algoritmo dm

Posicionamento Oficial SBD n 01/2014

COnDuta teraPutiCa nO DiaBeteS tiPO 2:

algOritmO SBD 2014

2ndice

- 3 -PREFCIO

- 6 -MDULO 1

OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS

- 7 -MDULO 2

DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES

- 9 -MDULO 3

ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

- 13 -MDULO 4

RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

- 20 -MDULO 5

ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO NO DIABETES TIPO 2

- 24 -MDULO 6

NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO AT DEZEMBRO/2014

3PREFCIO

A Sociedade Brasileira de Diabetes vem sendo solicitada por instituies pblicas e pri-

vadas a se posicionar oficialmente quanto a vrios conceitos e recomendaes relativos

a importantes aspectos da assistncia pessoa com diabetes na prtica clnica diria.

Alm disso, mdicos especialistas e clnicos no especialistas tm uma urgente neces-

sidade de atualizar seus conhecimentos e suas condutas clnicas, recorrendo a orienta-

es da SBD sob a forma de atividades presenciais de atualizao, consensos e, mais

recentemente, atravs de Posicionamentos Oficiais sobre os aspectos mais importantes

relacionados boa prtica clnica na assistncia ao portador de diabetes.

Os Posicionamentos Oficiais SBD-2014 tero por objetivo divulgar os pareceres oficiais

da SBD em relao a aspectos preventivos, diagnsticos e teraputicos do diabetes e

das doenas comumente associadas. Outro objetivo igualmente importante o de pro-

piciar aos associados o recebimento, via correio, dos Posicionamentos Oficiais da SBD,

como mais uma prestao de servios que visa atualizar continuamente os mdicos e os

gestores de servios de ateno ao portador de diabetes.

So Paulo, maro de 2014.

Dr. Walter J. miniCuCCiPresidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

4Conduta Teraputica no Diabetes Tipo 2: Algoritmo SBD 2014

Coordenao Editorial

Dr. augusto Pimazoni nettoCRM-SP 11.970

Coordenador do Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertenso da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP

Editores Mdicos:

Dr. antonio Carlos lerrioCRM-SP 13.821

Professor Livre Docente de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mdico Assistente do Ncleo de Diabetes do InCor-HCUSP

Dr. Domingos augusto malerbiCRM-SP 22.199

Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina daUniversidade de So Paulo USP

Dr. Jorge luiz grossCRM-RS 04.731

Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Dr. marcos tambasciaCRM-SP 18.198

Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da UNICAMP

Dr. antonio Carlos PiresCRM-SP 27.611

Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de So Jos do Rio Preto

Dr. Freddy goldberg eliaschewitzCRM-SP 24.736

Presidente da Comisso de Pesquisa Clnica da SBEM. Membro Titular da Comisso Intersetorial de Cincia e Tecnologia do Ministrio da Sade. Diretor do Centro de Pesquisas Clnicas CPClin

5Dr. Jos egidio Paulo de OliveiraCRM-RJ 52-16.765/1

Professor Titular da Faculdade de Medicina daUniversidade Federal do Rio de Janeiro e Chefe do

Servio de Diabetes e Nutrologia do Hospital UniversitrioClementino Fraga Filho da UFRJ

Dra. rosngela raCRM-PR 8.312

Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Servio de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran (SEMPR)

6mDulO 1

OBJetiVOS e limitaeS DaS DiretriZeS e COnSenSOS mDiCOS

Ao contrrio do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidncias (MBE) no se restringe ape-nas a conceitos derivados de grandes estudos clnicos da literatura internacional. Estes so apenas componentes importantes de uma concepo muito mais ampla de MBE que tambm leva em considerao a experincia pessoal do mdico e as preferncias individuais dos pacientes para a elaborao de condutas teraputicas mais personali-zadas e com maior probabilidade de sucesso. A figura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as decises clnicas baseadas em evidncia resultam da combinao harmnica entre seus trs componentes bsicos.

Como decorrncia dessa moderna concepo da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamen-tos oficiais das entidades mdicas devem ser observados por essa mesma tica racional, ou seja, devem ser enca-rados apenas e to somente como abordagens de orientao geral e no como recomendaes rgidas de condutas mdicas que devam ser obrigatoriamente aplicadas a todos os pacientes, independentemente de suas caractersticas e preferncias individuais e sem considerar os aspectos culturais, econmicos e sociais das comunidades onde vivem.

Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados levando-se em conta os aspectos de motiva-o, risco de hipoglicemia, durao da doena, expectativa de vida, outras doenas, complicaes micro e macro-vasculares e aspectos econmicos, alm das abordagens mais especficas que incluem educao e preferncias do paciente, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1,2

Evidncias depesquisas

Preferncias do paciente

Decisesclnicas

baseadas emevidncia

Adaptado de: Evidence-Based Clinical Practice. John P. Geyman et al. Butterworth Heinemann, 2000.

