agentes quelantes no tratamento de intoxicações por ferro · mafalda duque carrasqueira abstract...

Universidade de Lisboa

Faculdade de Farmaacutecia

Agentes Quelantes no Tratamento de

Intoxicaccedilotildees por Ferro

Mafalda Duque Carrasqueira

Mestrado Integrado em Ciecircncias Farmacecircuticas

2017






Monografia de Mestrado Integrado em Ciecircncias Farmacecircuticas apresentada agrave

Universidade de Lisboa atraveacutes da Faculdade de Farmaacutecia

Orientador Doutora Judite Costa Professora Auxiliar

2017

Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro

3 Mafalda Duque Carrasqueira

Resumo

Ainda que o ferro a par com outros micro e macronutrientes seja essencial para

o funcionamento do organismo e desempenhe uma grande variedade de funccedilotildees as

consequecircncias de um eventual desequiliacutebrio homeostaacutetico satildeo nefastas e como tal

torna-se imprescindiacutevel a existecircncia de agentes terapecircuticos que sejam capazes de

normalizar as concentraccedilotildees de ferro no organismo

Mesmo que as intoxicaccedilotildees por ferro sejam raras em indiviacuteduos considerados

normais existem vaacuterias patologias que provocam esta sobredosagem de ferro no

organismo Estas doenccedilas satildeo maioritariamente hematoloacutegicas como eacute o caso da β-

talasseacutemia major e da anemia falciforme bem como a hemocromatose doenccedila

hereditaacuteria que provoca uma absorccedilatildeo em excesso de ferro ao niacutevel do trato

gastrointestinal

A terapecircutica de quelaccedilatildeo torna-se entatildeo uma estrateacutegia terapecircutica valiosa

para o tratamento de intoxicaccedilotildees tanto por ferro como por outros metais tais como o

alumiacutenio o cobre ou o zinco Numa tentativa de melhorar a efetividade dos agentes

terapecircuticos quelantes de otimizar a sua eficaacutecia e diminuir os efeitos secundaacuterios a

eles associados tecircm sido desenvolvidos novos faacutermacos ao longo dos anos

Nesta monografia seratildeo entatildeo expostas as problemaacuteticas associadas ao

overload de ferro as suas causas e consequecircncias bem como os faacutermacos quelantes

atualmente disponiacuteveis no mercado e outros em processo de desenvolvimento que se

mostram promissores para serem futuramente utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro

Espera-se que estes se tornem uma mais valia terapecircutica e demonstrem valor

terapecircutico acrescentado relativamente agraves atuais possibilidades de tratamento

Palavras-chave Ferro sobrecarga quelante terapecircutica complexo



Abstract

Although iron along with other micro and macronutrients is essential for normal

functioning of the organism and is involved in a wide variety of functions the

consequences of a possible homeostasis imbalance are harmful and it becomes

essential the existence of therapeutic agents that are capable to normalize iron

concentrations in the body

Even though iron poisoning is rare in normal individuals there are several

pathologies that can lead to iron overload These diseases are mainly haematological

such as β-thalassemia major and sickle cell anemia as well as hemochromatosis a

hereditary disease that causes an excess of iron absorption in gastrointestinal tract

Chelation therapy is a valuable therapeutic strategy for the treatment of

poisonings by iron and other metals such as aluminum copper or zinc New drugs have

been developed over the years in an attempt to improve the effectiveness of chelating

therapeutic agents to optimize their efficacy and to reduce side effects associated with

this therapies

This monograph will expose the problems associated with iron overload its

causes and consequences as well as the chelating drugs currently available and others

that are being developed that reveal promising to be used in the future to treat iron

overload syndromes It is expected that these become an asset and demonstrate higher

therapeutic value comparing to iron chelation therapies currently in use

Keywords Iron overload chelating agent therapeutics complex



Agradecimentos

Agradeccedilo especialmente agrave Professora Doutora Judite Costa pela sua orientaccedilatildeo

na realizaccedilatildeo desta monografia pelo apoio e disponibilidades contantes e pelo saber

que partilhou comigo sem a qual a este trabalho natildeo teria sido possiacutevel

