agência nacional de vigilância sanitária toxicidade aguda por agentes químicos industriais...

Agência Nacionalde Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br

Toxicidade Aguda por Toxicidade Aguda por Agentes Químicos Agentes Químicos

IndustriaisIndustriais

Eduardo M. De CapitaniEduardo M. De Capitani

Centro de Controle de Centro de Controle de IntoxicaçõesIntoxicações

FCM-HC-UNICAMPFCM-HC-UNICAMP


Toxicidade Aguda por Agentes Toxicidade Aguda por Agentes Químicos IndustriaisQuímicos Industriais

Via respiratóriaVia respiratória– Irritação de vias aéreasIrritação de vias aéreas– Dano alveolarDano alveolar– FibroseFibrose– Respostas alérgicasRespostas alérgicas

Via dérmicaVia dérmica– Irritação dérmica / queimadurasIrritação dérmica / queimaduras– Absorção e efeitos sistêmicosAbsorção e efeitos sistêmicos

Via digestiva – sempre complementarVia digestiva – sempre complementar


Respostas do Sistema Respostas do Sistema Respiratório à agressão tóxicaRespiratório à agressão tóxica

Irritação de vias aéreas superioresIrritação de vias aéreas superiores– Hidrossolubilidade da substânciaHidrossolubilidade da substância– BroncoespasmoBroncoespasmo

• Irritação de terminações nervosaIrritação de terminações nervosa• Via colinérgica (acetilcolina)Via colinérgica (acetilcolina)• Liberação de histaminaLiberação de histamina

– Edema de mucosaEdema de mucosa– NecroseNecrose– Infecção secundáriaInfecção secundária



Bronquiolite obliterante (tardia)Bronquiolite obliterante (tardia) 48 h - 7 dias depois do episódio agudo48 h - 7 dias depois do episódio agudo

NONOxx OO33 COClCOCl2 2 (fosgênio)(fosgênio)

AmôniaAmônia CloroCloro SOSO22

HFHF HH22SS



Dano celular difusoDano celular difuso

– Mecanismo oxidativoMecanismo oxidativo– NecroseNecrose– Alteração da permeabilidadeAlteração da permeabilidade– Edema pulmonar não hemodinâmicoEdema pulmonar não hemodinâmico

• Substâncias menos hidrossolúveis (NOSubstâncias menos hidrossolúveis (NOxx))

• Hidrossolúveis em alta concentraçãoHidrossolúveis em alta concentração



Fibrose pulmonarFibrose pulmonar– Nodular = SilicoseNodular = Silicose– DifusaDifusa

• AsbestoseAsbestose

• Produto final de dano celular difusoProduto final de dano celular difuso

• Produto final de alveolites alérgicas e granulomatosesProduto final de alveolites alérgicas e granulomatoses



Asma brônquicaAsma brônquica– Mecanismo imunológico (IgE; linfócitos)Mecanismo imunológico (IgE; linfócitos)

– Lista de 250 agentes em ambiente de trabalhoLista de 250 agentes em ambiente de trabalho

Síndrome reativa das vias aéreas (SRVA)Síndrome reativa das vias aéreas (SRVA)– Hiperreatividade brônquica perene após Hiperreatividade brônquica perene após

episódio irritativo agudo único no passadoepisódio irritativo agudo único no passado

Alveolite alérgica (pneumonite alérgica)Alveolite alérgica (pneumonite alérgica)– Alérgenos orgânicos e inorgânicosAlérgenos orgânicos e inorgânicos


Classificação dos agentes químicos Classificação dos agentes químicos por características físicaspor características físicas

GASES:GASES: fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso nas condições normais de temperatura e pressãonas condições normais de temperatura e pressão

VAPORES:VAPORES: formas gasosas de substâncias normalmente formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas - volatilização de solventes / mercúrio / águasólidas ou líquidas - volatilização de solventes / mercúrio / água

FUMOS:FUMOS: condensação de metais com oxidação no nível condensação de metais com oxidação no nível atmosférico: PbO, Featmosférico: PbO, Fe22OO33

POEIRAS:POEIRAS:particulado sólido formado por degradação mecânicaparticulado sólido formado por degradação mecânica

NÉVOAS: NÉVOAS: subdivisão de matéria líquida - óleo de corte/ pintura subdivisão de matéria líquida - óleo de corte/ pintura spray spray

NEBLINAS:NEBLINAS: condensação de líquidos que volatilizaramcondensação de líquidos que volatilizaram