Experincia clnica

Figura 1 Os trs componentes essenciais da medicina baseada em evidncias

7mDulO 2

DiagnStiCO DO Pr-DiaBeteS DiagnStiCO e PreVenO DO DiaBeteS

Os critrios diagnsticos para diabetes propostos pela American Diabetes Association, em 2014, esto resu-midos na tabela 1:3

Os critrios para caracterizao laboratorial de pr-diabetes esto resumidos na tabela 2. Essa condio clnica encaixa-se, modernamente, sob o ttulo de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as condies anteriormente denominadas glicemia de jejum alterada e tolerncia diminuda glicose.3

As modificaes positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na preveno do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hbitos de vida mais saudveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal realisticamente adequado,

Tabela 1 CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA O DIABETES

Critrios

A1C 6,5%= ou =

O teste deve ser realizado atravs de mtodo rastrevel ao mtodo do DCCT e devidamente certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) (http://www.ngsp.org/certified.asp).

Comentrios

glicemia de jejum 126 mg/dL

= ou =

O perodo de jejum deve ser definido como ausncia de ingesto calrica por pelo menos 8 horas.

glicemia 2 hs aps sobrecarga com 75 g de

glicose: 200 mg/dL= ou =

Em teste oral de tolerncia glicose. Esse teste dever ser conduzido com a ingesto de uma sobrecarga de 75 g de glicose anidra, dissolvida em gua, em todos os indivduos com glicemia de jejum entre 100 mg/dL e 125 mg/dL

glicemia ao acaso 200 mg/dL

Em pacientes com sintomas clssicos de hiperglicemia, ou em crise hiperglicmica.

Importante: A positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos confirma o diagnstico dediabetes. Na ausncia de hiperglicemia comprovada, os resultados devem ser confirmados com a repetio dos testes.

Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care 2014;37(Suppl 1):S14-S80.

8associada atividade fsica de, pelo menos, 150 minutos semanais) so capazes - em indivduos pr-diabticos - de reduzir seu risco de DM em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a preveno do DM2 em pessoas com tolerncia diminuda glicose.4 Por outro lado, os resultados do estudo Look AHEAD foram at mesmo surpreendentes, uma vez que uma interveno intensiva no estilo de vida objetivando perda de peso, no reduziu a taxa de eventos car-diovasculares em adultos com diabetes tipo 2, obesos ou com sobrepeso.5 Estudos tambm demonstraram a eficcia da acarbose, da metformina e da pioglitazona na preveno do DM2.6

Diante dessas consideraes, recomenda-se:

ODM2podeserprevenidoou,pelomenos,retardado,atravsdeintervenoemportadoresdepr-dia-betes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, com modificao dos hbitos alimentares, perda ponderal (reduo de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como aumento da atividade fsica, por exemplo, caminhadas, pelo menos 150 minutos por semana.

Almdasmedidasdeestilodevida,ousodametformina(indicaoprioritria,sobretudoemportadores

de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que no apresentem contraindicaes para tais medicamentos.

Tabela 2 CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA O PR-DIABETES OU RISCO AUMENTADO DE DIABETES

Critrios

glicemia de jejum entre100-125 mg/dL

= ou =Condio anteriormente denominada glicemia de jejum alterada.

Comentrios

glicemia 2 h aps sobrecarga com 75 g de glicose:

de 140-199 mg/dL = ou =

Em teste oral de tolerncia glicose.Condio anteriormente denominada tolerncia diminuda glicose.

A1C entre 5,7% e 6,4%

De acordo com recomendao recente para o uso da A1C no diagnstico do dia-betes e do pr-diabetes.

Importante: a positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos confi rma o diagnstico de pr-diabetes.

Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.

9mDulO 3

algOritmO SBD 2014 Para O tratamentO DO DiaBeteS

metas laboratoriais para a caracterizao do bom controle glicmico

A SBD revisou as metas laboratoriais do controle glicmico, assumindo uma posio mais flexvel e individua-lizando o grau de controle desejvel, de acordo com as caractersticas dos pacientes.

A meta ideal de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausncia de gravidez continua sendo ao redor de 7,0%. No entanto, um controle mais flexvel aproximando-se de 8,5% pode ser apropriado para pacientes com menos motivao para o tratamento, maior risco de hipoglicemia, durao longa da doena, com idade mais avanada e menor expectativa de vida, presena de outras doenas, ou complicaes macrovasculares,2,3

como mostra a tabela 3.