Aos amigos a famiacutelia que escolhemos Aos de infacircncia e que me conheceram

ainda antes de me conhecer a mim proacutepria Aos amigos da faculdade que dizem ser

para sempre obrigada pelas palavras de incentivo e por terem tornado este percurso

incriacutevel Obrigado a todos pelo carinho pelo apoio e pelas palavras nos momentos

menos bons por nunca me terem deixado desistir

Ao meu namorado por ter estado presente pelo carinho e pela compreensatildeo e

por ter acreditado sempre em mim

Aos meus pais Por terem sido o meu exemplo e me terem ensinado o que eacute ser

Farmacecircutico no verdadeiro sentido da palavra Pelos sacrifiacutecios que fizeram pela

educaccedilatildeo que me deram pelo amor incondicional Por terem acreditado em mim quando

eu natildeo era capaz de o fazer

ldquoO caminho faz-se caminhandordquo

Antoacutenio Machado



Lista de siglas e abreviaturas

AIM Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado

AlO Aluminoxamina

ALT Alanina Aminotransferase

ATP Adenosina Trifosfato

CE Concentrado Eritrocitaacuterio

Dcytb Citocromo Redutase b Duodenal

DFO Desferroxamina

DFP Deferriprona

DFT Desferritiocina

DFX Deferasirox

DNA Aacutecido Desoxirribonucleico

DMT-1 Transportador de Metal Divalente 1

FDA Food and Drug Administration

FO Ferroxamina

FPN1 Ferroportina 1

HO-1 Heme oxidase 1

HO2 Radical hidroperoacutexilo

HPCIH 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona

IM Intramuscular

INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sauacutede IP

IRE Elemento de Resposta ao Ferro

IRP Proteiacutena Reguladora de Ferro

IV Intravenoso

LPI Pool laacutebil de ferroPIH

mRNA Aacutecido ribonucleico mensageiro

NADH Dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina

NADPH Fosfato de dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina

NO Radical de oacutexido niacutetrico

NTBI Ferro natildeo ligado agrave transferrina

O22- Iatildeo peacuteroxido

O2- Radical superoacutexido

OH Radical hidroxilo

PIH Piridoxal Isonicotinil Hidrazona

RO Radical alcoxil



ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio

SOD Superoacutexido dismutase

TFR1 Recetor da transferrina 1

UTR Untranslated regions



Iacutendice Geral

1 Introduccedilatildeo 11

2 Meacutetodos 12

3 Ferro no organismo 13

31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13

32 Metabolismo do ferro 14

4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19

41 Como acontecem 19

42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21

421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21

422 Doenccedilas neurodegenerativas 23

5 Agentes quelantes 24

51 O que satildeo 24

52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25

53 Mecanismo de accedilatildeo 25

54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27

6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28

61 Desferroxamina 28


612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30

613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31

614 Posologia 31

615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32

616 Efeitos indesejaacuteveis 33

62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34




624 Posologia 36



63 Deferasirox 38






634 Posologia 40



7 Agentes quelantes em estudo 43

8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46



Iacutendice de figuras

Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito

Adaptado da referecircncia (11) 16

Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)

17

Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos

doadores Adaptado da referecircncia (27) 24

Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28

Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)

28

Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29

Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34

Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34

Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35

Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38

Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38

Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39

Iacutendice de tabelas

Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de

oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22



1 Introduccedilatildeo

O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal

forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A

importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu

que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)

Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro

como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de

oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de

ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo

que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos

que advecircm da toxicidade deste metal(3)

Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do

ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o

sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica

de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em

excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a

sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes

quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar

ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)

A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos

para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem

indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em

conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)

Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no

corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes

bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de

intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica



2 Meacutetodos

Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias

Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos

agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro

Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de

informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e

artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases

de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a

pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo

ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e

ldquoDeferoxaminerdquo entre outros

Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados

os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias

mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada

Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e

2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma

bibliograacutefica de Vancouver



3 Ferro no organismo

31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro

O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado

essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que

a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)

Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um

componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio

produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)

O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas

proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas

envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios

tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da

quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos

eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser

utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave

mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)

A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que

adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel

pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a

atividade fiacutesica a eles inerente(8)

A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os

citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na

transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental

numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de

moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)

A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de

xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo

heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas

desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas

e esteroides(8)

Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies

reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas

que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios

processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio

prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)



O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo

das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da

tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a

hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)

Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a

replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as

ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do

DNA(8)

Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA

polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e

reparaccedilatildeo do DNA(8)

Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas

que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e

a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo

metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre

tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de

escassez de oxigeacutenio(8)

Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema

imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo

posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra

agentes patogeacutenicos

O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo

humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)

32 Metabolismo do ferro

A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire

o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma

exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)

Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro

atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo

receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de

gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro

proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do

iacuteleo(11)



A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser

dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)

deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)

A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente

1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees

metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos

alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo

para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase

duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a

accedilatildeo da DMT-1(12)

A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que

ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)

O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos

com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo

facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada

por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com

elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como

transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o

mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo

essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)

Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso

do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam

suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma

devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo

contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral

atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena

transportadora do ferro(13)

A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o

plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute

responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o

ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica

pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)

transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma

ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina

a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)



A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a

quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades

de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal

de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia

deste metal(3)

A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica

e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente

pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada

essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo

reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma

que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)

Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos

com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do

endossomalisossoma(13)

A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro

no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e

diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que

os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em

hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)

Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)




A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive

element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo

afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do

ferro(11)

A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente

atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response

elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)

De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos

IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA

da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo

de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a

IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da

transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de

ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)

Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios

e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem

de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em

meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees

fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e

forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo

de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos



senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo

estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo

reutilizados(16)

O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas

hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente

do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-

1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de

carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos

macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal

com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A

transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do

ferro destinado agrave eritropoiese(17)

Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de

o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel

que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste

micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel

intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)



4 Intoxicaccedilotildees por ferro

41 Como acontecem

Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A

grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos

como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda

que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado

devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a

formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)

Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao

efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e

falecircncia multiorgacircnica(20)

A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos

particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo

prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso

de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo

intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa

possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a

transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)

A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela

deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas

pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma

mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro

proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na

regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da

hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro

nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o

plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro

natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos

acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos

Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de

espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave

gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado

coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e

ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais



comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva

parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)

A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos

de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio

primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)

Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo

relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo

parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)

A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com

a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees

sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de

hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo

submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida

devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)

As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de

uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major

da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre

na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)

A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que

a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa

e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de

hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes

talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de

compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela

downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se

considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um

aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos

de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria

nestes doentes(2425)

As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais

hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao

desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo

insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de

crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes

desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal

necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do

organismo(26)



Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose

secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves

patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia

falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita

esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X

Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de

transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)

42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro

A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente

hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas

neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)

A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como

artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)

421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio

Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina

fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica

disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies

reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)

As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)

hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente

quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido

que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de

74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio

(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser

produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2

dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser

reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de

oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o

peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas

de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela

421-1)(18)



Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2

bullminus

Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2

bullminus + eminusrarr O22-

Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2

Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull

Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2

Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2

bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull

Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)

Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees

metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees

demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies

reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga

de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de

enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de

ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies

reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e

proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)

O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia

de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de

ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas

estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode

levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes

tipo II(15)

Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-

talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo

progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com

quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes

podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia

cardiacuteaca(29)



422 Doenccedilas neurodegenerativas

O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no

desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e

metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)

As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias

que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela

acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)

Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas

neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e

Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum

reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo

neurodegenerativa(32)

O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira

hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave

transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que

ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas

como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)

Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a

associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos

existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se

tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees

a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide

e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson

respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo

Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da

sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica

cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o

desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente

quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)

Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de

terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)

Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de

se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos

quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam

duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees

coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio

funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2

=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em

anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)

Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)



52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal

As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como

objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente

caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos

devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior

relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o

metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser

adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo

facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a

desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes

metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes

ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa

absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro

proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos

formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve

interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel

em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e

apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o

quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve

possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o

doente(18)

53 Mecanismo de accedilatildeo

A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste

metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais

nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)

Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante

exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas

Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave

transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu

efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto

ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser

excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a



transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na

hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)

Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a

forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia

de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o

desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam

outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo

desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo

para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)

A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o

nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O

numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do

mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)

A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do

metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos

ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este

paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e

ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)

Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das

membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as

condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500

Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio

presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)

Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos

naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo

estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta

afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem

um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral

Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um

papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a

saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)

Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas

condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo

a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo

faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos

ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco

tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se



revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de

Fase III)(34)

54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo

Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com

hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma

sobrecarga de ferro(27)

A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso

de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso

tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem

disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)

No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a

redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que

natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o

metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos

indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de

quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da

pressatildeo arterial(27)



6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de

intoxicaccedilotildees por ferro

61 Desferroxamina

A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que

durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento

de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)