FUMAÇAS:FUMAÇAS: mistura de GASES + VAPORES + PARTICULADO + mistura de GASES + VAPORES + PARTICULADO + NÉVOAS + NEBLINASNÉVOAS + NEBLINAS


AsfixiantesAsfixiantes

SimplesSimples– Substância que ocupa o espaço do OXIGÊNIO Substância que ocupa o espaço do OXIGÊNIO

na árvore brônquicana árvore brônquica• Gases nobres; COGases nobres; CO22; metano, butano, propano (GLP); metano, butano, propano (GLP)

QuímicosQuímicos

– Impedem a utilização bioquímica do OImpedem a utilização bioquímica do O22

• A- atuam no transporte de OA- atuam no transporte de O2 2 pela Hbpela Hb

CO e metemoglobinizantesCO e metemoglobinizantes

• B- impedem o uso tecidual do OB- impedem o uso tecidual do O22

Cianeto e HCianeto e H22SS


Monóxido de CarbonoMonóxido de Carbono

Inodoro, incolor, mais pesado que o arInodoro, incolor, mais pesado que o ar Fontes de exposição:Fontes de exposição:

– 80% das mortes em incêndios80% das mortes em incêndios– Ar atmosférico urbano: de 1 ppm a 140 ppmAr atmosférico urbano: de 1 ppm a 140 ppm– Queima de combustíveis carbonáceosQueima de combustíveis carbonáceos

• Mineiros subterrâneosMineiros subterrâneos• Fundições / siderurgiaFundições / siderurgia• Motores a explosão em geralMotores a explosão em geral• Grupos geradores a dieselGrupos geradores a diesel• BombeirosBombeiros• Policiais de trânsitoPoliciais de trânsito• GaragistasGaragistas



Outras fontes:Outras fontes:– Metabolismo de Cloreto de Metileno Metabolismo de Cloreto de Metileno

(dicloroetano)(dicloroetano)• 75% = CO75% = CO22; 20% = CO; 5% exalado inalterado; 20% = CO; 5% exalado inalterado

– Catabolismo de hemoproteínas:Catabolismo de hemoproteínas:• HemoglobinaHemoglobina• MioglobinaMioglobina• CitocromoCitocromo

Produz cerca de 0,5% a 3% de COHbProduz cerca de 0,5% a 3% de COHb


O2O2

O2

O2


SaO2 %

100

80

60

40

20

0

Curva de Dissociação da HemoglobinaCurva de Dissociação da Hemoglobina


Equação de HaldaneEquação de Haldane

CO HbCO Hb PaCOPaCO

Hb 0Hb 022 Pa O Pa O

22

M = constante (para o homem = 245)M = constante (para o homem = 245)

MM x x


Período de exposição em minutos

% CO no ar


Mecanismo de ação tóxica do COMecanismo de ação tóxica do CO

1.1. Ligação forte com a Hb formando COHb Ligação forte com a Hb formando COHb que leva à hipóxiaque leva à hipóxia

2.2. Deslocamento da curva de dissociação Deslocamento da curva de dissociação da Hb para a ESQUERDAda Hb para a ESQUERDA

3.3. Ligação com outras hemoproteínas:Ligação com outras hemoproteínas:– 10 a 15% do CO inalado se liga à mioglobina 10 a 15% do CO inalado se liga à mioglobina

e à citocromo oxidasee à citocromo oxidase

4.4. Inibição de outras enzimasInibição de outras enzimas– Altera metabolismo de SNCAltera metabolismo de SNC


SaO2 %

100

80

60

40

20

0

Deslocamento para a esquerda

Curva de Dissociação da HemoglobinaCurva de Dissociação da Hemoglobina



Diagnóstico da IntoxicaçãoDiagnóstico da IntoxicaçãoSINAIS E SINTOMAS de HIPÓXIASINAIS E SINTOMAS de HIPÓXIA

• TonturaTontura• TinitusTinitus• CianoseCianose• SedaçãoSedação

LABORATÓRIOLABORATÓRIO• COHb elevada – VR = 2 a 3% (tabagistas, até 10%)COHb elevada – VR = 2 a 3% (tabagistas, até 10%)• pOpO22 baixa ou nl baixa ou nl• Sat Hb baixaSat Hb baixa• AcidoseAcidose