Proposta de novo algoritmo da SBD para o tratamento do diabetes tipo 2

O formato de apresentao da nova proposta de algoritmo foi desenvolvido tendo como referncias fun-damentais as recomendaes da ADA/EASD,2 da American Association of Clinical Endocrinologists AACE 7 e das Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014.8

As novas diretrizes americanas e europeias inovaram os conceitos de algoritmo e de abordagem terapu-tica de uma maneira geral, priorizando a individualizao do tratamento e a importante participao do paciente na definio da conduta teraputica. Entretanto, tanto a ADA/EASD como a AACE recomendam uma espera muito longa (3 meses para cada uma das 3 etapas na evoluo da conduta teraputica) antes que se faa qualquer ajuste na conduta teraputica. Seguindo-se essa recomendao, corre-se o risco

imPOrtante

As metas de A1C, seja para fins de avaliao do controle glicmico ou para fins de diagnstico do diabetes, so definidas exclusivamente com base na utilizao de mtodos

laboratoriais rastreveis ao DCCT e devidamente certificados pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP), conforme relacionados no link http://www.ngsp.org/

certified.asp. Portanto, as referidas metas de A1C no so aplicveis a mtodos laboratoriais no certificados pelo NGSP.

10

de demorar de 9 a 12 meses para que o mdico finalmente conclua que o esquema teraputico adotado no produziu os efeitos desejados. Da mesma forma, o algortimo da ADA/EASD no leva em considera-o a situao do controle glicmico do paciente no incio do tratamento, diferentemente do algortimo da AACE, cujas recomendaes teraputicas para a conduta inicial levam em considerao os nveis de A1C apresentados pelos pacientes.

O Algoritmo 2014 da SBD prope a reduo do intervalo para reavaliao da conduta teraputica para 1 ms, diferentemente das recomendaes da ADA/EASD e da AACE. Por outro lado, acompanha as recomendaes da AACE de se considerar os nveis de A1C na conduta inicial para a definio da conduta teraputica, junta-mente com a avaliao do grau das manifestaes clnicas apresentadas pelo paciente.

Outro diferencial importante do Algoritmo 2014 da SBD em relao aos seus similares americanos e europeus, refere-se recomendao de uma abordagem mais intensiva e racional com a adoo de mtodos informati-zados e de novos parmetros para a avaliao do controle glicmico, atravs da utilizao dos conceitos de perfil glicmico, variabilidade glicmica e glicemia mdia do perodo de avaliao. O conceito da variabilidade glicmica est mais comprovado em pacientes com diabetes tipo 1 ou aqueles que utilizam insulina. Os fabri-cantes de monitores de glicemia disponibilizam gratuitamente softwares dedicados anlise informatizada dos valores glicmicos, facilitando a utilizao desses novos parmetros de avaliao do controle glicmico. A eficcia dessa abordagem permite correes mais frequentes da conduta teraputica, sem comprometer a segurana do paciente.9 A tabela 4 apresenta o Algoritmo 2014 da SBD.

Tabela 3 METAS LABORATORIAIS PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

Parmetro

em torno de 7% em adultos entre 7,5% e 8,5% em idosos, dependendo do estado de sade.

11

Tabela 4 ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

ETAPA 1: CONDUTA INICIAL CONFORME A CONDIO CLNICA ATUAL

Manifestaesleves + A1C300 mg/dL = Ou = perda signicante de peso = Ou = sintomas graves e signicantes

Hospitalizao seglicemia >300 mg/dL

Nas seguintes condies: cetoacidose diabtica e estado hiperosmolar = Ou = doena grave intercorrente ou comorbidade

metformina em monoterapia

metformina em terapia combinada com um

segundo agente antidiabtico

PRIMEIRO RETORNO APS 1 MS: INDIVIDUALIZAO DO TRATAMENTOAjustar tratamento se metas teraputicas no forem alcanadas: glicemia de jejum e

pr-prandial

12

Em relao incluso de um terceiro agente antidiabtico na sequncia de tratamentos propostos pelos diver-sos algoritmos, um estudo publicado em maio de 2011 mostrou os resultados de uma metanlise onde foi ava-liada a eficcia de diversos frmacos anti-hiperglicmicos em pacientes com diabetes tipo 2 no controlados com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluram que no houve be-nefcios diferenciais entre as diversas opes farmacolgicas, quando utilizadas como terceiro agente no tra-tamento de pacientes com DM2 j tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a ateno que a opo mais apropriada na escolha do terceiro frmaco dependeria das caractersticas clnicas de cada paciente.10

ETAPA 3: ADICIONAR UM TERCEIRO AGENTE ANTIDIABTICO ORAL OU INJETVEL ou INICIAR INSULINOTERAPIA INTENSIVA

Adicionar um terceiro agente antidiabtico oral ou injetvel. Se em um ms no atingir as metas de A1C

13

mDulO 4

reSumO DO PerFil teraPutiCO DOS FrmaCOS utiliZaDOS nO tratamentO DO DiaBeteS tiPO 2

Eficcia comparativa e potencial de reduo de a1C das diferentes intervenes teraputicas

As diferentes intervenes teraputicas apresentam diferentes nveis de eficcia comparativa e de po-tencial de reduo da A1C. Estes fatos precisam ser levados em considerao no momento de se definir a melhor estratgia teraputica para cada paciente. (tabela 5) Uma metanlise, publicada em novembro de 2011, incluiu 218 estudos randomizados e controlados, perfazendo 78.945 pacientes e teve por obje-tivo avaliar o potencial de reduo da A1C de 8 classes de agentes antidiabticos para o tratamento do DM2. Essa mesma metanlise mostrou que, at um nvel de A1C inicial de 8,5%, os tratamentos no insu-lnicos mostraram uma adequada eficcia redutora da A1C, enquanto que a partir de um nvel inicial de A1C>8,5%, os tratamentos insulnicos mostram-se, progressivamente, mais eficazes em termos de seus efeitos redutores de A1C.11 (Figura 2)