(35)

Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que

apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees

metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)

(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a

esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave

terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada

estabilidade com o Fe(III)(34)


Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)



A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com

indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos

anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)

O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em

Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)

O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se

como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol

apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por

via oral natildeo seja possiacutevel(39)


A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria

de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a

superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees

radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)

Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)

A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+

Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem

a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo

ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios

mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo

endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente



excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas

do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente

excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser

bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a

DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas

ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)

A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas

natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o

ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere

na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)

Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por

aluminoxamina (AlO)(38)

612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas

Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal

mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente

absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente

um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na

soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)

Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa

concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de

87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a

administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a

concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute

muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do

faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)

A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo

descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como

o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes

a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob

forma de FO(3839)

Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que

apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora

satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo



de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute

excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)

Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50

mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O

volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica

05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)

Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de

40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final

da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando

administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)

613 Indicaccedilotildees terapecircuticas

O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de

ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto

nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um

equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a

toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e

em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode

ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major

anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento

de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de

escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as

perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)

Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como

substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como

adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre

outras(39)

614 Posologia

No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de

forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo

como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da

sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre

os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a

qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras



10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de

ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a

desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)

Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com

o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder

os 40 mgkg(38)

Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no

intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio

das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)

Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose

entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que

administre continuamente o faacutermaco(38)

A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as

transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para

crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh

Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter

administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave

sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo

seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar

a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A

administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de

interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)

Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma

melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode

recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg

(3839)

615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo

A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem

hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou

anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de

insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute

associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a

administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes

Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo

desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear



insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da

funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)

Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o

tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os

resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar

resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual

eacute rapidamente excretado pela urina(38)

616 Efeitos indesejaacuteveis

Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com

desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis

de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do

ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees

no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)

Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez

neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A

artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco

podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens

submetidos a altas doses terapecircuticas(38)

Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a

terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1



62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)

Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes

relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes

quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a

surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona

(DFP) (Figura 62-1)(34)

Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)

Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na

Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado

data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo

da FDA em 2011(4344)

A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros

com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo

apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue

atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira

hematoencefaacutelica(33)

Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)



Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem

potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas

como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute

natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)

O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas

dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)


Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama

vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees

metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que

contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado

na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo

conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)

Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de

acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)

Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)


A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato

gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e

60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco

concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas



duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no

entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)

Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg

sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a

administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)

O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com

formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)

Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que

mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute

excretado sob a forma de complexo(364243)


A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro

faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia

major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute

contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando

a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro

necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que

demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o

ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de

sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que

requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)

624 Posologia

A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por

trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100

mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma

dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2

comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo

com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo

dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se

a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)




Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No

entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres

graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem

engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e

teratogeacutenicas(43)

A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso

renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes

dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-

se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco

neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos

que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes

imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)


A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia

incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado

ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos

e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo

da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio

a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos

indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem

destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais

frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que

deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP

artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso

se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos

que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2

uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco



63 Deferasirox

Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como

quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa

de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700

compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico

(Figura 63-1)(3448)

Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)

O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar

que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos

Estados Unidos da Ameacuterica(34)

O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a

forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais

como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)

e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)

Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)



O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve

Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute

disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de

vaacuterias dosagens(50)


O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do

faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis

ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura

631-1)(51)

Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)

O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis

e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar

o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo

diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-

se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos

satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro

depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da

velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)




Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior

biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta

aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa

Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica

maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de

gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com

o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes

trecircs dias de tratamento(48)

O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave

albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre

por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel

a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo

enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto

o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda

que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)


O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido

a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade

igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute

contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos

submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas

entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que

sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que

tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O

faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a

siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual

ou superior a 10 anos(52)

634 Posologia

A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de

acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo



administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo

Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o

tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado

eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial

standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em

comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees

realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de

CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos

revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior

(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10

mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de

deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo

com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados

mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL

podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave

resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento

caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento

de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute

deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a

dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido

por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa

quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)


O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia

ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros

quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute

estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de

creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de

creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave

deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para

insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No

caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute

recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase



alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo

hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)

Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo

deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite

materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com

faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a

repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees

terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem

diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos

de contraceccedilatildeo adicionais(50)


Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo

dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees

oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos

com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com

contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais

agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite

aguda(50)

O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem

ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja

monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel

apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)

Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo

A3



7 Agentes quelantes em estudo

Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para

o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados

agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar

desenvolver novos agentes quelantes(7)

A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que

atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o

ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees

degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser

desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina

que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo

tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o

faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante

anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi

o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos

demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)

Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos

derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos

tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora

investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade

natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do

ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)

O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante

hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com

elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando

administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que

o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)

A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual

foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se

coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa

dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro

negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes

de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma

diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos

desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro

demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)



O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de

amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO

Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo

do ferro(18)

Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o

desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a

investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena

todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)



8 Conclusatildeo

Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que

integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a

vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de

mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento

de faacutermacos capazes de remover o seu excesso

A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da

segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio

possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente

Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose

primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter

aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que

continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco

coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que

ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente

a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a

existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de

ferro se mantenha

Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias

especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais

prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser

conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos

agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se

destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson

Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento

de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam

revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de

ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo

mais abrangente



9 Bibliografia

1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human

health J Res Med Sci 201419164ndash74

2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J

2011434365ndash81

3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics

20113103ndash9

4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal

Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21

5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the

Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83

6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review

on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem

Cell Res Rev 201610(4)239ndash47

7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to

their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem

Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24

8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling

Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em

httplpioregonstateedumicmineralsiron

9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter

201032(2)8ndash17

10 Cao C Fleming MD The placenta  the forgotten essential organ of iron transport

Nutr Rev 20160(0)1ndash11

11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med

Biol 201226(2ndash3)115ndash9

12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron

Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82

13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin

Gastroenterol 200925129ndash35

14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme

iron absorption  Current questions and controversies World J Gastroenterol

200814(26)4101ndash10

15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal

20133(1)315ndash30



16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al

Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in

vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002

17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun

20124446ndash53

18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload

Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40

19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload

diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8

20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal

intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710

21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis  from

anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62

22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev

Immunol 201515(8)500ndash10

23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int

2009106(30)499ndash504

24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism  From Health to Disease 20149(August

2012)1ndash9

25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients  An

overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9

26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil

Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4

27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public

Health 201072745ndash88

28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and

monitoring 200933S46ndash57

29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron

overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5

30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G

Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative

disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev

20092532665ndash85

31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in

neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )

Coord Chem Rev 20122562129ndash41

32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes



S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem

Biol Interact 2010186184ndash99

33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential

therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8

34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment

of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20

35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel

em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746

36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res

Rev 200222(1)26ndash64

37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass

Reports 20144(2261)19ndash27

38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]

2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em

httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc

=rcm

39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em

httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde

sferalpdf

40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis

New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci

201541(3)274ndash86

41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em

httpswwwdrugbankcadrugsDB08826

42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for

transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24

43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento

Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em

httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-

_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf

44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron

overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503

45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J

Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR

Biomed 201737121ndash11

46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox

[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em



httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf

47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic

reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis

Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7

48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with

Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64

49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel



Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em



51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron

chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash

35

52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a

11 Agosto 2017] Disponiacutevel em

httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=

101102



Anexos

A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)

Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido

Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido

a Yersinia -

Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico

- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -

Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio

- - - -

Choque anafilaacutetico

- Reaccedilatildeo anafilaacutetica

Edema angioneuroacutetico

Doenccedilas do Sistema Nervoso

- Cefaleias - -

Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas

Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica

Parestesias

Afeccedilotildees Oculares - - -

Perda de visatildeo

- -

Escotoma

Degeneraccedilatildeo da retina

Nevrite oacutetica

Cataratas

Diminuiccedilatildeo da acuidade visual

Visatildeo desfocada

Cegueira noturna

Defeitos do campo visual

Cromatopsia

Opacidades da coacuternea



(Continuaccedilatildeo do anexo A1)


