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Alterações Farmacocinéticas e Farmacodinâmicas em Populações Específicas Profª Bruna Kogici Mohammed Hateem

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Alterações Farmacocinéticas e Farmacodinâmicas em Populações

Específicas

Profª Bruna Kogici Mohammed Hateem

Pediatria

Definições de faixas etárias em pediatria

Tempo médio de gestação 37 a 42 semanas

Prematuro <37 semanas de gestação no nascimento

Termo Nascimento entre 37ºe 42º semana

Pós-termo Nascimento após a 42º semana de gestação

Recém-nascido 0 a 28 dias após o nascimento

Infante 1 a 12 meses

Criança 1 a 12 anos

Adolescente 13 a 18 anos

Alterações do pH:

• pH gástrico em recém nascidos situa-se entre 6 e 8 e diminui para 1 a 3 nas 24h após o nascimento;

• O pH permanece elevado após o nascimento, devido a imaturidade da secreção ácida;

• Os valores de pH alcançam a semelhança de adultos (pH ≃1,4) após 1 ano de idade.

Pediatria

Trato Gastrointestinal:

• Em prematuros e recém nascidos, o tempo de esvaziamento gástrico é prolongado e irregular, podendo levar até 8h para se completar;

• A motilidade intestinal também é reduzida;

• A motilidade gastrointestinal atinge níveis semelhantes a de adultos por volta dos 6 a 8 meses de idade.

Pediatria

Pediatria

Via Oral: evitar em prematuros e recém nascidos enfermos.

Via Oral:preferível em infantes e

crianças.

Pediatria

Composição corporal de acordo com a idade:

Prematuro Termo Criança Adulto

Água Corporal Total (% do peso corpóreo)

85 78 60 60

Volume de Líquido Extracelular (% do peso corpóreo)

50 35 25 19

Porcentagem de gordura corporal

3 12 30 18

Volume de Distribuição Maior para fármacos hidrossolúveis

Absorção Cutânea Maior

Pediatria

• Menor concentração sérica de albumina: implica em menor quantidade de droga ligada:

Droga Livre

Pediatria

• Sistemas Enzimáticos responsáveis pelo metabolismo de fármacos:

Ausente ou consideravelmente reduzidos em comparação aos sistemas de adultos.

Enzimas do sistema citocromo P-450:

Prematuros e Recém nascidos ↓↓↓

Crianças de 1 a 9 anos ↑↑↑

PediatriaExcreção:

• Filtração glomerular, Secreção e Reabsorção tubular é muito reduzida em recém nascidos em relação a infantes, crianças e adultos;

• Essa limitação persiste durante os primeiros dias de vida.

Neonato: 30 – 40%

1º semana de vida: 50-60%

6 meses a 1 ano: maturidade completa

Pediatria

• Exemplo prático da alteração da excreção de fármacos:

Idade Meia Vida da Gentamicina

Prematuro 8h

Recém nascidos de até 1 semana 5 a 6h

Recém nascidos com mais de 1 semana 3 a 3,5h

Infantes até a idade adulta 2 a 3h

Gentamicina é um fármaco hidrossolúvel excretado principalmente por via urinária.

Pediatria

• Ferramentas úteis:

Pediatria

• Ferramentas úteis:

Pediatria

Gestantes

• Dose do fármaco;

• Via de administração;

• Estágio da Gestação

Gestantes

Estágio da Gestação Riscos

Pré-Embrionário (primeiras 2 semanas após a concepção)

Exposição a fármacos teratogênicos resulta no chamado efeito “tudo ou nada”

Período embrionário (18 a 60 dias) Maior risco de anormalidades induzidas por fármacos

Período fetal - segundo e terceiro trimestres

Exposição a fármacos teratogênicos pode retardar o desenvolvimento de órgãos, causar anormalidades neurológicas e até mesmo morte fetal

Teratogênese

• Refere-se à ocorrência de uma anormalidade de desenvolvimento do feto em resposta ao efeito de uma droga utilizada durante os estágios iniciais da gravidez

Medicamentos e gestação

• 35% das mulheres tomam ao menos um medicamento durante a gestação

• 6% durante o primeiro trimestre

• Mais utilizados: analgésicos, antibióticos, antiácidos

• Estudos limitados

– Pré-clínicos in vitro e in vivo

– Estudos clínicos observacionais

• Benefícios < riscos

Alterações farmacocinéticas durante a gravidez

• Absorção– Extensão geralmente não alterada

– Pode ocorrer redução da taxa de absorção por causa de redução do esvaziamento gástrico