• Cefaléia• Dispnéia• Agitação psicomotora• Coma


Critérios para tratamento Critérios para tratamento

• HbCO > 25%HbCO > 25%

• HbCO > 15%, em isquêmicosHbCO > 15%, em isquêmicos

• Alterações do ECGAlterações do ECG

• Sintomas neuropsiquiátricosSintomas neuropsiquiátricos

• PaOPaO22 < 60 mm Hg < 60 mm Hg


Fatores interferentes na Fatores interferentes na toxicidade do COtoxicidade do CO

a)a) Concentração de COHb préviaConcentração de COHb prévia

b)b) Tempo de exposiçãoTempo de exposição

c)c) Atividade metabólica durante exposiçãoAtividade metabólica durante exposição

d)d) Volume-minuto (ventilação)Volume-minuto (ventilação)

e)e) Doenças cardiovasculares e pulmonares Doenças cardiovasculares e pulmonares associadasassociadas

f)f) Hábito tabágicoHábito tabágico


Meia Vida da COHbMeia Vida da COHb

Ar ambiente (OAr ambiente (O22 = 21%) = = 21%) = 4 a 6 horas4 a 6 horas

OO2 2 a 100% =a 100% = 60 a 90 minutos60 a 90 minutos

OO22 hiperbárico (3 atmosferas) = hiperbárico (3 atmosferas) = 25 minutos25 minutos


MetemoglobinemiaMetemoglobinemia

MetaHbMetaHb = = HbFe HbFe3+3+, sem O, sem O22

Incapaz de carregar OIncapaz de carregar O22

hipóxia tecidualhipóxia tecidual

deslocamento da curva de dissociação para a deslocamento da curva de dissociação para a esquerdaesquerda

pOpO22 e pCO e pCO22 normais normais

HbFeHbFe2+2+ ++ OO22 -------> -------> HbFeHbFe3+3+OO22



Mecanismos naturais de manutenção da Mecanismos naturais de manutenção da Hb na forma ferrosa HbFeHb na forma ferrosa HbFe2+2+::

– NADH como doador de elétrons: NADH como doador de elétrons: 95%95%

– NADPH, via GNADPH, via G66PD e glutation peroxidase =PD e glutation peroxidase = 5%5%

sistema ligado à ação do Azul de Metileno como sistema ligado à ação do Azul de Metileno como redutor da HbFeredutor da HbFe3+3+



Valores normais até 1%Valores normais até 1%Oxidação da Hb por substâncias tóxicasOxidação da Hb por substâncias tóxicasHbM = Fe está sempre na forma férricaHbM = Fe está sempre na forma férrica

• herança heterozigóticaherança heterozigótica• 15 a 30% de MeHb15 a 30% de MeHb

Déficit de NADH-redutaseDéficit de NADH-redutase• 10 a 15% de MeHb10 a 15% de MeHb

Déficit de NADPH-redutaseDéficit de NADPH-redutase pouco importante pouco importante



Causadores de MeHbCausadores de MeHb– AnilinasAnilinas– Nitratos e NitritosNitratos e Nitritos

• NONOxx

• nitrito de pratanitrito de prata• nitrito de amilanitrito de amila• nitroglicerinanitroglicerina

– NitrofenóisNitrofenóis



SulfonamidasSulfonamidas– dapsonadapsona– sulfanilamidasulfanilamida– sulfapiridinasulfapiridina– SulfatiazolSulfatiazol

PyridiumPyridium– corantes AZO - corantes AZO - pigmentos sintéticos do grupo azóico, a pigmentos sintéticos do grupo azóico, a

maior parte deles sintetizada a partir do alcatrão do carvão maior parte deles sintetizada a partir do alcatrão do carvão mineralmineral


MetaHbMetaHbSinais e sintomas associadosSinais e sintomas associados

0 - 3%0 - 3% sem sintomassem sintomas

3 - 15%3 - 15% nenhum ou nenhum ou

leve acinzentado cutâneoleve acinzentado cutâneo e e mucosomucoso

15 -20%15 -20% cianose assintomáticacianose assintomática sangue achocolatadosangue achocolatado


MetaHbMetaHbSinais e sintomas associadosSinais e sintomas associados

20 - 50%20 - 50% intolerância a esforços intolerância a esforços cefaléia, fadiga cefaléia, fadiga tonturas/síncope, dispnéia tonturas/síncope, dispnéia leve, mal estarleve, mal estar

50 - 70%50 - 70% taquipnéia, acidose taquipnéia, acidose metabólica, arritmias metabólica, arritmias depressão SNCdepressão SNC

sensação de morte iminente sensação de morte iminente convulsões, comaconvulsões, coma