Tabela 5 POTENCIAL DE REDUO DA A1C EM PACIENTES COM DIABETES TIPO 2

Frmaco Utilizado

Insulina bifsica

Insulina basal

Insulina basal-bolus

Insulina prandial

Metformina

Agonistas do receptor de GLP1

Glitazonas

Sulfonilureias

Inibidores da DPP-IV

Inibidores da alfa-glicosidase

Glinidas

Alterao Mdia na A1C (%)

-1,91

-1,28

-1,22

-1,08

-1,21

-1,12

-0,96

-0,77

-0,74

-0,72

-0,64

Adaptado de: K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1ctarget

14

Resumo dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

As principais caractersticas dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2 esto resumidas na tabela 6.

Adaptado de: Esposito K, et al. Diabetes Obes Metab 14:228-33, 2012.

Figura 2 Eficcia do tratamento insulnico X tratamento no insulnico,conforme o nvel da A1C inicial.

A1C inicial (%)

Tratamento no insulnico Tratamento insulnico

15

Tabela 6 OPES FARMACOLGICAS PARA O TRATAMENTO NO INSULNICO DO DM2

FRMACO

acarbose (Glucobay, Aglucose)

metformina (Glifage, outros)

pioglitazona (Actos, Piotaz e Pioglit)

sulfonilureias - clorpropamida (Diabinese) - gliclazida (Diamicron MR) - glibenclamida (Daonil) - glimepirida (Amaryl) - outros

glinidas - repaglinida (Posprand, Prandin) - nateglinida (Starlix)

PERFIL E MECANISMO DE AO

Retarda a absoro intestinal de glicose. Baixo potencial de reduo da A1C (0,5 0,8%). Intolernciagastrointestinal. Eccia associada ao uso pr-prandial para preveno da hiperglicemia ps-prandial.

Combate a resistncia insulina, reduzindo primariamente a produo heptica de glicose. Alto potencial de reduo da A1C (1% a 2%). Intolerncia gastrointestinal. No causa hipoglicemia. Pode promover discreta perda de peso. Contraindicada na disfuno renal, heptica, pulmonar ou cardaca, bemcomo no pr e no ps-operatrio e em pacientessubmetidos a exames de imagem com contraste.

Combate primariamente a resistncia insulina,aumentando a sensibilidade do msculo, tecido gorduroso e fgado ao da insulina. Potencial intermedirio de reduo de A1C (0,5 1,4%). Pode promover ganho de peso e reteno hdrica, aumentando o risco de insucincia cardaca. Tambm pode aumentar o risco de fraturas. Promove reduo do risco cardiovascular.

Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas beta do pncreas, com durao de ao de mdia a prolongada (8-24 horas). teis para o controle da glicemia de jejum e da glicemia de 24 horas. Alto potencial de reduo de A1C (1% a 2%). Podem causar hipoglicemia. Clorpropamida e glibenclamida apresentam maior risco dehipoglicemia. Tambm tem sido relatada perda docondicionamento isqumico notadamente com aglibenclamida. Uma alegada ao deletria em clulas beta humanas ainda no est estabelecida. A gliclazida teve sua segurana cardiovascular comprovada pelo estudo ADVANCE.12

Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas beta do pncreas, com durao rpida de ao (1-3 horas). teis para o controle da hiperglicemia ps-prandial. Potencial intermediriode reduo de A1C (0,5 1,0%). Podem promoveraumento de peso, hipoglicemia e reduo do condicionamento isqumico. A repaglinida maispotente que a nateglinida.

incretinomimticos:

inibidores da DPP-4 - vildagliptina (Galvus) - sitagliptina (Januvia) - saxagliptina (Onglyza) - linagliptina (Trayenta)

agonistas do receptor de GLP1: - exenatida (Byetta) - liraglutida (Victoza)

Esta uma classe teraputica cujo mecanismo inclui o estmulo das clulas beta, de forma dependente daglicemia, para aumentar a sntese de insulina e, tambm, o efeito redutor sobre a ao das clulas alfa do pncreas, reduzindo a produo de glucagon,ambas as aes de forma dependente da glicemia. Potencial mdio de reduo da A1C (0,5 0,8%, dependendo do valor basal de A1C). No causamhipoglicemia. Intolerncia gastrointestinal. Perda depeso e retardo no esvaziamento gstrico observadosapenas com os agonistas do receptor do GLP1. Os inibidores da DPP-4 so para uso oral e os agonistas do receptor de GLP1 so injetveis.

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversosfrmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.