• Distribuição– O volume plasmático aumenta em cerca de 50% e a

água corporal total em cerca de 20% no final da gravidez

– Concentrações de albumina caem, ocorrendo queda na fração ligada das drogas

Alterações farmacocinéticas durante a gravidez

• Metabolismo– Estudos sugerem que o metabolismo esteja

aumentado durante a gravidez– Não há alteração do fluxo sanguíneo hepático

• Excreção– A taxa de filtração glomerular aumenta em cerca de

70%– Drogas eliminadas por excreção renal são depuradas

mais rapidamente– Exemplo: necessidades de lítio e digoxina aumentam

Medicamentos mãe-feto

• Comunicação: placenta

• Placenta:

– Órgão ativo

– Capaz de metabolizar fármacos

• Sistemas enzimáticos: oxidação, redução, hidrólise, conjugação

– Idade gestacional

– Fluxo sanguíneo

Medicamentos mãe-feto

• Características do fármaco:– Lipossolubilidade– Coeficiente de partição (medida de sua distribuição em um sistema de

fase lipofílica/hidrofílica, e indica sua capacidade de penetrar sistemas biológicos multifásicos.)

– Peso molecular

• Concentrações plasmáticas na gestante

• Características da placenta:– Espessura– Superfície– Integridade– Permeabilidade da membrana absortiva– Fluxo sanguíneo– Idade gestacional

Transporte de fármacos através da placenta

• Difusão simples

• Difusão facilitada

• Transporte ativo

• Fagocitose

• Pinocitose

– Equilíbrio entre níveis de fármaco nas circulações materna e fetal

Características das drogas que atravessam a placenta

• Baixo peso molecular

• Pouco ionizadas em pH fisiológico

• Muito lipossolúveis

Biotransformação de fármacos no feto

• Menor capacidade de fixação à proteínas plasmáticas fetais

• Grande captação de fármacos por tecidos

• Barreira hematoencefálica mais permeável: aumento da exposição à fármacos

• Fígado tem menor capacidade de biotransformação

• Excreção por rins e líquido amniótico, e circulação feto-materna

Categorias de risco para indução de defeitos congênitos

Categoria Descrição

AEstudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre de gestação, e não há evidência de risco em trimestres posteriores. A possibilidade de dano fetal parece remota.

B

Estudos de reprodução animal não demonstraram risco fetal, mas inexiste estudo controlado em mulheres grávidas; ou estudos de reprodução animal mostraram algum efeito adverso no feto (que não seja diminuição de fertilidade), não confirmado em estudos controlados em mulheres durante o primeiro trimestre (e não há evidência de risco em trimestres posteriores).

C

Estudos em animais demonstraram efeitos adversos no feto (teratogenia, morte fetal ou outro) e não há estudos controlados em mulheres; ou estudos em mulheres e animais não estão disponíveis. Esses fármacos só devem ser administrados se o benefício justifica o risco potencial para o feto.

Categorias de risco para indução de defeitos congênitos

Categoria Descrição

D

Há evidência positiva de risco fetal humano, mas os benefícios de uso em mulheres grávidas podem justificar o uso a despeito do risco (por exemplo, se o fármaco é necessário numa situação de risco de vida para uma doença grave, para a qual agentes mais seguros não podem ser usados ou não são eficazes)

X

Estudos em animais e seres humanos demonstraram anomalias fetais ou há evidência de risco fetal baseada em experiências em humanos, ou ambos, e o risco de uso do fármaco em mulheres grávidas está claramente acima do possível benefício. O fármaco é contra-indicado em mulheres que estão ou podem ficar grávidas

Fármacos a serem evitados no início da gravidez

Drogas com alto risco de causar anormalidades (teratógenos conhecidos) ou de induzir aborto

Agentes antineoplásicos (ex.:metotrexato) Múltiplos defeitos congênitos

Agentes fibrinolíticos (ex.: estreptoquinase)

Descolamento de placenta

Álcool Síndrome do álcool fetal

Análogos da vit. A Defeitos congênitos

Carbimazol Aplasia cutânea

Amiodarona Bócio

Cloroquina Surdez

Fenitoína Múltiplos defeitos congênitos

Fármacos a serem evitados no início da gravidez

Drogas com alto risco de causar anormalidades (teratógenos conhecidos) ou de induzir aborto

Corticosteróides (em altas doses) Fenda palatina

Dietilestilbestrol Adenose vaginal

Ergotamina Aumenta o tônus uterino

Misoprostol Aumenta o tônus uterino

Tetraciclinas Pigmentação amarelada dos dentes, inibição do crescimento ósseo

Valproato Defeitos do tubo neural

Varfarina Defeitos congênitos múltiplos

Fármacos a serem evitados no início da gravidez

Outras drogas a evitar (risco teórico com base em estudos em animais e outros estudos)