Afeccedilotildees do Ouvido e do

Labirinto - -

Surdez neurosensorial - - -

Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque

Doenccedilas Respiratoacuterias

Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -

Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria

aguda -

Infiltraccedilatildeo Pulmonar

Doenccedilas

Gastrointestinais - Naacuteuseas

Voacutemitos - Diarreia -

Dor abdominal

Doenccedilas dos Tecidos

Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -

Doenccedilas

Musculosqueleacuteticas e

dos Tecidos Conjuntivos

Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares

Mialgia Doenccedilas oacutesseas

Doenccedilas Renais e

Urinaacuterias - - - - -

Insuficiecircncia renal aguda

Insuficiecircncia renal tubular

Creatinina seacuterica

aumentada

Perturbaccedilotildees Gerais e

Alteraccedilotildees no Local de

Administraccedilatildeo

Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo

eritema prurido escaras crostas)

Pirexia

Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo

(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)

- - -



A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)

Muito Frequentes

(ge110) Frequentes (ge1100lt110)

Frequecircncia Desconhecida


- Neutropeacutenia

- Agranulocitose

Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade

Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo

- Aumento do apetite -

Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -

Doenccedilas Gastrointestinais

Naacuteuseas

Diarreia - Dores abdominais

Voacutemitos

Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos

- - Erupccedilotildees cutacircneas

Urticaacuteria

Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos

- Artralgia -

Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -

Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo

- Fadiga -

Exames Complementares de Diagnoacutestico

- Aumento das enzimas hepaacuteticas -



A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)

Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido


- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -

Reaccedilotildees de hipersensibilidade

(anafilaacuteticas e angioedema)

Doenccedilas do Metabolismo e da

Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica

Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico

- - Ansiedade

- - Perturbaccedilotildees do sono


- Cefaleias Tonturas - -

Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas

Nevrite oacutetica - Maculopatia

Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto

- - Surdez - -

Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Dor lariacutengea - -


-

Diarreia Hemorragia gastrointestinal

Esofagite

Perfuraccedilatildeo gastrointestinal

Obstipaccedilatildeo

Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica

Naacuteuseas

Dor abdominal Uacutelcera duodenal

Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal

Dispepsia Gastrite





Afeccedilotildees Hepatobiliares

- Aumento das

transaminases

Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica

Colelitiacutease

Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e

Subcutacircneos -

Erupccedilatildeo cutacircnea

Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo

-

Siacutendroma de Stevens-Johnson

Hipersensibilidade vasculite

Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia

Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)

Doenccedilas Renais e Urinaacuterias

Aumento da creatinina seacuterica

Proteinuacuteria

Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi

Adquirida) -


Nefrite tubulo-intersticial

Glicosuacuteria Nefrolitiacutease

Necrose tubular renal

Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local

de Administraccedilatildeo - -

Pirexia

- - Edema

Fadiga






Monografia de Mestrado Integrado em Ciecircncias Farmacecircuticas apresentada agrave