Metemoglobinemia: Metemoglobinemia: TratamentoTratamento

Afastamento da exposiçãoAfastamento da exposição Descontaminação externa e internaDescontaminação externa e interna OO22

Ácido ascórbico (nos casos leves)Ácido ascórbico (nos casos leves) Azul de metileno endovenosoAzul de metileno endovenoso


Metahemogobinemia: Metahemogobinemia: TratamentoTratamento

Azul de metilenoAzul de metileno::

– se MeHb > 30% se MeHb > 30%

– age na via NADPH-redutase como carreador age na via NADPH-redutase como carreador de elétronsde elétrons

Inconvenientes: Inconvenientes: causa efeitos colateraiscausa efeitos colaterais


Azul de metilenoAzul de metileno

Produto utilizado :Produto utilizado : Cloreto de tetrametiltioninaCloreto de tetrametiltionina 1 a 2 mg/kg (0,1 a 0,2 mL/kg)1 a 2 mg/kg (0,1 a 0,2 mL/kg) EV lento, em 5 a 10 minutosEV lento, em 5 a 10 minutos repetir após 1 a 2 horas se MeHb permanecer > 30%repetir após 1 a 2 horas se MeHb permanecer > 30%

Causas de falhas no tratamento:Causas de falhas no tratamento: deficiência de NADPH-redutasedeficiência de NADPH-redutase deficiência de Gdeficiência de G66PDPD


Azul de metilenoAzul de metileno

Efeitos colaterais ????????????????Efeitos colaterais ????????????????– podepode produzir MeHbproduzir MeHb– dose tóxica: 7 a 15 mg/kgdose tóxica: 7 a 15 mg/kg– mecanismo tóxico: ação oxidante mecanismo tóxico: ação oxidante

HemóliseHemólise

SintomasSintomastontura, mal estar, angústia, cefaléia, tremores, tontura, mal estar, angústia, cefaléia, tremores, taquicardia, dor precordial, náusea e vômitostaquicardia, dor precordial, náusea e vômitos


Asfixiantes TeciduaisAsfixiantes Teciduais

Cianeto (CN)Cianeto (CN)Fontes industriais:Fontes industriais:

• galvanoplastiagalvanoplastia• extração de ouro e prataextração de ouro e prata• têmpera de metaistêmpera de metais• processos fotográficosprocessos fotográficos• produção de acrilonitrila, acetonitrila, gliconitrilaprodução de acrilonitrila, acetonitrila, gliconitrila• fabricação de pesticidas e fumigantesfabricação de pesticidas e fumigantes


CianetoCianeto

Produtos tóxicos de combustãoProdutos tóxicos de combustão– NylonNylon NHNH33 + + HCNHCN

– PVCPVC COClCOCl22 + HCl + HCl

– PolituretanoPolituretano HCNHCN + isocianatos + isocianatos

– PlásticosPlásticos HCl + NHHCl + NH33 + + HCNHCN

NONO22 + NO + COCl + NO + COCl22

– Lã e SedaLã e Seda SOSO22 + H + H22S + S + HCNHCN + NH + NH33


CianetoCianeto

Mecanismos fisiológicos de desintoxicação:Mecanismos fisiológicos de desintoxicação:– excreção pulmonarexcreção pulmonar– ligação com cisteínaligação com cisteína– ligação com hidroxicobalaminaligação com hidroxicobalamina– oxidaçãooxidação– via do tiossulfato e rodanesevia do tiossulfato e rodanese


CianetoCianeto

Enzimas inibidas pelo CNEnzimas inibidas pelo CN– xantina oxidasexantina oxidase– anidrase carbônicaanidrase carbônica– nitrito oxidasenitrito oxidase– 2-ceto-4-hidroglutarato aldolase2-ceto-4-hidroglutarato aldolase– acetato descarboxilaseacetato descarboxilase– succinato desidrogenasesuccinato desidrogenase– citocromo oxidasecitocromo oxidase


CianetoCianeto

Sinais e sintomasSinais e sintomas– cefaléia, vertigem, prostração, cefaléia, vertigem, prostração,

ansiedade, agitação, sensação de morte ansiedade, agitação, sensação de morte iminente, trismo, opistótono, iminente, trismo, opistótono, convulsões, comaconvulsões, coma

– taquipnéia taquipnéia – hipertensão com bradicardia reflexahipertensão com bradicardia reflexa– arritmias e taquicardiaarritmias e taquicardia