Antagonistas do cálcio diltiazem e diidropiridina

Omeprazol

Antibióticos quinolonas Rifampicina

Cetoconazol Sinvastatina

Espironolactona Sulfonilureias

Fibratos Tiabendazol

Griseofulvina Trimetoprima

Idoxuridina Vacinas (vivas)

Inibidores da ECA Vigabatrina

Mebendazol Xamoterol

Efeitos adversos nos estágios mais avançados da gravidez

• Alguns medicamentos não são teratogênicos, mas podem ocasionar efeitos adversos sobre o feto se administrados no final da gravidez

Exemplo:

– Ácido acetilsalicílico (AAS)• Se administrado em altas doses no final da gravidez, pode deslocar

a bilirrubina fetal das proteínas plasmáticas e causar icterícia e impregnação bilirrubínica no SNC causando deficiência mental

• Quando tomado uma semana antes do parto, pode causar comprometimento da hemostasia na mãe e hemorragia no recém nascido

Fármacos a serem evitados ou utilizados com cuidado no final da gravidez

Droga Risco para o feto ou recém- nascido

Antiinflamatórios não esteroides Fechamento do canal arterial; trabalho de parto tardio e prolongado

Agentes antitireóideos Bócio e hipotireoidismo

Agentes fibrinolíticos Hemorragia fetal/materna

Analgésicos narcóticos Depressão respiratória

Antibióticos aminoglicosídeos Lesão do oitavo nervo craniano

Anticoagulantes orais Hemorragia fetal ou retroplacentária;microcefalia

Aspirina Kernicterus; hemorragia

Benzodiazepínicos Síndrome do lactente frouxo

Cloranfenicol Colapso vascular periférico

Fármacos a serem evitados ou utilizados com cuidado no final da gravidez

Droga Risco para o feto ou recém- nascido

Diuréticos tiazídicos Trombocitopenia

Inibidores da ECA Comprometimento do controle da PA e função renal

Nitrofurantoína Hemólise

Petidina Depressão respiratória

Reserpina Bradicardia, hipotermia, congestão nasal com angústia respiratória

Sulfonamidas Kernicterus

Condições clinicas comuns durante a gravidez

• Anemia

Ferro e ácido fólico profiláticos

Infecção do trato urinário

Ampicilina, amoxicilina e cefalosporinas são seguras

• Diabetes melitus

Insulina humana

Condições clinicas comuns durante a gravidez

• Hipertensão– Pré-eclâmpsia

• Ocorre durante o terceiro trimestre e cessa após o parto• Metildopa

– Hipertensão crônica• Fator de risco para a pré-eclâmpsia• HAS leve a moderada controlada não oferece risco em si ao feto

• Anticoagulação– Varfarina: associada a risco tanto para o feto quanto para a

mãe: hemorragias e anormalidades congênitas– Escolha: heparinas

Idosos

• No Brasil é considerada idosa a pessoa com 60 anos ou mais, enquanto que nos países desenvolvidos, idoso é aquele que tem 65 anos ou mais (OMS).

• A faixa etária com 60 anos ou mais, em 1960, representava 5% da população e as projeções indicam que será de 14% em 2025, índice hoje registrado em países desenvolvidos

IdososUso de medicamentos x Segurança

Iatrogenia: Processo patológico ou alteração orgânica prejudicial decorrente da prática clínica, seja ela certa ou errada, justificada ou não.Do grego iatros (médico) e genia (origem, causa).

Alterações Farmacocinéticas e FarmacodinâmicasPresença de múltiplas doençasUso de número elevado de medicamentosUso de medicamentos inapropriados para idosos*

RAMInterações

Medicamentosas

Idosos

• Absorção: Não há evidências de alterações significativas acerca dos processos fisiológicos do trato gastrointestinal.

Pode haver redução da velocidade de esvaziamento gástrico e a elevação do pH

gástrico.

Fármacos dependentes do pH ácido: cetoconazol, itraconazol, cinarizina.

Idosos

• Há evidências de diminuição do efeito de primeira passagem devido:

- Menor perfusão hepática;

- Redução da massa hepática

Idosos

• Distribuição:

Idosos

• Excreção:

Redução da Taxa de Filtração Glomerular;

Redução da secreção tubular;

Redução da massa e do fluxo sanguíneo renal;

TFG em adultos jovens: 100 a 140mL/min

Redução de 1% ao ano a partir dos 40

anos

Redução de massa muscular = redução

de creatinina