Universidade de Lisboa atraveacutes da Faculdade de Farmaacutecia

Orientador Doutora Judite Costa Professora Auxiliar

2017



Resumo











gastrointestinal















Abstract














this therapies









Agradecimentos





















AlO Aluminoxamina





DFO Desferroxamina

DFP Deferriprona

DFT Desferritiocina

DFX Deferasirox




FO Ferroxamina

FPN1 Ferroportina 1

HO-1 Heme oxidase 1



IM Intramuscular




IV Intravenoso











RO Radical alcoxil









Iacutendice Geral


2 Meacutetodos 12



















614 Posologia 31







624 Posologia 36



63 Deferasirox 38






634 Posologia 40




8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




101102



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



Resumo











gastrointestinal















Abstract














this therapies









Agradecimentos





















AlO Aluminoxamina





DFO Desferroxamina

DFP Deferriprona

DFT Desferritiocina

DFX Deferasirox




FO Ferroxamina

FPN1 Ferroportina 1

HO-1 Heme oxidase 1



IM Intramuscular




IV Intravenoso











RO Radical alcoxil









Iacutendice Geral


2 Meacutetodos 12



















614 Posologia 31







624 Posologia 36



63 Deferasirox 38






634 Posologia 40




8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



Abstract














this therapies









Agradecimentos





















AlO Aluminoxamina





DFO Desferroxamina

DFP Deferriprona

DFT Desferritiocina

DFX Deferasirox




FO Ferroxamina

FPN1 Ferroportina 1

HO-1 Heme oxidase 1



IM Intramuscular




IV Intravenoso











RO Radical alcoxil









Iacutendice Geral


2 Meacutetodos 12



















614 Posologia 31







624 Posologia 36



63 Deferasirox 38






634 Posologia 40




8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



Agradecimentos





















AlO Aluminoxamina





DFO Desferroxamina

DFP Deferriprona

DFT Desferritiocina

DFX Deferasirox




FO Ferroxamina

FPN1 Ferroportina 1

HO-1 Heme oxidase 1



IM Intramuscular




IV Intravenoso











RO Radical alcoxil









Iacutendice Geral


2 Meacutetodos 12



















614 Posologia 31







624 Posologia 36



63 Deferasirox 38






634 Posologia 40




8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




101102



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga





AlO Aluminoxamina





DFO Desferroxamina

DFP Deferriprona

DFT Desferritiocina

DFX Deferasirox




FO Ferroxamina

FPN1 Ferroportina 1

HO-1 Heme oxidase 1



IM Intramuscular




IV Intravenoso











RO Radical alcoxil









Iacutendice Geral


2 Meacutetodos 12



















614 Posologia 31







624 Posologia 36



63 Deferasirox 38






634 Posologia 40




8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga









Iacutendice Geral


2 Meacutetodos 12



















614 Posologia 31







624 Posologia 36



63 Deferasirox 38






634 Posologia 40




8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



634 Posologia 40




8 Conclusatildeo 45

9 Bibliografia 46







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga







17





28










































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga
































2 Meacutetodos
















































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga
































e esteroides(8)















DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga










DNA(8)

























iacuteleo(11)












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

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Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga












































deste metal(3)






















ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

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Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







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Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga







ferro(11)






















reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



sferalpdf



201541(3)274ndash86
































35




101102



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga





reutilizados(16)


















41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




101102



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga




41 Como acontecem







































































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga







































organismo(26)

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga

































421-1)(18)




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga




bullminus























tipo II(15)






cardiacuteaca(29)


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



sferalpdf



201541(3)274ndash86
































35




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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga


























respetivamente(33)



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




101102



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



5 Agentes quelantes

51 O que satildeo







































doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga























doente(18)






















































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga











































Fase III)(34)




















61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



sferalpdf



201541(3)274ndash86
































35




101102



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga





61 Desferroxamina




(35)
































































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga























































forma de FO(3839)































outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga




























outras(39)

614 Posologia














os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































35




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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga








os 40 mgkg(38)




















(3839)







































(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















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201541(3)274ndash86
































35




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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga






























(DFP) (Figura 62-1)(34)





da FDA em 2011(4344)





















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga















































624 Posologia









































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















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201541(3)274ndash86
































35




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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga

































63 Deferasirox





(Figura 63-1)(3448)




















631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga











631-1)(51)








































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga































634 Posologia

























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














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Anexos




a Yersinia -




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- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga























































aguda(50)






A3












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga












































do ferro(18)







8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



sferalpdf



201541(3)274ndash86
































35




101102



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



8 Conclusatildeo

















ferro se mantenha











mais abrangente



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



9 Bibliografia




2011434365ndash81


20113103ndash9










Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24





201032(2)8ndash17











200814(26)4101ndash10


20133(1)315ndash30







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



sferalpdf



201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga







20124446ndash53












2009106(30)499ndash504


2012)1ndash9














20092532665ndash85
















Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



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201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga












Rev 200222(1)26ndash64






=rcm



sferalpdf



201541(3)274ndash86
































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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga

















35




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Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga



Anexos




a Yersinia -




- - - -





- Cefaleias - -



Parestesias


Perda de visatildeo

- -

Escotoma


Nevrite oacutetica

Cataratas



Cegueira noturna


Cromatopsia







Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga






Labirinto - -


Zumbidos

Vasculopatias - - -

Hipotensatildeo

- - Taquicardia

Choque


Toraacutecicas e do

Mediastino

- - Asma -


aguda -


Doenccedilas



Dor abdominal



Doenccedilas



Artralgia Atraso no

crescimento - - -

Espasmos musculares







aumentada






Pirexia



- - -




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga




Muito Frequentes




- Neutropeacutenia

- Agranulocitose






Naacuteuseas


Voacutemitos



Urticaacuteria


- Artralgia -



- Fadiga -








- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



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Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga






- - - -

Pancitopenia

Trombocitopenia

Anemia agravada

Neutropenia


- - - -






- - Ansiedade







- - Surdez - -


Mediastino



-


Esofagite




Naacuteuseas



Dispepsia Gastrite






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga






- Aumento das

transaminases


Colelitiacutease


Subcutacircneos -



-



Urticaacuteria

Prurido

Eritema multiforme

Alopecia




Proteinuacuteria


Adquirida) -







Pirexia

- - Edema

Fadiga

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