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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”

SÍNTESE DE EVIDÊNCIA CIENTÍFICA E COMENTÁRIOS

Bruno Heleno (MD)*, Daniel Pinto (MD)*, Emilia Monteiro (MD, PhD)**, Isabel Santos (MD, PhD)* e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)** * Departamento de Medicina Geral e Familiar ** Departamento de Farmacologia Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa


Índice Adaptação inicial ........................................................................................................................ 3 Comentários recebidos na audição pública ................................................................................ 5

Dr. João Morais ...................................................................................................................... 5 Dr. Paulo Costa ...................................................................................................................... 8 Resposta aos Drs. João Morais e Paulo Costa ....................................................................... 9 TECNIFAR ............................................................................................................................19 Resposta à TECNIFAR .........................................................................................................24 APIFARMA ............................................................................................................................27 Resposta à APIFARMA .........................................................................................................30 Infarmed ................................................................................................................................34 Resposta ao INFARMED .......................................................................................................47 Dr. António Lourenço .............................................................................................................60 Resposta ao Dr. António Lourenço ........................................................................................68

Comentários recebidos após a audição pública ........................................................................77 Resposta à Ordem dos Médicos ............................................................................................77 Modificação dos critérios de avaliação solicitada pela Direcção-Geral da Saúde ..................80

Comentários da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas .......................................83 Comentários iniciais ..............................................................................................................83 Resposta aos comentários iniciais .........................................................................................85 Resposta após reunião de consenso .....................................................................................93

Declarações de interesses ...................................................................................................... 104

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Adaptação inicial A adaptação da norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários” para a Direcção-Geral da Saúde foi feita a partir da documentação produzida pelo Independent Drug Information Service da Alosa Foundation.1 Durante a adaptação foi necessário introduzir nova informação ou actualizações que não são mencionadas no documento de evidência original. Este texto serve de suporte a essas alterações. Anti-agregação após acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquémico transitório (AIT) Nos doentes com história de AVC ou AIT, o quadro resumo da norma original não especificava a duração da anti-agregação com clopidogrel ou a associação ácido acetilsalicílico-dipiridamol e quando mudar para o ácido acetilsalicílico. Este ponto foi discutido com o Independent Drug Information Service, tendo-se considerado razoável recomendar a utilização de clopidogrel ou da associação ácido acetilsalicílico-dipiridamol nos doentes com história de AVC há menos de 6 meses e o ácido acetilsalicílico isolado nos doentes com história mais antiga de AVC com base nos estudos MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e PRoFESS.1 A duração do tratamento com clopidogrel ou a associação ácido acetilsalicílico-dipiridamol foi escolhida em função do período de seguimento médio dos estudos ESPRIT e PRoFESS, de 3,5 e 2,5 anos respectivamente. Introdução do cálculo de risco pelo instrumento SCORE Para utilização do ácido acetilsalicílico em prevenção primária, a versão original das normas fazia referência apenas ao cálculo de risco de doença cardiovascular utilizando as equações do estudo Framingham.2,3 Contudo, a Direcção-Geral da Saúde, na sua norma nº: 06/DSPCS de 18/04/2007 determina que o risco cardiovascular seja calculado utilizando o instrumento SCORE.4 Apesar do SCORE ter sido construído utilizando estudos realizados em populações europeias, nenhum dos instrumentos está validado para a população portuguesa. A conversão de risco das equações de Framingham para as equações do SCORE não é possível, uma vez que os eventos considerados em cada um dos modelos são diferentes. Assim, optámos por conservar a informação original referente ao risco calculado pelas equações de Framingham, juntando informação adicional para o risco SCORE proveniente de uma orientação clínica já produzida em Portugal pelo Agrupamento de Centros de Saúde do Ribatejo.5 Interacções clopidogrel - inibidores da bomba de protões O clopidogrel é frequentemente prescrito em combinação com inibidores da bomba de protões (IBPs). Porém, desde 2009 têm sido publicados vários estudos (observacionais e ensaios aleatorizados) acerca da possível redução da protecção cardiovascular conferida pelo clopidogrel quando usado em combinação com IBPs. Os resultados dos estudos iniciais levaram a Agência Europeia do Medicamento em 2009 a assumir uma posição cautelosa, recomendando que o uso simultâneo de clopidogrel e IBPs aconteça apenas quando absolutamente necessário.6

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Mais recentemente, a American College of Cardiology Foundation, o American College of Gastroenterology e a American Heart Association publicaram uma posição de consenso onde fazem uma revisão crítica da literatura sobre este tema.7 O significado clínico da interacção e a magnitude do efeito são ainda incertos. Os estudos observacionais apresentam resultados contraditórios e o único ensaio aleatorizado não mostrou diferenças na incidência de eventos cardiovasculares (mas os intervalos de confiança encontrados neste estudo não permitem excluir a existência de uma interacção clinicamente significativa). O mecanismo pelo qual pode ocorrer esta interacção ainda não é bem conhecido e para já não existe evidência segura de que qualquer IBP seja mais seguro que os restantes. Assim, esta posição de consenso recomenda que os IBPs sejam usados apenas quando existe um risco elevado de hemorragia gastrointestinal (história de hemorragia gastrointestinal anterior, idade avançada, uso concomitante de varfarina, corticóides ou anti-inflamatórios não esteróides ou infecção por H pylori) e que nos doentes com risco mais baixo em que os médicos considerem necessário utilizar protecção gastrointestinal, os antagonistas dos receptores H2 (excepto a cimetidina, por ser metabolizada pelo mesmo citocromo que o clopidogrel) sejam considerados como alternativa. Referências: 1. Choudhry NK. Aggregating the Evidence for Antiplatelet Drugs: A review of recent clinical trials. Independent Drug Information Service. Outubro 2009. Disponível em: http://www.rxfacts.org/pdf/Antiplatelet%20evidence%20document%20FINAL%20120109%20(1).pdf [acedido em 2011-02-28]. 2. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998 May 12;97(18):1837-47. 3. D'Agostino RB, Wolf PA, Belanger AJ, Kannel WB. Stroke risk profile: adjustment for antihypertensive medication. The Framingham Study. Stroke. 1994 Jan;25(1):40-3. 4. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, et al; SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003 Jun;24(11):987-1003. 5. A. Lourenço, Circular Informativa nº 20 Prescrição de medicamentos anti-agregantes plaquetares. ACES Ribatejo / ARSLVT, 6/9/2010. 6. European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors [Internet]. 29/05/2009. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/11/WC500014409.pdf [acedido a 06/02/2011]. 7. Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM, Bhatt DL, Bjorkman DJ, Clark CB, et al; ACCF/ACG/AHA. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Circulation. 2010 Dec 14;122(24):2619-33.

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Comentários recebidos na audição pública

Dr. João Morais Documento da DGS a propósito da utilização de anti-agregantes plaquetares (014/2011) Apreciação crítica JOAO MORAIS (*) A leitura do presente documento suscita-me algumas considerações que passo a expor. Em primeiro lugar e numa apreciação genérica, parece-me tratar-se de um documento pouco preciso, usando conceitos por vezes pouco objectivos e ignorando avanços recentes da investigação neste domínio. De igual modo, o documento ignora outros documentos de referência, como sejam as recomendações da European Society of Cardiology (ESC) para doentes sujeitos a revascularização miocárdica publicadas em 2010. Em termos de apreciação global destaco desde já os seguintes aspectos:

• o documento ignora completamente a investigação do novo fármaco ticagrelor, primeiro antiplaquetar de efeito sobre os receptores P2Y12, reversível e o primeiro fármaco desta família que não é uma pró-droga. Esta omissão é tanto mais importante quanto o documento admite recomendações para o prasugrel, outro fármaco recente dentro desta família. Ambos os fármacos mereceram indicações claras nas recomendações da ESC;

• O âmbito de aplicação do documento não está claro. Se o documento também se aplica à fase aguda, como parece, foram ignorados os bloqueadores dos receptores das glicoproteinas IIb/IIIa, em especial o seu lugar no âmbito da cardiologia de intervenção;

• O documento é omisso em relação às doses dos fármacos, incluindo o problema das doses de carga dos agentes que actuam através dos receptores P2Y12;

• O documento ignora o fenómeno de resistência aos anti-plaquetares, bem como nada é dito sobre aspectos de grande importância, como sejam as características farmacogenómicas que regem estes fármacos. Vale a pena recordar a posição da FDA a este propósito.

• Os conceitos em torno da Cardiologia de Intervenção ignoram as características das próteses endo-coronárias (medicalizadas ou não) e a forma como influenciam a terapêutica antiplaquetar;

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• Nada é dito ou recomendado sobre a interrupção abrupta dos antiplaquetares e o risco que este procedimento envolve. A suspensão para procedimentos invasivos é uma das grandes preocupações que merece uma atenção especial;

• O risco de hemorragia é abordado de uma forma muito vaga, sem qualquer recomendação neste domínio, nem qualquer indicação para avaliação do risco individual;

• O documento esquece os doentes com fibrilhação auricular, nos quais os antiplaquetares podem ter lugar, bem como podem justificar a associação de antiplaquetares aos anticoagulantes;

• O documento é omisso em relação a outros fármacos, em especial o triflusal, fármaco com larga utilização em Portugal.

