alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas em...
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Alterações Farmacocinéticas e Farmacodinâmicas em Populações
Específicas
Profª Bruna Kogici Mohammed Hateem
Pediatria
Definições de faixas etárias em pediatria
Tempo médio de gestação 37 a 42 semanas
Prematuro <37 semanas de gestação no nascimento
Termo Nascimento entre 37ºe 42º semana
Pós-termo Nascimento após a 42º semana de gestação
Recém-nascido 0 a 28 dias após o nascimento
Infante 1 a 12 meses
Criança 1 a 12 anos
Adolescente 13 a 18 anos
Alterações do pH:
• pH gástrico em recém nascidos situa-se entre 6 e 8 e diminui para 1 a 3 nas 24h após o nascimento;
• O pH permanece elevado após o nascimento, devido a imaturidade da secreção ácida;
• Os valores de pH alcançam a semelhança de adultos (pH ≃1,4) após 1 ano de idade.
Pediatria
Trato Gastrointestinal:
• Em prematuros e recém nascidos, o tempo de esvaziamento gástrico é prolongado e irregular, podendo levar até 8h para se completar;
• A motilidade intestinal também é reduzida;
• A motilidade gastrointestinal atinge níveis semelhantes a de adultos por volta dos 6 a 8 meses de idade.
Pediatria
Pediatria
Via Oral: evitar em prematuros e recém nascidos enfermos.
Via Oral:preferível em infantes e
crianças.
Pediatria
Composição corporal de acordo com a idade:
Prematuro Termo Criança Adulto
Água Corporal Total (% do peso corpóreo)
85 78 60 60
Volume de Líquido Extracelular (% do peso corpóreo)
50 35 25 19
Porcentagem de gordura corporal
3 12 30 18
Volume de Distribuição Maior para fármacos hidrossolúveis
Absorção Cutânea Maior
Pediatria
• Menor concentração sérica de albumina: implica em menor quantidade de droga ligada:
Droga Livre
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• Sistemas Enzimáticos responsáveis pelo metabolismo de fármacos:
Ausente ou consideravelmente reduzidos em comparação aos sistemas de adultos.
Enzimas do sistema citocromo P-450:
Prematuros e Recém nascidos ↓↓↓
Crianças de 1 a 9 anos ↑↑↑
PediatriaExcreção:
• Filtração glomerular, Secreção e Reabsorção tubular é muito reduzida em recém nascidos em relação a infantes, crianças e adultos;
• Essa limitação persiste durante os primeiros dias de vida.
Neonato: 30 – 40%
1º semana de vida: 50-60%
6 meses a 1 ano: maturidade completa
Pediatria
• Exemplo prático da alteração da excreção de fármacos:
Idade Meia Vida da Gentamicina
Prematuro 8h
Recém nascidos de até 1 semana 5 a 6h
Recém nascidos com mais de 1 semana 3 a 3,5h
Infantes até a idade adulta 2 a 3h
Gentamicina é um fármaco hidrossolúvel excretado principalmente por via urinária.
Gestantes
Estágio da Gestação Riscos
Pré-Embrionário (primeiras 2 semanas após a concepção)
Exposição a fármacos teratogênicos resulta no chamado efeito “tudo ou nada”
Período embrionário (18 a 60 dias) Maior risco de anormalidades induzidas por fármacos
Período fetal - segundo e terceiro trimestres
Exposição a fármacos teratogênicos pode retardar o desenvolvimento de órgãos, causar anormalidades neurológicas e até mesmo morte fetal
Teratogênese
• Refere-se à ocorrência de uma anormalidade de desenvolvimento do feto em resposta ao efeito de uma droga utilizada durante os estágios iniciais da gravidez
Medicamentos e gestação
• 35% das mulheres tomam ao menos um medicamento durante a gestação
• 6% durante o primeiro trimestre
• Mais utilizados: analgésicos, antibióticos, antiácidos
• Estudos limitados
– Pré-clínicos in vitro e in vivo
– Estudos clínicos observacionais
• Benefícios < riscos
Alterações farmacocinéticas durante a gravidez
• Absorção– Extensão geralmente não alterada
– Pode ocorrer redução da taxa de absorção por causa de redução do esvaziamento gástrico
• Distribuição– O volume plasmático aumenta em cerca de 50% e a
água corporal total em cerca de 20% no final da gravidez
– Concentrações de albumina caem, ocorrendo queda na fração ligada das drogas
Alterações farmacocinéticas durante a gravidez
• Metabolismo– Estudos sugerem que o metabolismo esteja
aumentado durante a gravidez– Não há alteração do fluxo sanguíneo hepático
• Excreção– A taxa de filtração glomerular aumenta em cerca de
70%– Drogas eliminadas por excreção renal são depuradas
mais rapidamente– Exemplo: necessidades de lítio e digoxina aumentam
Medicamentos mãe-feto
• Comunicação: placenta
• Placenta:
– Órgão ativo
– Capaz de metabolizar fármacos
• Sistemas enzimáticos: oxidação, redução, hidrólise, conjugação
– Idade gestacional
– Fluxo sanguíneo
Medicamentos mãe-feto
• Características do fármaco:– Lipossolubilidade– Coeficiente de partição (medida de sua distribuição em um sistema de
fase lipofílica/hidrofílica, e indica sua capacidade de penetrar sistemas biológicos multifásicos.)