16

Combinaes fixas de antidiabticos orais

Em funo dos preos comparativamente mais reduzidos e da sua praticidade, potencialmente podendo levar a uma melhor aderncia do paciente ao tratamento, as terapias de combinaes fixas vm sendo disponibilizadas com grande frequncia. Existem vrias apresentaes de tratamento combinado com dois agentes orais numa mesma embalagem. Os dois princpios ativos podem ser apresentados numa mesma embalagem, mas com os comprimidos em separado, ou ento, em um nico comprimido contendo ambos os princpios ativos na mesma formulao. (tabela 7)

Tabela 7 RELAO PARCIAL DOS ANTIDIABTICOS ORAIS EM TERAPIA DE COMBINAO DE DOIS PRINCPIOS ATIVOS

Classesteraputicas

sulfonilureia+

biguanida

sulfonilureia+

biguanida

incretinomi-mtico

+

metformina

incretinomi-

incretinomi-mtico +metformina

mtico+

metformina

Mecanismo de ao e dosagem

Secretagogo de insulina de longa durao (glimepirida) + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).

Dosagem: glimepirida comprimidos com 2 e 4 mg +metformina comprimidos com 1.000 mg.

Sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina) + secretagogo de insulina de longa durao (glibenclamida).Dosagem: 250 mg de merformina + 1,25 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 2,5 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 5 mg de glibenclamida.

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).Dosagem: 50 mg de sitagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).Dosagem: 50 mg de vildagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).Dosagem: dose nica diria de saxagliptina 5 mg + metformina 500 mg ou 1.000 mg ou 2,5 + metformina 1.000 mg.

Denominaoqumica

glimepirida+

metformina

glibenclamida+

metformina

sitagliptina+

metformina

vildagliptina

saxagliptina + metformina

+metformina

Denominaocomercial

Meritor

Glucovance

Janumet

Galvus Met

Kombiglyze XR

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.

17

Perfis de ao das insulinas humanas e dos anlogos de insulina humana

Basicamente, existem quatro modalidades de apresentaes comerciais de insulina no mercado brasileiro:1) insulinas humanas isoladas;2) insulinas humanas em pr-mistura;3) anlogos de insulina humana isolados; 4) anlogos bifsicos ou pr-mistura de insulina humana.

A figura 3 mostra as alteraes na molcula de insulina humana para a produo de anlogos de insulina, atravs da substituio, inverso ou adio na molcula original.13

Tabela 7 RELAO PARCIAL DOS ANTIDIABTICOS ORAIS EM TERAPIA DE COMBINAO DE DOIS PRINCPIOS ATIVOS

Classesteraputicas

sulfonilureia+

biguanida

sulfonilureia+

biguanida

incretinomi-mtico

+

metformina

incretinomi-

incretinomi-mtico +metformina

mtico+

metformina

Mecanismo de ao e dosagem

Secretagogo de insulina de longa durao (glimepirida) + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).

Dosagem: glimepirida comprimidos com 2 e 4 mg +metformina comprimidos com 1.000 mg.

Sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina) + secretagogo de insulina de longa durao (glibenclamida).Dosagem: 250 mg de merformina + 1,25 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 2,5 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 5 mg de glibenclamida.

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).Dosagem: 50 mg de sitagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).Dosagem: 50 mg de vildagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).Dosagem: dose nica diria de saxagliptina 5 mg + metformina 500 mg ou 1.000 mg ou 2,5 + metformina 1.000 mg.

Denominaoqumica

glimepirida+

metformina

glibenclamida+

metformina

sitagliptina+

metformina

vildagliptina

saxagliptina + metformina

+metformina

Denominaocomercial

Meritor

Glucovance

Janumet

Galvus Met

Kombiglyze XR

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.

Figura 3 - Alteraes na molcula de insulina humana para a produo de anlogos de insulina

Adaptado de: Pires AC, Chacra AR. A evoluo da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.

lispro

asparte inverso

s1

1

6 7 11

6 7 11

1 6 7 11

1 6 7 11

1 6 7 11

1 6 7 11

1 6 7 11

1 6 7 11

1 6 7

1 6 7

11

20

19 lis

asp

agl

arg

gla

lis

pro

20

19

20

19

20

21

29 30

30

30

30

30

19

19

s

ss

ss

substituio

substituiosubstituio

substituio

adio

cido mirstico

glulisina

glargina

detemir

cadeia A

cadeia A

cadeia B

cadeia B

cadeia A

cadeia B

cadeia A

cadeia B

cadeia A

cadeia B

s s

s s

s s

s s

ss

ss

ss

ss

ss

ss

ss

ss

18

A figura 4 mostra a representao grfica esquemtica dos perfis de ao das diversas preparaes insulnicas disponveis.

A tabela 8 resume as principais caractersticas dos perfis de ao das preparaes insulnicas disponveis.Os anlogos bifsicos de insulina apresentam um componente insulnico de ao prolongada, em formulao combinada com outro componente insulnico de ao ultrarrpida, como mostra a tabela 9.