Uma apreciação em detalhe suscita-me os seguintes comentários: Página 1 ponto 2 - o que significa doentes não idosos ? ponto 3 - quais são os doentes de alto risco que justificam o uso de clopidogrel em vez de AAS, após enfarte do miocárdio ? ponto 5 - as recomendações internacionais distinguem os stents fármaco-revestidos dos stents convencionais, nos doentes estáveis e a implicação que este facto tem sobre a duração da dupla anti-agregação; ponto 6 - porquê apenas seis meses ? Não há qualquer referência à forma galénica do dipiridamol. Este aspecto é importante já que todo o beneficio daquela associação foi obtido com dipiridamol de acção prolongada, em dose elevada; ponto 7 - recomendação com base num subgrupo do CAPRIE ? É suficiente ? Página 3 linha 9 - não é correcto dizer-se que o AAS é o antiplaquetar mais estudado; linha 12 - ignora-se a introdução em 2009 do ticagrelor; linha 26 - a evidência científica no enfarte com supra, para o uso do clopidogrel reside no estudo CLARITY, em doentes após terapêutica fibrinolítica e com menos de 75 anos. A generalização do uso do clopidogrel no enfarte com supra de ST baseia-se na sua eficácia como adjuvante da intervenção percutânea e implantação de stents; linha 30 - não tem base científica dizer-se que a associação AAS+clopi não aumenta o risco de hemorragia a curto prazo; Página 4 linha 6 - o aumento de hemorragia grave com prasugrel estende-se às hemorragias que podem por em risco a vida do doente; linha 10 - a taxa de hemorragia nos idosos, indivíduos de baixa superfície corporal e com passado de AVC/AIT (não só AVC), sobrepõe-se ao benefício e como tal o prasugrel não está indicado nestes doente;

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linha 13 - nos doentes electivos é licito considerar anti-agregação plaquetar de curta duração (1 mês) para os doentes sem stent ou nos doentes com stent não medicalizado; Página 5 linha 3 - o valor da dupla AA não é menos clara nos doentes estáveis. O que é correcto dizer-se é que não há evidência para o seu uso; linha 5 - deve-se referir qual o conceito de doença sintomática que está presente no CHARISMA; linha 1 após figura - o estudo CAPRIE não pode ser sumarizado de forma tão simplista. O que é uma diferença mínima ? Como são definidos os subgrupos ? são análises pré-definidas ou post-hoc ? Página 6 O uso da combinação AAS+clopidogrel só foi testada de forma prospectiva no estudo MATCH, com a particularidade de o comparador ter sido o clopidogrel e não o AAS como acontece nos estudos da doença coronária. Neste estudo a combinação terapêutica não foi superior ao clopidogrel isolado, o que motivou a eliminação desta combinação no estudo PROFESS. Não é cientificamente correcto dizer-se que no AVC a combinação AAS+clopi +e superior ao AAS. Página 8 linha 2 ( depois do quadro) - importante referir que a falta de eficácia do AAS em prevenção primária se deve, fundamentalmente, ao facto de os doentes, nos estudos clínicos, se encontrarem sob o efeito protector de outros fármacos, designadamente estatinas e IECAs. Nos doentes sem estes fármacos a eficácia é superior. NOTA FINAL Este documento de apreciação será enviado às seguintes entidades: Dr Francisco George, Director Geral de Saúde Prof Mário Lopes, Presidente da Sociedade Portuguesa de Cardiologia Dr Rui Ferreira, Coordenador Nacional para as doenças cardiovasculares

Leiria, 18 de Julho de 2011

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(*) João Morais • Director do Serviço de Cardiologia do Hospital de Santo André, Leiria • Secretário do Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology (ESC) • Chairman do EUROTHROMBOSIS Summit 2011 • Membro da Task Force on Antiplatelets of the ESC • Membro da Task Force on Anticoagulants of the ESC • Membro do Steering Committee de estudo clínicos relacionados com o tema: CURE,

CHARISMA, ACTIVE W, ACTIVE A, PLATO, ACCOAST e investigador nos estudos CAPRIE e TRILOGY

CONTACTOS [informação removida do documento público]

Dr. Paulo Costa Assunto: Comentários à Norma da DGS 14/2011 - "Utilização e selecção dos Antiagregantes Plaquetários" Ex.º(ª) Sr.(ª) Relativamente à Norma da DGS número 14/2011, sobre "Utilização e selecção dos Antiagregantes Plaquetários", tenho alguns comentários a fazer: A substância "ácido acetilsalicílico" referida ao longo do documento poderia ser abreviada para "AAS". Tornaria o texto menos denso e de leitura mais fácil. A norma não se refere à posologia recomendada para o ácido acetilsalicílico. A evidência publicada refere-se a dosagens compreendidas entre 75 e 325 mg por dia, sendo o perfil de eficácia e de segurança distintos. A norma não prevê a indicação dos antiagregantes na fibrilhação auricular, quando os anticoagulantes orais não estejam indicados. No ponto I.6 e no Quadro I anexo não se distingue o acidente vascular cerebral de tipo isquémico e de tipo hemorrágico. Muito embora este último seja menos comum, importa salientar que não haverá indicação para antiagregação com AAS no último caso. Pode ler-se na Circular Normativa da DGS n.º 2/DGCG, de 31/03/04, sobre Diagnóstico, Tratamento e Controlo da Hipertensão Arterial o seguinte: "a administração de antiagregantes plaquetários, como a aspirina, só deverá ser empreendida em doentes com controlo adequado da Tensão Arterial, face ao risco aumentado de hemorragia cerebral em doentes com Hipertensão Arterial não controlada." Este aspecto não é referido na norma agora em análise.

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Subentende-se na Tabela 3 que não existirá evidência e portanto não existirão recomendações que apoiem a utilização do AAS em prevenção primária em indivíduos com mais de 80 anos. Como tal não é enunciado na Norma, dá azo a dúvida. A referência bibliográfica assinalada com o número 20 não está actualizada e isso condiciona o sentido da Norma no que diz respeito às interacções entre o clopidogrel e os IBP. Leia-se a propósito a Circular Informativa do Infarmed N.º 054/CD20100392133 de 19/03/2010 (em anexo) Continuação de bom trabalho. Paulo Costa Médico, USF Serra da Lousã

Resposta aos Drs. João Morais e Paulo Costa Exmo. Sr. Dr. Francisco George Director-Geral da Saúde Assunto: Comentários à norma 014/2011 «Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários» Recebemos da Direcção-Geral da Saúde as apreciações críticas dos Drs. João Morais e Paulo Costa, à norma «Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários», aos quais respondemos separadamente. No entanto previamente, julgamos importante clarificar a missão da equipa da FCM que traduziu e adaptou as normas e sugerir o método a seguir na recepção de críticas extensas:

O objectivo principal das normas adaptadas de autores de Harvard é serem uma ferramenta de decisão terapêutica prática, exequível e resumida para os médicos.

- As fontes de prova científica que sustentam estas normas são essencialmente ensaios clínicos aleatorizados e controlados. No entanto, os ensaios clínicos não são condição suficiente para a emissão de uma recomendação. As recomendações sustentam-se também em estudos farmacoepidemiológicos que procuram avaliar a efectividade e o perfil de segurança do fármaco na prática clínica “real”.

- Um dos focos principais destas normas é a segurança dos doentes. Deste modo as normas são deliberadamente cautelosas na recomendação de fármacos recém-introduzidos no mercado.

- Admite-se, naturalmente, a existência de casos específicos e/ou mais graves que requeiram fármacos recentemente aprovados ou mesmo ainda em fase de desenvolvimento clínico. Muitas dessas situações serão encontradas por especialistas hospitalares a prestar cuidados terciários. Por esse motivo, a norma salvaguarda que podem (e devem) existir excepções à norma, documentando-se os motivos no processo clínico do doente. A análise destas excepções por parte da DGS será uma fonte de informação a ser integrada nas próximas revisões da norma.

- A responsabilidade científica do conteúdo das normas é da equipa académica e independente liderada pelo Professor Jerry Avorn da Harvard Medical School, editor do New England Journal of Medicine, a revista de medicina com maior factor de impacto do mundo. Por isso críticas sérias e exaustivas das

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normas devem idealmente ser feitas em Inglês para serem transmitidas á equipa do Prof. Avorn. Essas críticas devem ter em conta o documento de suporte de evidência extenso e em Inglês que cada norma tem como fonte de suporte.

- Como é prática comum nos EUA, quer as criticas para o Prof. Avorn em Inglês quer as criticas para a equipa da FCM em Português, devem vir em nome dos autores que as fizeram (e não apenas de sociedades portuguesas) e os autores devem, sobre compromisso de honra, divulgar todo e qualquer possível e potencial conflito de interesse que tenham

- Os profissionais que integram o grupo da FCM, responsável pela adaptação das normas em Portugal, são académicos independentes que pontualmente farão revisões das críticas em Português e Inglês e poderão responder ou actualizar as normas com a permissão dos autores originais de Harvard.

Erros de formatação que importa serem corrigidos de imediato:

Por lapso da formatação, as notas de rodapé foram colocadas em numeração árabe, confundindo-se com as referências no final do texto.

Os capítulos CRITÉRIOS e AVALIAÇÃO encontram-se ambos numerados como II e o ponto FUNDAMENTAÇÃO como III (apesar do ponto seguinte já ser numerado como V).

A hiperligação para o documento de síntese de evidência em inglês, apesar de estar completa no texto, surge truncada (http://www.rxfacts.org/pdf/Antiplatelet%20evidence%20document%20FINAL%20120109 em vez de http://www.rxfacts.org/pdf/Antiplatelet%20evidence%20document%20FINAL%20120109%20(1).pdf) ao clicar no documento PDF Resposta à carta Dr. João Morais que nos foi remetida Considerações gerais O documento que serve de fundamentação às normas da DGS, foi desenvolvido para comunicar informação-chave de forma sucinta e visualmente atraente. A sua produção foi efectuada por um grupo de avaliação farmacoterapêutica independente, constituído por académicos e médicos afiliados com a Harvard Medical School. O grupo produz dois tipos de documentos, o primeiro, mais extenso, que é uma síntese formal da melhor prova científica disponível sobre prescrição e um segundo que é um documento de disseminação dessa prova científica. O princípio subjacente é que a academia deve ser capaz de transmitir informação sobre prescrição de forma tão eficaz como a indústria farmacêutica. Este documento foi traduzido e adaptado à realidade portuguesa por uma equipa da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa. A versão portuguesa foi posteriormente testada em médicos portugueses, utilizando metodologias qualitativas para aferição da legibilidade e compreensão do texto. Agradecemos, se possível, que sejam identificadas quais as áreas da norma que são consideradas pouco precisas e quais os conceitos considerados pouco objectivos, para que possam ser clarificados numa versão futura da norma. Remetemos também para a missão e objectivos da norma acima enumerados. Reiteramos o nosso objectivo fundamental que as normas sejam claras e práticas.

