascularizations

#51. Bevacizumab

#52. Avastin

#53. #51 OR #52

#54. randomized controlled trial [pt]

#55. controlled clinical trial [pt]

#56. randomized controlled trials [mh]

#57. random allocation [mh]

#58. double-blind method [mh]

#59. single-blind method [mh]

#60. clinical trial [pt]

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#63. #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62

#64. singl* [tw]

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#68. #64 OR #65 OR #66 OR #67

#69. (mask* [tw]

#70. blind* [tw]

#71. placebos [mh]

#72. #69 OR #70

#73. #68 AND #72

#74. placebo* [tw]random* [tw]

#75. research design [mh:noexp]

#76. comparative study [mh]

#77. evaluation studies [mh]

#78. follow-up studies [mh]

#79. prospective studies [mh]

#80. control* [tw]

#81. prospectiv* [tw]

#82. volunteer* [tw]

#83. animals [mh]

#84. humans [mh]

#85. #74 OR #75 OR #76 OR #77 OR #78 OR #79 OR #80 OR #81 OR #82 OR #83 OR #84

#86. #63 OR #73 OR #85

Cruzamento entre Situação Clínica, Intervenção e tipo de estudo: #50 AND #53 AND #86

Legenda: 95% CI: intervalo de confiança a 95%; Diferença antes/pós-tratamento: média das diferenças individuais entre os resultados de base (no início) e ao final do estudo (endpoint); I2>50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade entre os efeitos estimados dos estudos primários. A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significa ausência de diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de comparação. Os retângulos verdes ilustram os efeitos estimados (diferença entre as médias dos grupos de comparação). O losango ilustra a metanálise.

Legenda: IC a 95%: intervalo de confiança a 95%; I2>50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade mostrando heterogeneidade estatisticamente significativa (substancial) entre os efeitos estimados dos estudos incluídos. A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significa ausência de significância estatística entre os grupos de comparação. Os retângulos azuis ilustram os efeitos estimados (diferenças entre médias dos grupos de comparação). Os losangos ilustram as metanálises.

Study or Subgroup1.2.1 Bevacizumab + triancinolona versus Bevacizumab isolado

Ahmadieh 2007Soheilian 2007Subtotal (95% CI)

Heterogeneity: Chi² = 2.07, df = 1 (P = 0.15); I² = 52%Test for overall effect: Z = 0.38 (P = 0.71)

1.2.2 Bevacizumab + triancinolona versus sham

Ahmadieh 2007Subtotal (95% CI)

Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 3.58 (P = 0.0003)

1.2.3 Bevacizumab isolado versus sham

Ahmadieh 2007Subtotal (95% CI)

Heterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.65 (P = 0.008)

Mean

-0.21-0.13

-0.21

-0.18

SD

0.190.31

0.19

0.26

Total

373370

3737

4141

Mean

-0.18-0.22

-0.03

-0.03

SD

0.260.23

0.24

0.24

Total

413778

3737

3737

Weight

62.3%37.7%

100.0%

100.0%100.0%

100.0%100.0%

IV, Fixed, 95% CI

-0.03 [-0.13, 0.07]0.09 [-0.04, 0.22]0.02 [-0.06, 0.09]

-0.18 [-0.28, -0.08]-0.18 [-0.28, -0.08]

-0.15 [-0.26, -0.04]-0.15 [-0.26, -0.04]

Bevacizumab Grupo de comparação Mean Difference Mean DifferenceIV, Fixed, 95% CI

-0.2 -0.1 0 0.1 0.2Bevacizumab Grupo de Comparação

A figura demonstra diferenças ente médias (change from baseline) dos grupos de comparação, que favorecem bevacizumab isolado, quando comparado ao bevacizumab associado à triancinolona [DMP de –0.02 (IC a 95% de –0.06 a 0.09, p=0.71)] ou sham [DMP de –0.18 (IC a 95% de –0.28 a – 0.08, p=0.0003)]. No primeiro tipo de comparação, onde houve metanálise, houve heterogeneidade estatística ou substancial entre os estudos (I2=52%). A comparação entre Bevacizumab associado à triancinolona versus sham também demonstrou diferença estatisticamente significativa em favor do primeiro, com DMP de –0.15 (IC a 95% de –0.26 a –0.04, p=0.008).

Acuidade Visual Melhor Corrigida

Implicações Para a Prática

A evidência disponível demonstra que Avastin (bevacizumab) é efetivo e seguro, isolado ou combinado a outras opções, somente em períodos de tratamento de até 24 semanas, para pacientes com doenças oculares com mecanismos fisiológicos envolvendo a neovascularização.

Apesar de ser cogitada a existência de um grande número de eventos adversos potencialmente associados ao uso de bevacizumab, as evidências disponíveis a partir de ensaios randomizados demonstram ausência de diferenças significativas entre os grupos de comparação, para todos os eventos adversos já detectados.

Implicações Para a Prática

É imprescindível que os especialistas da área concentrem esforços para definirem medidas de desfechos relevantes. Foi decidido pela escolha da acuidade visual como variável primária nesta revisão, pois acredita-se não ser uma variável sub-rogada (substituta), significando que é uma variável que avalia um aspecto realmente relevante para o paciente.

É nítida a ausência de definição sobre qual unidade de medida e qual nível (ou faixa) de melhora da acuidade visual são clinicamente significativos.

Por fim, ensaios clínicos testando os mais diversos tipos de comparações e co-intervenções, como terapia fotodinâmica, fotocoagulação a laser, triancinolona e vitrectomia, também devem ser realizados.

ILAÇÕES PARA O IMPACTO ORÇAMENTARIO ILAÇÕES PARA O IMPACTO ORÇAMENTARIO NO CUSTO DO MEDICAMENTO:NO CUSTO DO MEDICAMENTO:

• Assumindo-se:

• População 4.000.000

• Prevalência 5%

• Número de Casos estimados: 4.000.000 X 5

• = 200.000 X 4 Doses para Terapia Fotodinâmica = 200.000 X R$20.000 = R$ 4.000.000.000

CUSTO COM MEDICAMENTO REDUZIDOS DE R$4.000.000.000

= VINTE E SEIS MILHÕES= VINTE E SEIS MILHÕES

Ou seja para qualquer demanda o custo cairá 150 vezes.

Expandindo –se brutalmente a possibilidade de acesso para toda população brasileira

Gravura: Lendas das Aventuras de Alexandre

James Lind;1753 Ensaio Clínico Controlado para o Tratamento do Escorbuto

TUDO QUE FOR MAIS EFETIVO E SEGURO DEVE SER PAGO.

(Archie Cochrane, 1979)

CENTRO COCHRANE DO BRASILCENTRO COCHRANE DO BRASIL

Auxiliar, Realizar e Divulgar Revisões Sistemáticas de Terapêutica em Saúde

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