Figura 4 Perfis de ao das diferentes insulinas e anlogos de insulina

lispro, asparte

glulisina

regular

NPH

detemir

glargina

Horas

0 12 24

Efei

to g

licm

ico

rela

tivo

Adaptado de: McMahon GT, et al. Intention to Treat Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med.2007;357(17):1759-61. Disponvel em: http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/17/1759.

Tabela 8 PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS DAS INSULINAS E ANLOGOS

INSULINA

glargina (Lantus)detemir (Levemir)

NPH

regular

asparte (Novorapid)lispro (Humalog)glulisina (Apidra)

INCIO DE AO

2-4 h1-3 h

2-4 h

0,5-1 h

5-15 min5-15 min5-15 min

PICO DE AO

No apresenta6-8 h

4-10 h

2-3 h

0,5-2 h0,5-2 h0,5-2 h

DURAO DO EFEITO TERAPUTICO

20-24 h18-22 h

10-18h

5-8 h

3-5 h3-5 h3-5 h

Longa durao

Ao intermediria

Ao rpida

Ao ultrarrpida

70% NPH/30% regular75% NPL/25% lispro50% NPL/50% lispro70% NPA/30% asparte

0,5-1 h5-15 min5-15 min5-15 min

3-12 h (duplo)1-4 h (duplo)1-4 h (duplo)1-4 h (duplo)

10-16 h10-16 h10-16 h10-16 h

NPH = protamina neutra hagedorn;NPL = protamina neutra lispro;NPA = protamina neutra asparte.

Adaptado de: Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the Outpatient Setting. Disease-a-Month. 2010;56:148-162.

Pr-misturas

19

Tabela 9 PREPARAES BIFSICAS DE INSULINA E DE ANLOGOS DE INSULINAS

insulina NPH + regular

insulina asparte protaminada (70%) + insulina asparte (30%)

insulina lispro protamina (75%) + insulina lispro (25%)

insulina lispro protamina (50%) + insulina lispro (50%)

Pr-mistura com 70% de insulina humana NPH + 30% de insulina humana regular.

Pr-mistura com 70% de insulina asparte protamina de ao prolongada (at 24 horas) + 30% de insulina asparte ultrarrpida de liberao imediata e de curtadurao (4-6 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial.

Pr-mistura com 75% de insulina lispro protamina de ao prolongada (at 24 horas) + 25% de insulina lispro de liberao imediata e de curta durao (4-5 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial.

Pr-mistura com 50% de insulina lispro protamina de ao prolongada (at 24 horas) + 50% de insulina lisprode liberao imediata e de curta durao (4-5 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial.

Humulin 70/30

NovoMix

70/30

Humalog Mix25

Humalog Mix50

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.

Tabela 8 PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS DAS INSULINAS E ANLOGOS

INSULINA

glargina (Lantus)detemir (Levemir)

NPH

regular

asparte (Novorapid)lispro (Humalog)glulisina (Apidra)

INCIO DE AO

2-4 h1-3 h

2-4 h

0,5-1 h

5-15 min5-15 min5-15 min

PICO DE AO

No apresenta6-8 h

4-10 h

2-3 h

0,5-2 h0,5-2 h0,5-2 h

DURAO DO EFEITO TERAPUTICO

20-24 h18-22 h

10-18h

5-8 h

3-5 h3-5 h3-5 h

Longa durao

Ao intermediria

Ao rpida

Ao ultrarrpida

70% NPH/30% regular75% NPL/25% lispro50% NPL/50% lispro70% NPA/30% asparte

0,5-1 h5-15 min5-15 min5-15 min

3-12 h (duplo)1-4 h (duplo)1-4 h (duplo)1-4 h (duplo)

10-16 h10-16 h10-16 h10-16 h

NPH = protamina neutra hagedorn;NPL = protamina neutra lispro;NPA = protamina neutra asparte.

Adaptado de: Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the Outpatient Setting. Disease-a-Month. 2010;56:148-162.

Pr-misturas

20

mDulO 5

OrientaO teraPutiCa Para inSuliniZaO nO DiaBeteS tiPO 2

Quando a combinao de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP1 no for eficaz em atingir as metas individualizadas, ou em situaes com sintomas importantes de aumento da glicemia associados a perda de peso ou na presena de intercorrncias mdicas deve-se iniciar o tratamento com insulina, e realizando-se a titulao progressiva das doses com base na evoluo dos resultados de glicemia capilar e A1C.2,7,8

A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adeso e evitar reaes hipoglicmicas que podem ser uma barreira para alcanar o bom controle metablico. Na ver-dade, a insulinoterapia pode ser necessria a qualquer tempo durante a evoluo natural do DM2, sempre que se constatar um descontrole glicmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condies clnicas j requerem o tratamento insulnico desde o diagnstico, como mostra a figura5.