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Respostas de natureza genérica

O documento «Guidelines on myocardial revascularization» elaborado conjuntamente pelas European Society of Cardiology e European Association for Cardio-Thoracic Surgery recomenda que após uma intervenção coronária percutânea a anti-agregação dupla seja mantida por:

● “1 month after BMS implantation instable angina;

● 6–12 months after DES implantation in all patients;

● 1 year in all patients after ACS, irrespective of revascularization strategy.”

As recomendações da norma estão de acordo com as orientações deste documento, excepto para os ‘stents’ de metal. Ao contrário da recomendação europeia, a norma não faz uma distinção em relação aos ‘stents’ com fármacos. A justificação desta recomendação encontra-se no documento de síntese de evidência (em anexo) e fundamenta-se nas recomendações conjuntas da American Heart Association e do American College of Cardiology. A referência citada (King SB, III, Smith SC, Jr, Hirshfeld JW, Jr, et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. Circulation 2008; 117: 261-95.) foi entretanto actualizada por estas organizações [Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009 Dec 1;120(22):2271-306.], mas o seu conteúdo mantém-se o mesmo:

“For post-PCI patients receiving a DES, a daily maintenance dose should be given for at least 12 months unless the risk of bleeding outweighs the anticipated net benefit afforded by a thienopyridine. For post-PCI patients receiving a BMS, a maintenance dose should be given for a minimum of 1 month and ideally up to 12 months (unless the risk of bleeding outweighs the anticipated net benefit afforded by a thienopyridine; then it should be given for a minimum of 2 weeks).”

Compreendemos que existe aqui uma diferença entre as organizações europeias e norte-americanas na análise que fazem da literatura para emitir esta recomendação. Apesar da recomendação europeia ser mais recente, as referências citadas como fundamentação são anteriores à recomendação norte-americana. Numa versão futura da norma poder-se-á clarificar que nos doentes que realizam angioplastia electiva com colocação de um ‘stent’ metálico sem medicamento, a antiagregação dupla para além de um mês e até 12 meses não é obrigatória, mas poderá ser vantajosa. Esta questão é remetida a Harvard.

O ticagrelor foi autorizado por procedimento centralizado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) a 3 de Dezembro de 2010 (e consequentemente autorizado para Portugal) e pela Food and Drug Administration nos EUA a 20 de Julho de 2011. Quando o processo de adaptação da presente norma foi iniciado, em Setembro de 2010, este fármaco não tinha ainda sido autorizado pela EMA, ao contrário do

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que sucedia com o prasugrel, pelo que naturalmente não foi incluído. Este medicamento encontra-se autorizado para Portugal, mas ainda não existe uma decisão sobre a sua comparticipação pelo Serviço Nacional de Saúde, pelo que a sua utilização no nosso país será neste momento muito limitada. Numa versão futura da norma deverá ser incluído mas de forma independente e equilibrada. O ticagrelor será alvo de avaliação pela equipa que elaborou a síntese de evidência. O posicionamento do fármaco entre as diversas opções terapêuticas após síndroma coronário agudo será incluído numa futura revisão do texto da norma. Nessa revisão contamos apresentar não só o benefício na redução de 1,9% no risco absoluto da variável composta da mortalidade por eventos vasculares, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral; bem como o significado do aumento da hemorragia não associada a revascularização coronária e aumento da dispneia. Acreditamos que a revisão do documento de síntese de evidência saliente que a experiência clínica com o ticagrelor é ainda pequena e que se desconhece o perfil de eficácia e de segurança do medicamento para além dos 12 meses de utilização.

A norma refere-se à antiagregação em ambulatório, não fazendo recomendações sobre o tratamento hospitalar ou pré-hospitalar na fase aguda. É por esse motivo que nunca são mencionados os inibidores das glicoproteínas IIb/IIIa, doses ou doses de carga. Da mesma forma, também não se trata de uma norma sobre fibrilhação auricular, cuja complexidade vai muito para além da utilização dos antiagregantes plaquetários. É por isso que, em ambos os casos, a norma é omissa em relação a estas situações. Não havendo na estrutura formal das normas da Direcção-Geral da Saúde um item âmbito, admitimos que o título possa não ser suficientemente clarificador por não mencionar as situações em que podem ser utilizados antiagregantes que não são abrangidas pela norma. No entanto, esta clarificação seria muito difícil de conseguir sem um item adicional para definição do âmbito. Entende-se contudo, que quando a norma é omissa, ela não define orientações da Direcção-Geral de Saúde para essas situações, podendo os médicos actuar conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência disponível.

Os temas da resistência aos antiagregantes plaquetários e da sua farmacogenómica são abordados (ainda que superficialmente) no documento de síntese de evidência (em anexo). A FDA de facto recomenda por exemplo na bula do clopidrogel que se faça o genótipo do CYP2C19 para ver se os pacientes têm ineficiência de metabolização mas estes testes farmacogenomicos não são efectuados na prática clínica.

A norma não aborda o tema da suspensão temporária dos antiagregantes para a realização de procedimentos invasivos ou outros, uma vez que o seu objectivo primordial é guiar os médicos na decisão acerca da prescrição destes fármacos, nomeadamente responder às perguntas: que fármaco escolher e durante quanto tempo. Da mesma forma, não aborda as diversas contra-indicações ou os efeitos adversos de cada um dos fármacos. Existem outras fontes onde essa informação pode ser obtida que se assumem ser do conhecimento dos médicos prescritores.

O risco de hemorragia é descrito ao longo da fundamentação da norma. Para as indicações síndroma coronária aguda, doença coronária estável e acidente vascular cerebral são comparados os riscos para os diferentes fármacos. Nestes casos, são feitas recomendações com base na relação entre os seus benefícios e o respectivo risco de efeitos secundários (principalmente de hemorragia). Estas recomendações aplicam-se à generalidade dos doentes. Naturalmente, em casos particulares, estas recomendações poderão não ser aplicáveis. É por isso que o ponto 9 da norma refere que “A presente Norma define orientações gerais, devendo a decisão de antiagregar ou não e a escolha do fármaco ser ajustada individualmente tendo em conta, nomeadamente, a existência de contra-indicações ou história de efeitos adversos.”

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Para a prevenção primária é dada maior importância ao risco de hemorragia, sendo explícita a recomendação para uma decisão individualizada e indicados alguns dos factores a ter em conta na ponderação deste risco.

O triflusal é de facto um medicamento com utilização significativa em Portugal. O Prontuário Terapêutico do Infarmed refere acerca deste fármaco que: «Outros anti-inflamatórios, como o carbasalato cálcico, o ditazol, o indobufeno, a sulfimpirazona e o triflusal, estão sendo usados sem vantagem real sobre a aspirina, apresentando a desvantagem de uma pior relação custo-benefício.» (http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?flag=1&id=121). Assim, a inclusão do triflusal na norma poderia ser útil para indicar que tem uma relação custo-benefício menos favorável que o ácido acetilsalicílico. No entanto, considerámos não ser possível sustentar esta afirmação sem uma revisão aprofundada da literatura, uma vez que a orientação que adaptámos não menciona este fármaco. Em próxima edição solicitaremos a Harvard que pondere a sua inclusão.

É ainda de salientar que os grupos focais em Portugal, realizados aquando da adaptação da norma, foram muito claros no seu desejo de ter uma norma de leitura fácil e rápida de consultar, preferencialmente que pudesse ser utilizada junto ao doente. Recomendaram ainda que a informação mais detalhada fosse colocada separada da norma, para consulta quando necessário, e não no seu corpo. Naturalmente, este objectivo poderá ter tornado alguns aspectos da norma menos precisos ou menos detalhados, que poderão ser melhorados em versões futuras, mas sempre tendo em conta a brevidade necessária para que a norma seja útil na prática clínica.

Respostas de natureza mais específica

Página 1

ponto 2 - o que significa doentes não idosos?

No documento de síntese de evidência (em anexo), os doentes idosos são definidos como aqueles com 75 ou mais anos, com base no estudo TRITON-TIMI 38. Esta definição está de acordo com as recomendações das sociedades norte-americanas e europeias acima discutidas. Propomos clarificar este ponto com Harvard, alterando para:

«2. Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante o primeiro ano após o evento ou a associação prasugrel + ácido acetilsalicílico durante 15 meses (nos doentes com menos de 75 anos que tenham tido intervenção coronária percutânea) após o evento; existe pouca evidência para continuar a antiagregação dupla após estes períodos.»

ponto 3 - quais são os doentes de alto risco que justificam o uso de clopidogrel em vez de AAS, após enfarte do miocárdio?

Tal como mencionado neste mesmo ponto, este grupo de doentes é identificado abaixo (página 5 e página 13).

ponto 5 - as recomendações internacionais distinguem os stents fármaco-revestidos dos stents convencionais, nos doentes estáveis e a implicação que este facto tem sobre a duração da dupla anti-agregação;

Ver acima.

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ponto 6 - porquê apenas seis meses? Não há qualquer referência à forma galénica do dipiridamol. Este aspecto é importante já que todo o benefício daquela associação foi obtido com dipiridamol de acção prolongada, em dose elevada;

O documento de síntese de evidência (em anexo) discute detalhadamente os vários ensaios em que esta recomendação é baseada (MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e PRoFESS). Porém, não é extenso quanto à definição do que é um AVC recente. Por esse motivo, durante a fase de adaptação este ponto foi discutido com os autores da Faculdade de Medicina de Harvard que decidiram manter os 6 meses. Nesta discussão foram tidos em conta os resultados dos estudos PRoFESS e ESPRIT, tendo resultado a recomendação final para utilizar o clopidogrel ou a associação dipiridamol + ácido acetilsalicílico nos primeiros seis meses.

Quanto à forma como é administrado o dipiridamol, a norma recomenda (no capítulo fundamentação) a combinação, dipiridamol + ácido acetilsalicílico, que em Portugal só é comercializada sobre a forma de cápsulas de libertação prolongada.

ponto 7 - recomendação com base num subgrupo do CAPRIE?