– Peso molecular
• Concentrações plasmáticas na gestante
• Características da placenta:– Espessura– Superfície– Integridade– Permeabilidade da membrana absortiva– Fluxo sanguíneo– Idade gestacional
Transporte de fármacos através da placenta
• Difusão simples
• Difusão facilitada
• Transporte ativo
• Fagocitose
• Pinocitose
– Equilíbrio entre níveis de fármaco nas circulações materna e fetal
Características das drogas que atravessam a placenta
• Baixo peso molecular
• Pouco ionizadas em pH fisiológico
• Muito lipossolúveis
Biotransformação de fármacos no feto
• Menor capacidade de fixação à proteínas plasmáticas fetais
• Grande captação de fármacos por tecidos
• Barreira hematoencefálica mais permeável: aumento da exposição à fármacos
• Fígado tem menor capacidade de biotransformação
• Excreção por rins e líquido amniótico, e circulação feto-materna
Categorias de risco para indução de defeitos congênitos
Categoria Descrição
AEstudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre de gestação, e não há evidência de risco em trimestres posteriores. A possibilidade de dano fetal parece remota.
B
Estudos de reprodução animal não demonstraram risco fetal, mas inexiste estudo controlado em mulheres grávidas; ou estudos de reprodução animal mostraram algum efeito adverso no feto (que não seja diminuição de fertilidade), não confirmado em estudos controlados em mulheres durante o primeiro trimestre (e não há evidência de risco em trimestres posteriores).
C
Estudos em animais demonstraram efeitos adversos no feto (teratogenia, morte fetal ou outro) e não há estudos controlados em mulheres; ou estudos em mulheres e animais não estão disponíveis. Esses fármacos só devem ser administrados se o benefício justifica o risco potencial para o feto.
Categorias de risco para indução de defeitos congênitos
Categoria Descrição
D
Há evidência positiva de risco fetal humano, mas os benefícios de uso em mulheres grávidas podem justificar o uso a despeito do risco (por exemplo, se o fármaco é necessário numa situação de risco de vida para uma doença grave, para a qual agentes mais seguros não podem ser usados ou não são eficazes)
X
Estudos em animais e seres humanos demonstraram anomalias fetais ou há evidência de risco fetal baseada em experiências em humanos, ou ambos, e o risco de uso do fármaco em mulheres grávidas está claramente acima do possível benefício. O fármaco é contra-indicado em mulheres que estão ou podem ficar grávidas
Fármacos a serem evitados no início da gravidez
Drogas com alto risco de causar anormalidades (teratógenos conhecidos) ou de induzir aborto
Agentes antineoplásicos (ex.:metotrexato) Múltiplos defeitos congênitos
Agentes fibrinolíticos (ex.: estreptoquinase)
Descolamento de placenta
Álcool Síndrome do álcool fetal
Análogos da vit. A Defeitos congênitos
Carbimazol Aplasia cutânea
Amiodarona Bócio
Cloroquina Surdez
Fenitoína Múltiplos defeitos congênitos
Fármacos a serem evitados no início da gravidez
Drogas com alto risco de causar anormalidades (teratógenos conhecidos) ou de induzir aborto
Corticosteróides (em altas doses) Fenda palatina
Dietilestilbestrol Adenose vaginal
Ergotamina Aumenta o tônus uterino
Misoprostol Aumenta o tônus uterino
Tetraciclinas Pigmentação amarelada dos dentes, inibição do crescimento ósseo
Valproato Defeitos do tubo neural
Varfarina Defeitos congênitos múltiplos
Fármacos a serem evitados no início da gravidez
Outras drogas a evitar (risco teórico com base em estudos em animais e outros estudos)
Antagonistas do cálcio diltiazem e diidropiridina
Omeprazol
Antibióticos quinolonas Rifampicina
Cetoconazol Sinvastatina
Espironolactona Sulfonilureias
Fibratos Tiabendazol