Etapas no processo de insulinizao no DM2

De uma forma didtica, o processo de insulinizao pode ser resumido na seguinte sequncia de etapas:

Figura 5 Esquema didtico. A insulinizao pode ser necessria a qualquer momento durante a evoluo do DM2. Algumas condies clnicas exigem insulinoterapia imediata

UTILIZAO DA INSULINOTERAPIA OPORTUNA

3 Agentes orais1 Agente oral 2 Agentes orais

INEFICCIA DA TERAPIANO FARMACOLGICA

emagrecimentorpido e inexplicado.

hiperglicemia grave+ cetonemia/cetonria.

doena renalou heptica.

gravidez.

infeco.

cirurgia.

ps-IAM ou AVC.

Elaborado pelos autores.

21

Tabela 10 RESUMO DE ETAPAS E OPES PARA TRATAMENTO INSULNICO NO DM2

ETAPA 1

Dose nica de insulina humana NPH ou de anlogos de insulina de longa durao (glargina ou detemir) ao deitar, associada a agentes orais. A dose noturna de insulina visa reduzir a produo heptica de glicose e, assim, melhorar a glicemia, principalmentea de jejum.

ETAPA 2

Caso persista a hiperglicemia ps-prandial, utiliza-seo esquema basal-plus que consiste numa aplicao de insulina de durao longa ou intermediria, associada a uma dose de insulina regular ou anlogo de curta durao na principal refeio do dia. O uso de pr-misturas pode ser considerado.

ETAPA 3

Quando a hiperglicemia ps-prandial ocorre aps mais de uma refeio, o esquema basal plus deve ser ampliado para incluir uma segunda dose de insulina ou anlogo de curta durao.

ETAPA 4

No havendo resposta adequada para os esquemas acima, recomenda-se a insulinizao plena, com duas doses de insulina humana NPH, associadas atrs doses de insulina rpida ou de anlogo de curta durao.14,15

insulina humana NPH

Caf da manh Caf da manhAlmoo Jantar Deitar

variaes glicmicas ps-prandiais

Efei

tos

da in

sulin

a

insulina humana NPH



apidra, lispro, asparte ou regular

Efei

tos

da in

sulin

a

insulina humana NPH




Efei

tos

da in

sulin

a

insulina humana NPH




Efei

tos

da in

sulin

a

OPO 2

O uso de anlogos de insulina de longa duraocomo a glargina em dose nica diria ou a detemirem uma ou duas doses dirias podem proporcionar nveis adequados de insulina basal durante as 24 horas do dia. A cobertura prandial pode serproporcionada por doses de insulina ou anlogos de curta durao.

OPO 1

Um esquema opcional que tem proporcionado bons resultados em muitos casos compem-se de trs doses de insulina humana NPH com o objetivo de oferecer uma cobertura mais uniforme de insulina basal durante as 24 horas do dia.16,17

insulina humana NPH



Efei

tos

da in

sulin

a

insulina glargina (1x) ou insulina determir (1x ou 2x)




Efei

tos

da in

sulin

a

22

Resumo didtico elaborado pelos Editores

Ainda, como opo para a insulinoterapia basal-bolus no diabetes tipo 2, h a classe das chamadas insulinas em pr-misturas. Estas formulaes estariam especialmente indicadas para estes pacientes, que apresentam hbitos de vida mais regulares, menores flutuaes da glicemia, e frequentemente dificuldade para realizar duas aplica-es, sem mencionar as misturas na prpria seringa. O anlogo de insulina lispro quando na sua forma cristalizada com protamina resulta em uma formulao de ao prolongada denominada de Neutral Lispro Protamine (NPL). Esse composto, quando misturado com a lispro no cristalizada em propores de 25% lispro e 75% NPL, resulta na Humalog Mix 25. De sntese semelhante, mas em proporo diferente temos tambm a Humalog Mix 50. Outro anlogo de insulina humana disponvel a associao de 30% de asparte solvel com 70% de asparte ligada protamina, conhecido comercialmente como NovoMix 30.

Esses anlogos so indicados para 2 aplicaes dirias, antes do caf da manh e do jantar. Em algumas situaes pode ser necessrio adicionar uma terceira dose antes do almoo. De uma maneira geral, esta estratgia mais conveniente, embora menos flexvel, e tem mostrado haver uma reduo maior na A1C do que o uso de anlogos basais isolados ou associados com insulinas ultrarrpidas uma ou mais vezes antes das refeies, s custas de um modesto aumento de peso e mais hipoglicemias no graves.

Tabela 10 RESUMO DE ETAPAS E OPES PARA TRATAMENTO INSULNICO NO DM2

ETAPA 1

Dose nica de insulina humana NPH ou de anlogos de insulina de longa durao (glargina ou detemir) ao deitar, associada a agentes orais. A dose noturna de insulina visa reduzir a produo heptica de glicose e, assim, melhorar a glicemia, principalmentea de jejum.

ETAPA 2

Caso persista a hiperglicemia ps-prandial, utiliza-seo esquema basal-plus que consiste numa aplicao de insulina de durao longa ou intermediria, associada a uma dose de insulina regular ou anlogo de curta durao na principal refeio do dia. O uso de pr-misturas pode ser considerado.