Os autores da síntese de evidência consideraram que a análise do subgrupo era suficientemente robusta.

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linha 9 - não é correcto dizer-se que o AAS é o antiplaquetar mais estudado.

É referido na norma que “O ácido acetilsalicílico é o antiagregante mais usado e o melhor estudado.” Apesar de poderem não existir o mesmo número de ensaios clínicos por não existirem incentivos económicos à sua utilização, o perfil de benefício-risco do fármaco encontra-se extensamente documentado em estudos farmacoepidemiológicos.

linha 12 - ignora-se a introdução em 2009 do ticagrelor;

Ver acima os princípios gerais desta norma bem como discussão anterior sobre o ticagrelor. O ticagrelor foi aprovado pela EMA em Dezembro de 2010 e pela FDA em 20 de Julho de 2011, e esta norma é datada de Fevereiro de 2011. À data em que é escrita esta resposta, aguarda ainda decisão de comparticipação.

linha 26 - a evidência científica no enfarte com supra, para o uso do clopidogrel reside no estudo CLARITY, em doentes após terapêutica fibrinolítica e com menos de 75 anos. A generalização do uso do clopidogrel no enfarte com supra de ST baseia-se na sua eficácia como adjuvante da intervenção percutânea e implantação de stents;

Conforme detalhado no documento de síntese de evidência (em anexo), esta afirmação é fundamentada em três estudos: CURE, CLARITY e COMMIT. Nos dois últimos foram incluídos doentes com enfarte com supra-desnivelamento do segmento ST.

linha 30 - não tem base científica dizer-se que a associação AAS+clopi não aumenta o risco de hemorragia a curto prazo;

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A meta-análise citada na referência 4 apenas encontrou um maior risco de hemorragia para estudos com duração superior a um mês. O risco de hemorragia nos estudos de curto prazo (COMMIT e CLARITY) não foram estatisticamente diferentes da monoterapia - ver tabela 5 e figura 4 deste artigo.

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linha 6 - o aumento de hemorragia grave com prasugrel estende-se às hemorragias que podem por em risco a vida do doente.

Sim e isso está em avisos sérios (black box warning) nas bulas americanas tanto do prasugrel como do ticagrelor pois os seus ensaios clínicos foram robustos.

linha 10 - a taxa de hemorragia nos idosos, indivíduos de baixa superfície corporal e com passado de AVC/AIT (não só AVC), sobrepõe-se ao benefício e como tal o prasugrel não está indicado nestes doentes;

A norma contém neste ponto uma nota de rodapé (que por lapso da formatação está em numeração árabe tal como as referências) que recomenda a consulta das indicações do Infarmed quanto às indicações e grupos em que o prasugrel deve ser utilizado. Uma vez que se trata de um fármaco muito recente, optámos por não fixar na norma estas questões, mas antes remeter os clínicos para as recomendações mais recentes da autoridade reguladora. Na última versão do resumo das características do medicamento Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida. verificamos que destes apenas a história de AVC ou AIT são considerados contra-indicações. Nas pessoas com mais de 75 anos e com baixo peso corporal são feitas advertências quanto aos riscos do fármaco, mas está prevista a sua utilização em casos especiais.

linha 13 - nos doentes electivos é licito considerar anti-agregação plaquetar de curta duração (1 mês) para os doentes sem stent ou nos doentes com stent não medicalizado;

Ver acima.

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linha 3 - o valor da dupla AA não é menos clara nos doentes estáveis.

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Tem sido disseminada a utilização de antiagregação dupla em doentes estáveis, com base em estudos com pouca robustez metodológica, concordamos que não existe evidência para o uso de anti agregação dupla nesta população de doentes.

linha 5 - deve-se referir qual o conceito de doença sintomática que está presente no CHARISMA.

O conceito de doença sintomática do CHARISMA foi resumido para “doentes com doença coronária sintomática, incluindo aqueles com angina estável ou história clínica de enfarte de miocárdio, ou múltiplos factores de risco”. Não é substancialmente diferente da redacção presente no artigo publicado no New England Journal of Medicine (“multiple atherothrombotic risk factors, documented coronary disease, documented cerebrovascular disease, or documented symptomatic peripheral arterial disease”).

linha 1 após figura - o estudo CAPRIE não pode ser sumarizado de forma tão simplista. O que é uma diferença mínima? Como são definidos os subgrupos? são análises pré-definidas ou post-hoc?

O estudo CAPRIE é analisado em maior detalhe no documento de síntese de evidência (em anexo).

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O uso da combinação AAS+clopidogrel só foi testada de forma prospectiva no estudo MATCH, com a particularidade de o comparador ter sido o clopidogrel e não o AAS como acontece nos estudos da doença coronária. Neste estudo a combinação terapêutica não foi superior ao clopidogrel isolado, o que motivou a eliminação desta combinação no estudo PROFESS. Não é cientificamente correcto dizer-se que no AVC a combinação AAS+clopi é superior ao AAS.

A combinação ácida acetilsalicílico + clopidogrel foi também avaliada no estudo CHARISMA, utilizando como comparador o ácido acetilsalicílico em monoterapia, conforme detalhado no documento de síntese de evidência (em anexo). Na norma não se diz que a combinação de ácido acetilsalicílico + clopidogrel é superior ao ácido acetilsalicílico em monoterapia, mas antes que a sua eficácia é igual e a incidência de hemorragia é maior.

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linha 2 (depois do quadro) - importante referir que a falta de eficácia do AAS em prevenção primária se deve, fundamentalmente, ao facto de os doentes, nos estudos clínicos, se encontrarem sob o efeito protector de outros fármacos, designadamente estatinas e IECAs. Nos doentes sem estes fármacos a eficácia é superior.

Admitindo como verdadeira esta premissa, não vemos como esse facto modificaria a recomendação efectuada. Se for esse o caso, será mais benéfico para os doentes fazerem esses outros fármacos do que a antiagregação.

Análise da crítica efectuada pelo Dr Paulo Costa

A substância "ácido acetilsalicílico" referida ao longo do documento poderia ser abreviada para "AAS". Tornaria o texto menos denso e de leitura mais fácil.

A não utilização de AAS foi deliberada, uma vez que existe um medicamento com ácido acetilsalicílico no mercado português com esse nome de fantasia. Para além disso, a legibilidade do documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses que não levantaram esta questão.

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A norma não se refere à posologia recomendada para o ácido acetilsalicílico. A evidência publicada refere-se a dosagens compreendidas entre 75 e 325 mg por dia, sendo o perfil de eficácia e de segurança distintos.

Essa informação encontra-se no documento de síntese de evidência (em anexo) que acompanha a norma. Em Portugal o ácido acetilsalicílico está disponível em doses de 100, 150, 500 e 650mg por comprimido, sendo que apenas as duas primeiras doses têm indicação aprovada para anti-agregação. Na referência 12 citada no documento de síntese de evidência foram estudadas doses diferentes de ácido acetilsalicílico utilizadas no estudo CURE. Este estudo agrupou as doses de ácido acetilsalicílico em três categorias: até 100mg, 101 a 199mg e 200mg ou mais por dia. A melhor relação benefício / risco foi obtida para as doses até 100mg. No entanto, existem outros estudos onde as doses de ácido acetilsalicílico foram agrupadas de forma diferente, onde foram consideradas doses baixas aquelas entre 75 e 150mg (Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.). Assim, na ausência de literatura que compare directamente as doses de 100 e 150mg por dia, entendemos não existir evidência suficiente para introduzir na norma uma recomendação clara de preferência por uma destas doses.

A norma não prevê a indicação dos antiagregantes na fibrilhação auricular, quando os anticoagulantes orais não estejam indicados.

Não se trata de uma norma sobre fibrilhação auricular, cuja complexidade vai muito para além da utilização dos antiagregantes plaquetários. É por isso que a norma é omissa em relação a esta patologia. Não havendo na estrutura formal das normas da Direcção-Geral da Saúde um item âmbito, admitimos que o título possa não ser suficientemente clarificador por não mencionar as situações em que podem ser utilizados antiagregantes que não são abrangidas pela norma. No entanto, esta clarificação seria muito difícil de conseguir sem um item adicional para definição do âmbito. Entende-se contudo, que quando a norma é omissa, ela não define orientações da Direcção-Geral de Saúde para essas situações, podendo os médicos actuar conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência disponível.

No ponto I.6 e no Quadro I anexo não se distingue o acidente vascular cerebral de tipo isquémico e de tipo hemorrágico. Muito embora este último seja menos comum, importa salientar que não haverá indicação para antiagregação com AAS no último caso.

Este ponto não foi levantado pelos grupos focais. Na fundamentação da norma (caixa da página 6) e no documento de síntese de evidência é referido que estamos a falar de AVC isquémico. Admitimos, contudo, que será útil acrescentar a palavra isquémico nos ponto 6 do capítulo NORMA, no ponto iii da alínea e do capítulo AVALIAÇÃO e no Quadro I para evitar quaisquer mal-entendidos.

Pode ler-se na Circular Normativa da DGS n.º 2/DGCG, de 31/03/04, sobre Diagnóstico, Tratamento e Controlo da Hipertensão Arterial o seguinte: "a administração de antiagregantes plaquetários, como a aspirina, só deverá ser empreendida em doentes com controlo adequado da Tensão Arterial, face ao risco aumentado de hemorragia cerebral em doentes com Hipertensão Arterial não controlada." Este aspecto não é referido na norma agora em análise.

A existência de hipertensão arterial não controlada é uma contra-indicação para a utilização de ácido acetilsalicílico, tal como consta no Prontuário Terapêutico (http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?id=519&edcipt=1&flag=1). Além desta, existem outras contra-indicações à utilização de ácido acetilsalicílico, bem como para a utilização dos outros

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fármacos mencionados, que não são descritas na norma. A inclusão de uma lista exaustiva de contra-indicações para cada um dos fármacos tornaria a norma muito mais extensa, o que contrariaria o desejo veiculado pelos grupos focais de ter uma norma concisa e colocaria em causa a sua utilidade prática. Assim, a introdução na norma de informação acerca de todas as contra-indicações, efeitos adversos e interacções medicamentosas possíveis para cada um dos fármacos não é possível nem provavelmente desejável. Existem outras fontes fidedignas e com actualização regular para essa informação, como o Prontuário Terapêutico.