CianetoCianeto

Dados diagnósticos importantes:Dados diagnósticos importantes:

– conhecimento da ocupação do pacienteconhecimento da ocupação do paciente

– odor de amêndoas amargas no ar exaladoodor de amêndoas amargas no ar exalado

– taquipnéia e agitação, sem cianosetaquipnéia e agitação, sem cianose

– sangue venoso vermelho brilhantesangue venoso vermelho brilhante

– confusão com oxicarbonismoconfusão com oxicarbonismo fazer COHb e gasometriafazer COHb e gasometria


Tratamento da intoxicação por Tratamento da intoxicação por CIANETOCIANETO OO22 a 100% ?? a 100% ?? Respiração boca a boca ??Respiração boca a boca ?? Nitrito de amila inalatórioNitrito de amila inalatório

1 ampola aplicada em gase, durante 15 seg a 1 ampola aplicada em gase, durante 15 seg a

cada min, até a aplicação do nitrato de sódiocada min, até a aplicação do nitrato de sódio

Nitrato de sódioNitrato de sódio NaNONaNO22 3% = 10 mL EV em 2 a 4 min lentamente 3% = 10 mL EV em 2 a 4 min lentamente

pode causar hipotensão gravepode causar hipotensão grave

Tiossulfato de Na (hipossulfito de Na)Tiossulfato de Na (hipossulfito de Na) 25% = 50 ml EV25% = 50 ml EV


SANGUESANGUE TECIDOSTECIDOS

HbFeHbFe2+2+

MeHbFeMeHbFe3+3+

Citocromo oxidase - Fe3+

MeHbFeMeHbFe3+3+ CN CN--

HbFeHbFe2+2+

CNCN--Na2S2O3 tiossulfato de Na

Tiocianato

NO2- nitritos nitritos

nitratosnitratos

URINAURINA

CN--

cianetos


Tratamento da intoxicação por Tratamento da intoxicação por CIANETOCIANETO

OO22 hiperbárico ? hiperbárico ?

Casos de ingestãoCasos de ingestão lavagem gástrica com oxidanteslavagem gástrica com oxidantes

• tiossulfato de Na a 5%tiossulfato de Na a 5%

• KMnOKMnO44 a 0,1% a 0,1%

• HH22OO22 3% diluída 1:5 3% diluída 1:5



Mecanismos de ação dos antídotos:Mecanismos de ação dos antídotos:– Nitrito de amila e Nitrato de SódioNitrito de amila e Nitrato de Sódio

formação de MeHbformação de MeHb MeHb + CN = ciano-MeHB, deslocando o CN da MeHb + CN = ciano-MeHB, deslocando o CN da

citocromo oxidasecitocromo oxidase

– Tiossulfato de NaTiossulfato de Navia rodanese - converte cianeto em tiocianato que via rodanese - converte cianeto em tiocianato que

é excretado pela urinaé excretado pela urina

– Agentes oxidantesAgentes oxidantestransformam cianeto em cianato (menos ativo)transformam cianeto em cianato (menos ativo)



Outros antídotos disponíveis:Outros antídotos disponíveis:

1.1. EDTA dicobalto (KelocyanorEDTA dicobalto (Kelocyanor®®))• 600 mg EV600 mg EV• quela o íon CN, promovendo excreção renalquela o íon CN, promovendo excreção renal

Efeitos colateraisEfeitos colateraistaquipnéia, instabilidade hemodinâmicataquipnéia, instabilidade hemodinâmica

VantagensVantagensrápida administração, início rápido do efeito, rápida administração, início rápido do efeito,

não forma metemoglobina, efetivo mesmo quando tardionão forma metemoglobina, efetivo mesmo quando tardio



Outros antídotos disponíveis:Outros antídotos disponíveis:

2.2. Hidroxicobalamina + TiossulfatoHidroxicobalamina + Tiossulfato• liga-se com CN, formando cianocobalaminaliga-se com CN, formando cianocobalamina• Provoca a excreção renal da cianocobalaminaProvoca a excreção renal da cianocobalamina• atravessa a barreira hematoencefálicaatravessa a barreira hematoencefálica• cede CN para o sistema rodanese + tiossulfatocede CN para o sistema rodanese + tiossulfato

Posologia: 4 g hidroxicobalamina + 50 ml tiossulfatoPosologia: 4 g hidroxicobalamina + 50 ml tiossulfato

agência nacional de vigilância sanitária toxicidade aguda por agentes químicos industriais...

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