ETAPA 3

Quando a hiperglicemia ps-prandial ocorre aps mais de uma refeio, o esquema basal plus deve ser ampliado para incluir uma segunda dose de insulina ou anlogo de curta durao.

ETAPA 4

No havendo resposta adequada para os esquemas acima, recomenda-se a insulinizao plena, com duas doses de insulina humana NPH, associadas atrs doses de insulina rpida ou de anlogo de curta durao.14,15

insulina humana NPH



Efei

tos

da in

sulin

a

insulina humana NPH




Efei

tos

da in

sulin

a

insulina humana NPH




Efei

tos

da in

sulin

a

insulina humana NPH




Efei

tos

da in

sulin

a

OPO 2

O uso de anlogos de insulina de longa duraocomo a glargina em dose nica diria ou a detemirem uma ou duas doses dirias podem proporcionar nveis adequados de insulina basal durante as 24 horas do dia. A cobertura prandial pode serproporcionada por doses de insulina ou anlogos de curta durao.

OPO 1

Um esquema opcional que tem proporcionado bons resultados em muitos casos compem-se de trs doses de insulina humana NPH com o objetivo de oferecer uma cobertura mais uniforme de insulina basal durante as 24 horas do dia.16,17

insulina humana NPH



Efei

tos

da in

sulin

a

insulina glargina (1x) ou insulina determir (1x ou 2x)




Efei

tos

da in

sulin

a

23

Em resumo, importante enfatizar que a melhor estratgia de reposio de insulina no diabetes tipo 2 est embasa-da na experincia do clnico ou do especialista, no estgio evolutivo da reserva funcional das clulas e na adeso do paciente s orientaes educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, pr-misturas, basal-plus ou basal--bolus deve sempre estar subordinado anlise de resultados de automonitorizao diria, para proporcionar bom controle metablico e reduo do risco de complicaes micro e macrovasculares.

Uma representao grfica dos perfis de ao das insulinas e anlogos de curta e de longa durao, assim como uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ao encontram-se na figura 3 e na tabela 8 do Mdulo 4.

24

mDulO 6

nOVOS FrmaCOS COm lanamentO nO BraSil PreViStO at DeZemBrO/2014

A evoluo das opes teraputicas em diabetes bastante rpida, com um volume razovel de novos lana-mentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento oficial que trate de algoritmo para tratamento do diabe-tes tem que ser revisto pelo menos a cada ano. Ressalte-se que, neste mdulo, no vamos abordar todos os frmacos previstos para lanamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lanamentos previstos para at dezembro de 2014, segundo informaes dos fabricantes. (tabela 11)

Tabela 11 - NOVOS FRMACOS J REGISTRADOS NO BRASIL E COM LANAMENTO PREVISTO AT DEZEMBRO DE 2014

DENOMINAO QUMICA

alogliptina

dapagliflozina

degludeca

linagliptina + metformina

lixisenatida

Inibidor do DPP-IV

Inibidor da SGLT2

Anlogo de insulina de longa durao

Inibidor do DPP-IV + sensibilizador da ao da insulina

Agonista do receptor de GLP-1

Nesina (Takeda)

Forxiga (AstraZeneca)

Tresiba (Novo Nordisk)

Trayenta Duo (Boehringer

Lyxumia (Sanofi)

MARCA COMERCIAL CLASSE TERAPUTICA

/ Lilly)

25

reFernCiaS BiBliOgrFiCaS

1. Nolan, JJ. Consensus Guidelines, Algorithms and Care of the Individual Patient With Type 2 Diabetes. Diabetologia. 2010; 53:1247-1249.

2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.

3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.

4. Tuomilehto J et al. for the Finnish Diabetes Prevention Program. Prevention of type 2diabetes mellitusby changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344:1343-50.

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6. DeFronzo RA et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-15.

7. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. American Association of Clinical

Endocrinologists Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013 Consensus Statement. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2).

8. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013 2014. Sao Paulo AC Farmacutica, 2014.

9. Pimazoni-Netto A, Rodbard D and Maria Teresa Zanella. Rapid Improvement of Glycemic Control in Type 2 Diabetes Using Weekly Intensive Multifactorial Interventions: Structured Glucose Monitoring, Patient Education, and Adjustment of Therapy - A Randomized Controlled Trial. Diabetes Technol Ther. 2011 Oct;13(10):997-1004. doi: 10.1089/dia.2011.0054.

10. Gross, JL et al. Effect of Antihyperglycemic Agents Added to metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2011;154:672-679.

11. K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c target

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in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2560-2572.

13. Pires AC, Chacra AR. A evoluo da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.

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diabetes: Indications and modalities. Diabetes Metab. 2006;32:7-13.

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27

Copyright. 2014 - Direitos exclusivos da Sociedade Brasileira de Diabetes.www.diabetes.org.br

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