Subentende-se na Tabela 3 que não existirá evidência e portanto não existirão recomendações que apoiem a utilização do AAS em prevenção primária em indivíduos com mais de 80 anos. Como tal não é enunciado na Norma, dá azo a dúvida.

Esta informação é dada no documento de síntese de evidência (em anexo). A recomendação baseia-se na posição da United States Preventive Services Task Force, que para os homens e mulheres com mais de 80 anos concluiu: “The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of aspirin for cardiovascular disease prevention in men and women 80 years or older.”. Assim sendo, não existe actualmente evidência científica suficiente para recomendar a favor ou contra a utilização de ácido acetilsalicílico em pessoas com 80 ou mais anos em prevenção primária. Por esse motivo deve prevalecer uma avaliação individual do doente e o juízo clínico do médico, tal como referido no ponto 9.

A referência bibliográfica assinalada com o número 20 não está actualizada e isso condiciona o sentido da Norma no que diz respeito às interacções entre o clopidogrel e os IBP. Leia-se a propósito a Circular Informativa do Infarmed N.º 054/CD20100392133 de 19/03/2010 (em anexo)

Este comentário é bastante pertinente. De facto, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) tomou uma posição posterior à que é citada na norma. Na referência citada, a EMA recomendava o uso simultâneo de clopidogrel e inibidores da bomba de protões apenas quando absolutamente necessário. Actualmente, o resumo das características do medicamento do clopidogrel (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf), secção 4.5, conclui que o uso concomitante de clopidogrel e omeprazol ou esomeprazol deve ser desencorajado, mas que o pantoprazol pode ser utilizado e que não existe evidência que outros modificadores da secreção ácida interfiram com a actividade do clopidogrel. Contudo, a revisão feita pelas sociedades americanas de cardiologia e gastrenterologia (citada na referência 19) inclui estudos posteriores sobre este assunto e conclui que não existe evidência segura de que qualquer inibidor da bomba de protões seja mais seguro que os restantes. Assim, cremos que a conclusão não deve ser alterada, mas será necessário clarificar a posição da EMA. Sugerimos a Harvard modificação da secção “Interações clopidogrel – Inibidores da bomba de protões (IBPs) ” mais esclarecedora.

Lisboa, 06 de Agosto de 2011

Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa1, que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA

Bruno Heleno, MD (Nova), PhD in Medicine candidate (Copenhagen); Daniel Pinto, MD (Lisboa), PhD in Medicine candidate (Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double PhD Pharmacology (Navarra, Porto); Isabel Santos, MD (Lisboa), MEd Medical

Education (Lisboa) PhD Family Medicine (Nova); Pedro Caetano, PhD Pharmacology (Michigan), MPH Health Policy, Pharmacoepidemiology (Harvard), PharmD (Ohio State), Pharmacoepidemiology Cert. (London).

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1 Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo de autores é completamente independente de pressões quer da indústria nacional e internacional quer do governo português ou outras entidades. O grupo doa o seu tempo para bem da saúde pública portuguesa e não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes de faculdades de medicina internacionais.

TECNIFAR Documento digitalizado nas páginas seguintes.

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Resposta à TECNIFAR Exmo. Sr. Dr. Francisco George Director-Geral da Saúde Assunto: Comentários à norma 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários» Recebemos da Direcção-Geral da Saúde a apreciação crítica da Dra. Telma Lapa Costa, em representação do grupo Tecnifar, à norma «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários». A crítica refere-se à ausência de informação relativa ao triflusal, um antiagregante plaquetário com utilização não desprezível em Portugal. Esta questão já tinha sido levantada em comentários anteriores à norma, mas procuraremos agora responder-lhe em maior detalhe. De facto, não existe informação sobre o triflusal no documento do grupo de Harvard que adaptámos. Isso acontece porque este fármaco não está comercializado nos Estados Unidos. Como tal, a sua inclusão não estava contemplada no contrato que estabelecemos com a Direcção-Geral da Saúde - adaptação de um documento já existente e não revisão da literatura sobre antiagregantes plaquetários. Apesar disso, entendemos que os seguintes esclarecimentos poderão ser úteis. O Prontuário Terapêutico do Infarmed refere acerca deste fármaco que: «Outros anti-inflamatórios, como o carbasalato cálcico, o ditazol, o indobufeno, a sulfimpirazona e o triflusal, estão sendo usados sem vantagem real sobre a aspirina, apresentando a desvantagem de uma pior relação custo-benefício.» (http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?flag=1&id=121). A literatura sobre o triflusal foi alvo de uma revisão sistemática pela colaboração Cochrane. A última revisão da literatura foi em 2004. Repetimos a estratégia de pesquisa dos autores para estudos posteriores a 2004 e encontrámos apenas mais um ensaio clínico de prevenção secundária do AVC. Era um estudo piloto, com uma amostra pequena. Não cremos que altere substancialmente o resultado desta revisão sistemática da Cochrane. A leitura que fazemos da revisão da colaboração Cochrane é a seguinte.

● Não existem estudos de prevenção primária. ● Todos os ensaios clínicos incluídos foram aleatorizados e controlados; num dos

ensaios incluídos a ocultação da sequência de aleatorizacão era inadequada; os autores fizeram uma análise de sensibilidade com a exclusão desse ensaio e os resultados da meta-análise não eram substancialmente diferentes. Concluem que o risco de viés é baixo (embora nos pareça verdade para os efeitos benéficos, não nos parece verdade para os efeitos adversos).

● Para a variável principal não existe prova estatística de heterogeneidade. A questão é que as populações de doentes estudados são pouco representativas: a maioria dos ensaios foi efectuada em doentes com AVC não incapacitante. Há poucos doentes com EAM, angina instável ou doença periférica. Diríamos que a extrapolação para este tipo de doentes seria muito indirecta.

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● Nos estudos contra ácido acetilsalicílico a duração máxima de seguimento foi de 47 meses, mas a maioria teve entre 6 meses e 36 meses. Nos dois ensaios contra placebo, a duração foi de 6 meses.

● Para a variável principal e para os eventos hemorrágicos, os resultados são geralmente consistentes em todos os ensaios. Os autores não encontraram prova de viés de publicação; todos os estudos foram patrocinados pela indústria farmacêutica; nenhum deles foi negativo para o triflusal; todos os estudos são de pequena dimensão; não apresentam o gráfico em funil e, uma vez que só há cinco ensaios, é difícil fazer essa apreciação de viés de publicação.

● A comparação contra placebo foi feita em dois ensaios (n=281 com angina instável, 6 meses; n=122 doença vascular periférica, 6 meses).

● O triflusal foi melhor que o placebo para a variável composta (OR 2,29, IC 95% 1,01-5,19) e não foram encontradas diferenças no número de eventos adversos (OR 0,60, IC 95% 0,36-1,00). Mais uma vez, falta precisão. Não nos parece que os ensaios tenham potência ou duração de seguimento suficiente para estudar os efeitos adversos.

● Foram incluídos 5.219 doentes na meta-análise comparando triflusal e AAS em prevenção secundária (os autores tiveram acesso aos dados individuais dos participantes). Como comparação, o CHARISMA estimou que eram necessários 15.200 doentes e 1.040 eventos para detectar uma redução de 20% na variável composta (que é semelhante à definida nesta revisão sistemática).

● Não existe evidência de diferenças de eficácia entre o triflusal e o AAS para uma variável composta de eventos vasculares fatais e não fatais. Contudo, a comparação baseia-se em pequenos números e o intervalo de confiança é amplo (0,87-1,23). Os intervalos de confiança são ainda mais amplos para cada evento em particular: mortalidade por causa vascular (OR 1,11, IC 95% 0,86-1,45), AVC não fatal (OR 1,10, IC 95% 0,86-1,40) e EAM não fatal (OR 0,90, IC 95% 0,61-1,31). Não cremos que se possa excluir diferenças entre os fármacos.

● A informação relativa aos efeitos adversos registados nos ensaios contra comparador activo não é dada em detalhe suficiente (faltam os números absolutos de eventos). O número de eventos hemorrágicos é maior nos grupos aleatorizados a AAS, mas esta análise não foi pré-especificada.

○ AVC hemorrágico: 2,15 IC 95% 1,15-4,04. ○ Qualquer hemorragia grave: 73/2447 vs 30/2430 eventos; 2,34 IC 95%

1,58-3,46 ○ Hemorragia GI: 112/2611 vs 62/2596; 1,83 IC 95% 1,35-2,48

● Considerando o número pequeno de doentes estudados e o carácter post-hoc da análise, deve-se encarar com alguma prudência os resultados relativos aos eventos hemorrágicos.

● Nos estudos contra ácido acetilsalicílico a dose deste fármaco que foi utilizada (300 a 330mg) é superior à dose actualmente utilizada em Portugal para antiagregação (100 a 150mg). Existe evidência do estudo CURE que o risco de hemorragia é mais elevado com doses mais altas de ácido acetilsalicílico. Assim, o número de efeitos adversos nos grupos aleatorizados para ácido acetilsalicílico poderá estar sobrestimado.

● Pelo que expusemos nos pontos 7, 9, 10 e 12 parece-nos que os resultados são imprecisos para os benefícios e muito imprecisos para os danos.