Griseofulvina Trimetoprima
Idoxuridina Vacinas (vivas)
Inibidores da ECA Vigabatrina
Mebendazol Xamoterol
Efeitos adversos nos estágios mais avançados da gravidez
• Alguns medicamentos não são teratogênicos, mas podem ocasionar efeitos adversos sobre o feto se administrados no final da gravidez
Exemplo:
– Ácido acetilsalicílico (AAS)• Se administrado em altas doses no final da gravidez, pode deslocar
a bilirrubina fetal das proteínas plasmáticas e causar icterícia e impregnação bilirrubínica no SNC causando deficiência mental
• Quando tomado uma semana antes do parto, pode causar comprometimento da hemostasia na mãe e hemorragia no recém nascido
Fármacos a serem evitados ou utilizados com cuidado no final da gravidez
Droga Risco para o feto ou recém- nascido
Antiinflamatórios não esteroides Fechamento do canal arterial; trabalho de parto tardio e prolongado
Agentes antitireóideos Bócio e hipotireoidismo
Agentes fibrinolíticos Hemorragia fetal/materna
Analgésicos narcóticos Depressão respiratória
Antibióticos aminoglicosídeos Lesão do oitavo nervo craniano
Anticoagulantes orais Hemorragia fetal ou retroplacentária;microcefalia
Aspirina Kernicterus; hemorragia
Benzodiazepínicos Síndrome do lactente frouxo
Cloranfenicol Colapso vascular periférico
Fármacos a serem evitados ou utilizados com cuidado no final da gravidez
Droga Risco para o feto ou recém- nascido
Diuréticos tiazídicos Trombocitopenia
Inibidores da ECA Comprometimento do controle da PA e função renal
Nitrofurantoína Hemólise
Petidina Depressão respiratória
Reserpina Bradicardia, hipotermia, congestão nasal com angústia respiratória
Sulfonamidas Kernicterus
Condições clinicas comuns durante a gravidez
• Anemia
Ferro e ácido fólico profiláticos
Infecção do trato urinário
Ampicilina, amoxicilina e cefalosporinas são seguras
• Diabetes melitus
Insulina humana
Condições clinicas comuns durante a gravidez
• Hipertensão– Pré-eclâmpsia
• Ocorre durante o terceiro trimestre e cessa após o parto• Metildopa
– Hipertensão crônica• Fator de risco para a pré-eclâmpsia• HAS leve a moderada controlada não oferece risco em si ao feto
• Anticoagulação– Varfarina: associada a risco tanto para o feto quanto para a
mãe: hemorragias e anormalidades congênitas– Escolha: heparinas
Idosos
• No Brasil é considerada idosa a pessoa com 60 anos ou mais, enquanto que nos países desenvolvidos, idoso é aquele que tem 65 anos ou mais (OMS).
• A faixa etária com 60 anos ou mais, em 1960, representava 5% da população e as projeções indicam que será de 14% em 2025, índice hoje registrado em países desenvolvidos
IdososUso de medicamentos x Segurança
Iatrogenia: Processo patológico ou alteração orgânica prejudicial decorrente da prática clínica, seja ela certa ou errada, justificada ou não.Do grego iatros (médico) e genia (origem, causa).
Alterações Farmacocinéticas e FarmacodinâmicasPresença de múltiplas doençasUso de número elevado de medicamentosUso de medicamentos inapropriados para idosos*
RAMInterações
Medicamentosas
Idosos
• Absorção: Não há evidências de alterações significativas acerca dos processos fisiológicos do trato gastrointestinal.
Pode haver redução da velocidade de esvaziamento gástrico e a elevação do pH
gástrico.
Fármacos dependentes do pH ácido: cetoconazol, itraconazol, cinarizina.
Idosos
• Há evidências de diminuição do efeito de primeira passagem devido:
- Menor perfusão hepática;
- Redução da massa hepática
Idosos
• Excreção:
Redução da Taxa de Filtração Glomerular;
Redução da secreção tubular;
Redução da massa e do fluxo sanguíneo renal;
TFG em adultos jovens: 100 a 140mL/min
Redução de 1% ao ano a partir dos 40
anos
Redução de massa muscular = redução
de creatinina