Assim, parece-nos que existe prova científica de moderada qualidade que o triflusal não é inferior na prevenção secundária de novos eventos vasculares nas pessoas que tiveram AVC

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não incapacitante e que existe prova científica de baixa qualidade para outros indivíduos em prevenção secundária de eventos macrovasculares. A prova científica para a superioridade do triflusal face ao ácido acetilsalicílico em termos de eventos adversos é baixa. Em termos de custos, o triflusal comparticipado mais barato do mercado custa 14,39€ (preço total) por embalagem. Considerando duas tomas diárias (600mg), o custo de tratamento por ano é de 127,11€. O ácido acetilsalicílico comparticipado mais barato do mercado custa 2,12€ (preço total) por embalagem. Considerando uma toma diária, o custo de tratamento por ano é de 27,64€. O custo por ano por cada doente medicado com triflusal em vez de ácido acetilsalicílico é 4,6 vezes superior. Assim, o perfil de benefício / risco do ácido acetilsalicílico e do clopidogrel está melhor documentado do que o triflusal. Não existe razão para retirar o triflusal em doentes em prevenção secundária de eventos macrovascular (sobretudo se o evento foi um AVC) e que estejam bem adaptados. Em doentes com risco muito elevado de hemorragia (digestiva ou outra), ou quando existe intolerância ao ácido acetilsalicílico, o triflusal poderá ser considerado como alternativa ao ácido acetilsalicílico ou ao clopidogrel. Porém, o nível de prova científica que documenta a utilização do triflusal é francamente mais baixo e a sua relação custo-benefício é menos favorável que a do ácido acetilsalicílico. Como mencionado acima, uma vez que não realizámos uma revisão aprofundada da literatura, consideramos que o nível de prova científica que poderia ser utilizado para quaisquer recomendações sobre a utilização do triflusal seria significativamente inferior às restantes recomendações da norma (sustentadas numa revisão aprofundada da literatura pelo grupo de Harvard). Ao não fazermos uma recomendação explícita a favor ou contra o triflusal, a norma permite aos médicos a utilização do fármaco de acordo com o seu juízo clínico. No entanto, é nossa opinião que a literatura suporta a preferência pela utilização do ácido acetilsalicílico por: melhor nível de prova científica, eficácia similar, risco de efeitos adversos similar e menor custo. Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa [1], que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA Bruno Heleno, MD (Nova), Ph.D. in Medicine candidate (Copenhaga); Daniel Pinto, MD (Lisboa), Ph.D. in Medicine candidate (Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double Ph.D. Pharmacology (Navarra, Porto); Isabel Santos, MD (Lisboa), MEd Medical Education (Lisboa) Ph.D. Family Medicine (Nova); Pedro Caetano, Ph.D. Pharmacology (Michigan), MPH Health Policy, Pharmacoepidemiology (Harvard), PharmD (Ohio State)

1- Este grupo, desde 2009, visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo doa o seu tempo para bem da saúde pública portuguesa e não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebeu uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos, independentes, de faculdades de medicina internacionais.

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APIFARMA Documento digitalizado nas páginas seguintes

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Resposta à APIFARMA Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde Dr. Francisco George Assunto: Comentários da APIFARMA à norma 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários» Recebemos da Direcção-Geral da Saúde as apreciações críticas da APIFARMA, Associação Portuguesa da Indústria Farmacêutica, à norma «Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários», as quais agradecemos e a que procuraremos responder. Para a APIFARMA existem 3 aspectos metodológicos a considerar, que passamos a citar seguidos da resposta. “Em Portugal, a comunidade médica esta organizada em grupos científicos que tendem a seguir as linhas orientadoras das sociedades médicas europeias. Ao optar por basear o documento num texto de uma entidade terceira, alheia ao contexto europeu, a norma resultante não se encontra adaptada à realidade clinica nacional e é distante dos documentos que servem de referência aos nossos profissionais de saúde” Mais importante que a localização geográfica parece-nos mais importante salientar a qualidade (exemplo GRADE) e independência da entidade terceira, ligada a uma das melhores faculdades de medicina do mundo. A comunidade científica internacional que debate a melhor elaboração possível de normas refere a qualidade e independência (exemplo Institute of Medicine) como os principais aspectos a considerar numa norma, não a geografia. As Sociedades Norte-Americanas são habitualmente citadas na Europa havendo um contacto permanente destas com as congéneres Europeias devido às semelhanças dos avanços clínicos e dos índices de saúde pública. A EMA aceita estudos e opiniões elaborados em território da FDA e vice-versa. A própria APIFARMA inclui subsidiárias de companhias americanas e naturalmente representa fármacos aprovados com base em ensaios clínicos liderados por investigadores Norte-Americanos. Parece-nos incongruente referir na primeira página que recomendações americanas são desajustadas e depois na segunda página do documento citar, precisamente, duas recomendações americanas. Além da validade internacional da fonte, esta norma foi adaptada para Portugal por docentes portugueses de medicina geral e familiar e de farmacologia, em diálogo com os autores de Harvard, contando ainda com a colaboração de grupos focais de médicos de família portugueses, a audiência alvo das normas em Portugal. Se há algo de concreto que ainda não esteja bem adaptado, agradecemos que isso seja apontado especificamente, mas não concordamos com o pressuposto geral de que um documento internacional sólido, de qualidade e independência reconhecida, não possa servir para melhorar a prescrição em Portugal.

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“Para além disso, a fonte utilizada data de 2009, não contemplando por isso os mais recentes avanços nesta área terapêutica e ignorando as mais recentes Recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de Revascularização Miocárdica publicadas em 2010” Esta norma foi adaptada em 2011 em contacto com os autores do documento fonte. Quanto a recomendações recentes de sociedades convêm esclarecer as linhas de orientação que guiaram os autores e adaptadores desta norma. O objectivo principal desta norma adaptada de autores de Harvard é ser uma ferramenta de decisão terapêutica prática, exequível e resumida para os médicos. As fontes de prova científica são essencialmente ensaios clínicos aleatorizados e controlados. No entanto, os ensaios clínicos não são condição suficiente para a emissão de uma recomendação. As recomendações sustentam-se também em estudos farmacoepidemiológicos que procuram avaliar a efectividade e o perfil de segurança do fármaco na prática clínica “real”. Um dos focos da norma é a segurança dos doentes. Deste modo, a norma é deliberadamente cautelosa na recomendação de fármacos recém-introduzidos no mercado. Admite-se, naturalmente, a existência de casos específicos e/ou mais graves que requeiram fármacos recentemente aprovados ou mesmo ainda em fase de desenvolvimento clínico. Muitas dessas situações serão encontradas por especialistas hospitalares a prestar cuidados terciários. Por esse motivo, a norma salvaguarda que podem (e devem) existir excepções à norma, documentando-se os motivos no processo clínico do doente. Quanto às recomendações recentes referidas em concreto, confiamos na leitura exaustiva das normas actualizadas por parte dos especialistas, mas, conforme referido pelo Institute of Medicine nas suas orientações de Mar. 2011 para a elaboração de normas em que os médicos possam confiar e utilizar diariamente, o objectivo deve ser sumariar e atualizar apenas os pontos chaves das recomendações e sua evidencia. Portanto, uma lista total das recomendações de 2010 de duas sociedades seria demasiado exaustiva e inútil como ferramenta decisora para os médicos generalistas. Se existirem pontos concretos de importância crucial que devam ser mencionados por não estarem atualizados agradecemos essa indicação específica. No actual contexto, parece-nos importante referir ainda, embora não seja essa a nossa intenção, que existem países na Europa, como a Noruega, onde autores locais não seguem as recomendações da ESC (Norheim e colegas, http://www.bmj.com/content/342/bmj.d3626/suppl/DC1). “O documento faz, ainda, referência a uma nova substância (prasugrel) não comercializada em Portugal. Por outro lado, a utilização preconizada deste novo fármaco contraria a duração de tratamento aprovada pela EMA, o que se pode traduzir numa recomendação de utilização off-label.” O prasugrel foi aprovado por procedimento centralizado da Agência Europeia de Medicamentos. Como tal, está aprovado para comercialização em Portugal. Contudo, ainda não foi alvo de comparticipação pelo Serviço Nacional de Saúde no nosso país, razão pela qual não é utilizado na prática. Uma vez que existia informação sobre este fármaco no documento que adaptámos e ser possível a comparticipação em Portugal no decorrer da vida útil da norma, entendemos manter a informação relativa à sua utilização. Sabendo também que a Agência Europeia de Medicamentos aprovou o fármaco para utilização durante 12 meses e que

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http://www.bmj.com/content/342/bmj.d3626/suppl/DC1


as autoridades portuguesas ainda não se pronunciaram sobre o fármaco, incluímos uma nota de rodapé indicando que estava ainda em avaliação fármaco-económica no Infarmed e que na sua utilização deveriam ser observadas as recomendações emitidas por esta entidade quanto aos grupos em que o fármaco deveria ser utilizado e a duração do tratamento aquando desta avaliação. A DGS entendeu simplificar a nota de rodapé, omitindo a segunda parte. A APIFARMA apresenta em seguida aquilo que refere como aspectos científicos. A norma é omissa em relação aos doentes com fibrilhação auricular, nos quais os AAP podem estar indicados, bem como a associação de AAP e anticoagulantes. Não se trata de uma norma sobre fibrilhação auricular, cuja complexidade vai muito para além da utilização dos antiagregantes plaquetários. É por isso que a norma é omissa em relação a esta situação. Não havendo na estrutura formal das normas da Direcção-Geral da Saúde um item âmbito, admitimos que o título possa não ser suficientemente clarificador por não mencionar as situações em que podem ser utilizados antiagregantes que não são abrangidas pela norma. No entanto, esta clarificação seria muito difícil de conseguir sem um item adicional para definição do âmbito. Entende-se contudo, que quando a norma é omissa, ela não define orientações da Direcção-Geral de Saúde para essas situações, podendo os médicos actuar conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência disponível. Parece-nos pouca precisa a afirmação no ponto nº1.7 que refere que " Os doentes com doença arterial oclusiva periférica devem fazer antiagregação com Clopidogrel." O Estudo CAPRIE indica que o Clopidogrel é mais eficaz que o ácido acetilsalicílico (AAS) para doentes com doença arterial periférica grave, enquanto o estudo CHARISMA conclui que a utilização de Clopidogrei+AAS não é superior à utilização isolada de AAS. Os estudos CAPRIE e CHARISMA são analisados em detalhe no documento de síntese de evidência que acompanha a norma e as diferenças nos seus resultados são aí discutidas. A conclusão da revisão da literatura feita pelo Independent Drug Information Service (IDIS) foi no sentido de recomendar a utilização de clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica. Não nos parece correcto o quadro da Fig.5 pag.10 onde a dose de AAS é fixada em 150mg/dia. As guidelines apontam para a utilização da AAS em baixa dose cuja eficácia foi demonstrada em doses entre os 75mg e 162mg/dia, portanto doses mais baixas que 150mg/ dia, existindo essas formulações no mercado nacional. Na figura 5 a dose mencionada de ácido acetilsalicílico destina-se apenas a indicar a que foi utilizada na comparação de custos. Esta formulação é, das disponíveis no mercado português, a que tem menores custos de tratamento para o utente. Saliente-se que no restante documento não são mencionadas outras doses de ácido acetilsalicílico. Em Portugal, o ácido acetilsalicílico está disponível em doses de 100, 150, 500 e 650mg por comprimido, sendo que apenas as duas primeiras doses têm indicação aprovada para antiagregação. Na referência 12, citada no documento de síntese de evidência, foram estudadas doses diferentes de ácido acetilsalicílico

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utilizadas no estudo CURE. Este estudo agrupou as doses de ácido acetilsalicílico em três categorias: até 100mg, 101 a 199mg e 200mg ou mais por dia. A melhor relação benefício / risco foi obtida para as doses até 100mg. No entanto, existem outros estudos onde as doses de ácido acetilsalicílico foram agrupadas de forma diferente, onde foram consideradas doses baixas aquelas entre 75 e 150mg (Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.). Assim, na ausência de literatura que compare directamente as doses de 100 e 150mg por dia, entendemos não existir evidência suficiente para introduzir na norma uma recomendação clara de preferência por uma destas doses. Não é feita qualquer referência em relação aos doentes diabéticos com risco aterotrombótico elevado onde baixas doses de aspirina são recomendados para a maioria dos homens> 50 anos e mulheres>60 anos com diabetes que tenham um ou mais factores de risco cardiovascular adicionais, e que não exista risco aumentado de hemorragia. A utilização de ácido acetilsalicílico em prevenção primária é discutida à luz do risco cardiovascular. A diabetes é um dos factores considerados na avaliação desse risco. As implicações da antiagregação em prevenção primária nos doentes diabéticos são discutidas no documento de síntese de evidência tendo em conta os estudos POPADAD e JPAD. As recomendações da American Diabetes Association, da American Heart Association, e Documento de Consensus de peritos do American College of Cardiology Foundation referem que, nas mulheres com diabetes mellitus (com ou sem doença cardiovascular clinicamente manifesta, portanto doentes de prevenção primária ou secundária) é razoável utilizar a aspirina em baixa dose, a menos que esteja contra-indicada. Na posição de consenso das American Diabetes Association, American Heart Association e American College of Cardiology (Pignone M, et al. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in People With Diabetes. A Position Statement of the American Diabetes Association, a Scientific Statement of the American Heart Association, and an Expert Consensus Document of the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010 May 27.) os autores admitem que não existe diferença estatisticamente significativa na redução de eventos em prevenção primária em pessoas com diabetes, apenas uma tendência (não significativa). As recomendações desta posição de consenso são guiadas pela avaliação do risco cardiovascular, tal como a presente norma. Além disso não recomendam a antiagregação em todas as mulheres com diabetes, mas sim para “women over age 60 years who have 1 or more of the following additional major risk factors: smoking, hypertension, dyslipidemia, family history of premature CVD, and albuminuria”.

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Julgamos mais correcto complementar a frase escrita na pág. 8 referindo que "O ácido acetilsalicilico não reduz a mortalidade em prevenção primária quer nos homens quer nas mulheres', embora reduza a morbilidade com redução de eventos coronários major, enfarte de miocárdio não fatal e AVC isquémico. Essa informação está na frase imediatamente anterior: “Na prevenção primária, os homens beneficiam do uso do ácido acetilsalicílico principalmente devido à redução do risco de enfarte do miocárdio, enquanto as mulheres têm um benefício mais modesto, que advém sobretudo da redução do risco de acidente vascular cerebral isquémico.” Ao responder a este comentário notámos ainda que na figura 5, o texto correspondente à entrada “dipiridamol + ácido acetilsalicílico” ficou truncado, o que deve ser corrigido. Lisboa, 23 de Agosto de 2011 Com os melhores cumprimentos,

Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa[1], que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA

Bruno Heleno, MD (Nova), Ph.D. in Medicine candidate (Copenhagen); Daniel Pinto, MD (Lisboa), Ph.D. in Medicine candidate (Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double Ph.D. Pharmacology (Navarra, Porto); Isabel Santos, MD (Lisboa), MEd Medical Education (Lisboa) Ph.D. Family Medicine (Nova); Pedro Caetano, Ph.D. Pharmacology (Michigan), MPH Health Policy, Pharmacoepidemiology (Harvard), PharmD (Ohio State)

(por ordem alfabética) [1] Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo de autores é completamente independente de pressões quer da indústria nacional e internacional quer do governo português ou outras entidades. O grupo doa o seu tempo para bem da saúde pública portuguesa e não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebeu uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.

Infarmed Documento digitalizado nas páginas seguintes.

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Resposta ao INFARMED Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde Dr. Francisco George Assunto: Comentários à norma 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários» Recebemos da Direcção-Geral da Saúde as apreciações críticas do Infarmed, à norma «Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários», aos quais procuraremos responder. Gostaríamos de destacar que não é clara qual a posição do Infarmed quanto à norma, uma vez que os seus peritos comentam aspectos diferentes da norma e os seus comentários são em alguns pontos contraditórios entre si. O perito 2 comenta e critica um largo conjunto de aspectos da norma que não são alvo de crítica pelo perito 1, pelo que é razoável assumir que nesses pontos o perito 1 poderá concordar com o texto da norma e possivelmente discordará do perito 2. Como é natural, cada perito terá a sua opinião própria e nunca será possível que a norma agrade completamente a todos. Salientamos, mais uma vez, que muitas das dúvidas levantadas poderiam ter sido esclarecidas com a leitura do documento de síntese de evidência que complementa a norma. Comentários do perito 1 1°- Traduções de normas americanas podem trazer problemas para a União Europeia, uma vez que na União Europeia existem sistemas nacionais de saúde, com medicamentos comparticipados pelos respectivos Estados. Por esse motivo a norma foi adaptada e não traduzida. Para a maioria dos cidadãos dos EUA, os medicamentos também são financiados por outras entidades (companhias de seguros até aos 65 anos e os estados depois disso). A literatura científica utilizada para elaborar as recomendações é a mesma, ainda que as interpretações de diferentes grupos de peritos possam divergir em alguns pontos. O mesmo se verifica com sociedades científicas diferentes na mesma região geográfica. 2° - Os medicamentos têm de ser escolhidos em função da eficácia / efectividade, segurança, conveniência e custo, e não apenas em função da eficácia e eventualmente (como parece nestas normas) da segurança. Acresce que os estudos fármaco-económicos em Portugal são obrigatórios quando os custos de uma terapêutica são superiores às alternativas. Ora, este facto fundamental é esquecido na norma sobre antiagregação plaquetar, já que ainda não foi concluída a avaliação final do estudo económico do prasugrel (Efient®) e está a decorrer a do ticagrelor. Mais, tem de haver uma definição clara da DGS sobre o aconselhamento de terapêuticas muito mais caras e com benefício marginal - ou destinam-se estas normas a pressionar para a aprovação de fármacos mais caros e de benefício marginal como é o prasugrel, em desencontro total com as políticas correctas de custo-efectividade e custo-utilidade?!

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A norma inclui considerações sobre custos, existindo um ponto sobre isso mesmo. De referir que enquanto o perito 1 considera que as considerações sobre custos presentes na norma são insuficientes, o segundo perito do Infarmed considera “desajustadas” a existência de considerações sobre custos nesta norma (e nas normas da DGS em geral). Em relação ao prasugrel, a norma menciona o prasugrel porque: 1) essa informação constava da norma que adaptámos; 2) o fármaco encontrava-se aprovado pela EMA aquando do início dos trabalhos de adaptação; 3) é possível que a decisão acerca da comparticipação venha a ser tomada durante o tempo de vida útil da norma. Por sabermos que o fármaco ainda está sujeito à regulação do Infarmed, incluímos uma nota de rodapé indicando que estava ainda em avaliação fármaco-económica no Infarmed e que na sua utilização deveriam ser observadas as recomendações emitidas por esta entidade quanto aos grupos em que o fármaco deveria ser utilizado e a duração do tratamento aquando desta avaliação. A DGS entendeu simplificar a nota de rodapé, omitindo a segunda parte. Os autores da norma original consideraram, na sua revisão da literatura, que o prasugrel poderá ser custo-efectivo em alguns grupos de doentes, pelo que a norma prevê a possibilidade da sua utilização (mas não faz uma recomendação específica para que seja preferido face às alternativas). O ticagrelor foi autorizado por procedimento centralizado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) a 3 de Dezembro de 2010 (e consequentemente autorizado para Portugal) e pela Food and Drug Administration, nos EUA a 20 de Julho de 2011. Quando o processo de adaptação da presente norma foi iniciado, em Setembro de 2010, este fármaco não tinha ainda sido autorizado pela EMA, ao contrário do que sucedia com o prasugrel, pelo que naturalmente não foi incluído. Não é, nem nunca seria, intenção do grupo responsável pela adaptação das normas pressionar o Infarmed em qualquer sentido, muito menos pela utilização de medicamentos menos custo-efectivos. Este tipo de dedução parece-nos pouco adequada tanto mais que este grupo se identifica declarando os seus interesses. Este grupo defende que todos os envolvidos quer na elaboração de normas quer na sua crítica devem identificar-se e declarar os seus interesses. Sugerimos que a nota de rodapé que foi truncada seja reposta. 3° - Qualquer norma deve citar as fontes em que se apoia e não deve ultrapassar essas fontes, o que aconteceu com frequência na norma sobre antiagregação plaquetar. Deve ainda colocar no texto a força da evidência para as afirmações que faz (devendo começar com os níveis de evidência e as categorias de recomendação que adopta). Este comentário é demasiado genérico para poder ser respondido. O autor não identifica em que circunstâncias considera terem sido ultrapassadas as fontes bibliográficas. 4°- É esquecido nas normas da DGS que os medicamentos em Portugal são avaliados segundo a MBE (DL 48-A/2010), o que é um enorme avanço em relação a quase todos os outros países. A este propósito, não deveria haver uma conjugação de esforços entre quem faz a avaliação de medicamentos? De contrário, é fácil colocar em questão estas normas, porque o seu apoio científico é frágil (vide a enorme confusão do que se conclui dos ensaios clínicos do clopidogrel e do prasugrel!) A sigla MBE significará medicina baseada na evidência? A presente norma assenta numa revisão da literatura científica, que procura sintetizar a melhor evidência disponível. Esse

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documento está indicado no final das referências. O comentário é demasiado genérico e não indica quais as fragilidades e/ou confusões presentes na norma, pelo que nos é impossível responder. Não nos cabe opinar sobre eventuais colaborações entre a DGS e o Infarmed. Comentários do perito 2 Aspectos gerais: Comentário: - Norma extensa deveria ser mais sintética. Texto que deveria ser melhorado. A adaptação do documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses. Nestes grupos foram sugeridas algumas alterações de conteúdo, nomeadamente no domínio da legibilidade. As modificações sugeridas foram incluídas na norma final. Nenhum dos membros dos grupos focais se queixou da extensão da norma, embora tenham pedido um resumo para ser utilizado no "point-of-care". - Normalização das tabelas de risco: A presente NORMA parece basear-se no risco de Framingham. O SAM nos ACES calcula pelo risco de Framingham. Mas, a DGS preconiza numa outra Circular Normativa a avaliação do risco cardiovascular pelo SCORE... Em que ficamos, qual a tabela de risco a seguir? Sugere-se articulação entre a DGS e a ACSS. (...) "Uma orientação portuguesa recomenda a utilização de ácido acetilsalicílico quando o risco de morte por causa cardiovascular avaliado pela tabela SCORE é superior a 5%" Comentário A citação desta orientação portuguesa não está correcta. Quem o preconiza é a Circular Normativa da DGS sobre esta matéria, aí citada nessa orientação. O fundamental do proposto na orientação portuguesa foi incompreensivelmente esquecido pela presente Norma. O cálculo de risco cardiovascular é recomendado para avaliação da utilidade da anti-agregação em prevenção primária. O documento que adaptámos usa exclusivamente o Framingham, uma vez que o SCORE não é utilizado nos EUA e, além disso, tem sido menos estudado na literatura internacional. Uma vez que a DGS recomenda a utilização do SCORE, foi necessário investigar a existência de referências nacionais para suportar uma recomendação sobre anti-agregação em prevenção primária utilizando esta ferramenta. A única referência encontrada foi citada na norma. Não nos pretendemos imiscuir na articulação entre DGS e ACSS. Porém, deve ser notado que o Sistema de Apoio ao Médico permite calcular o risco pelas equações SCORE. O perito tem razão em relação à recomendação para anti-agregação em prevenção primária com base no risco pelas equações SCORE provir da DGS. Assim, propomos substituir a referência 18 por: Direcção-Geral da Saúde. Circular Normativa n.º 6/DSPCS. Lisboa, 18/04/2007. A interpretação dada pelo autor desta orientação diverge daquela que é feita no documento que adaptámos. Optámos por manter as recomendações deste último tendo por base o documento de síntese de evidência. -As considerações sobre o custo não estão desajustadas? Fazem sentido nesta Norma? (e se existirem nesta Norma, desta forma com descriminação em euros, não deveria haver idêntico

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procedimento em todas as outras Normas? Mas isto implicaria outro tipo de análise, que julgo não se enquadrar nestas Normas ... ) De referir que o perito 1 considera que as considerações sobre custos presentes na norma são insuficientes. Análise da Norma. por pontos específicos "2- Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel +ácido acetilsalicílico durante o primeiro ano após o evento ou a associação prasugrel1 + ácido acetilsalicílico durante 15 meses (nos doentes não idosos que tenham tido intervenção coronária percutânea) após o evento; existe pouca evidência para continuar a antiagregação dupla após estes períodos. " Comentário: Falar de prasugrel sem estar ainda disponível /comparticipado é muito questionável. Dado não estar comparticipado a sua indicação poro utilização no SNS é uma orientação eivada de ambiguidade. O mesmo se aplicaria ao ticagrelor (tem também AIM nas mesmas indicações, e está também em avaliação farmacoteropêutica e farmacoeconómica para comparticipação, tal como o prosugrel). O ticagrelor não é referido nestas orientações. Assim ou se referem ambos (prosugrel, ticagrelor), ou não se refere nenhum. Não vou referir as semelhanças /diferenças, e especificidades dos vários fármacos, dado estar actualmente a decorrer na sua avaliação no INFARMED (...) "Verificou-se, recentemente, que um novo antiagregante plaquetário, o prasugrel, quando combinado com ácido acetilsalicílico, foi superior ao clopidogrel combinado com o ácido acetilsalicílico em doentes com síndrome coronária aguda, que tiveram uma intervenção coronária percutânea (cateterismo)- frequência do objetivo primário do estudo: 9,9% v. 12,1%, p<0,001.5 A combinação do prasugrel com o ácido acetilsalicílico também causou um maior risco de hemorragia grave do que a combinação clopidogrel mais ácido acetilsalicílico (2,4% v. 1,8%, p=0,03). No entanto, alguns doentes, como os que têm baixo peso corporal, idade maior ou igual a 75 anos ou história de acidente vascular cerebral, aparentaram terem beneficiado menos e terem mais riscos de hemorragia; assim sendo, estes subgrupos beneficiarão menos desta nova combinação" Comentário Este texto deve sair e aguardar pela avaliação do INFARMED. Ver resposta acima "3- Os doentes que tiverem história de enfarte agudo do miocárdio há mais de um ano devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico. O clopidogrel pode ser uma alternativa para os doentes considerados de alto risco (ver detalhes abaixo)." Comentário: Onde está evidência que suporta esta frase (O clopidogrel pode ser uma alternativa para os doentes considerados de alto risco)? Não se compreende esta afirmação. No quadro I refere-se como justificação o CAPRIE e o CHARISMA, mas o estudo CAPRIE não aponta neste sentido,

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e no CHARISMA o que foi testado foi a associação clopidogrel+AAS versus AAS, com resultados desfavoráveis para a associação clopidogrel+AAS. No CHARISMA nem sequer houve um braço só com clopidogrel ... Aliás os dados do CHARISMA apontam que seria necessário tratar 1000 doentes com a terapêutica dupla durante 28 meses, para evitar um evento CV em mais 5 doentes, e provocar uma hemorragia major em 3 doentes (hemorragia major: hemorragias fatais ou com grave repercussão hemodinâmica que obrigam a transfusão sanguínea). A magnitude estatística deste efeito é consistente com efeito do acaso (revisão Cochrane) (...) "O clopidogrel pode ser uma escolha razoável nesses doentes: aqueles que tenham uma história clínica de doença coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório (AIT) e qualquer um dos seguintes problemas: cirurgia de bypass, episódios implicando múltiplos territórios vasculares, dois ou mais episódios isquémicos, diabetes ou hipercolesterolémia" Comentário Qual a evidência para estes subgrupos? Só existirá para o clopidogrel eventualmente na doença arterial periférica dos membros inferiores, como já referido anteriormente. (Trata-se possivelmente de efeito de classe, já que a ticlopidina também tinha alguma evidência em doentes com doença arterial periférica .. .) A norma prevê a possibilidade de utilização do clopidogrel como alternativa neste grupo de doentes, não faz uma recomendação expressa pela sua utilização. O suporte científico para esta recomendação é dado no documento de síntese de evidência em inglês que acompanha a norma e baseia-se em análises de subgrupos dos estudos citados. Os autores da síntese de evidência consideraram que a análise do subgrupo era suficientemente robusta. Este ponto foi alvo de discussão específica entre o grupo da FCM que realizou a adaptação e o grupo de Harvard que elaborou o documento original. Da discussão resultou uma alteração do conteúdo, passando o clopidogrel a ser uma opção nesses doentes em vez de uma recomendação expressa. "5. Os doentes que tenham sido submetidos a uma intervenção coronária percutânea devem fazer antiagregação dupla com clopidogrel +ácido acetilsalicílico durante um ano." Comentário: A indicação aprovada "intervenção coronária percutânea" é no contexto de síndroma coronário agudo … Esta recomendação é feita também por outras organizações. Neste âmbito, julgamos que será esclarecedor utilizar uma parte da resposta enviada ao Dr. João Morais: «O documento «Guidelines on myocardial revascularization» elaborado conjuntamente pelas European Society of Cardiology e European Association for Cardio-Thoracic Surgery recomenda que após uma intervenção coronária percutânea a anti-agregação dupla seja mantida por:

● “1 month after BMS implantation in stable angina; ● 6–12 months after DES implantation in all patients; ● 1 year in all patients after ACS, irrespective of revascularization strategy.”

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As recomendações da norma estão de acordo com as orientações deste documento, excepto para os ‘stents’ de metal. Ao contrário da recomendação europeia, a norma não faz uma distinção em relação aos ‘stents’ com fármacos. A justificação desta recomendação encontra-se no documento de síntese de evidência (em anexo) e fundamenta-se nas recomendações conjuntas da American Heart Association e do American College of Cardiology. A referência citada (King SB, III, Smith SC, Jr, Hirshfeld JW, Jr, et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. Circulation 2008; 117: 261-95.) foi entretanto atualizada por estas organizações [Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009 Dec 1;120(22):2271-306.], mas o seu conteúdo mantém-se o mesmo:

“For post-PCI patients receiving a DES, a daily maintenance dose should be given for at least 12 months unless the risk of bleeding outweighs the anticipated net benefit afforded by a thienopyridine. For post-PCI patients receiving a BMS, a maintenance dose should be given for a minimum of 1 month and ideally up to 12 months (unless the risk of bleeding outweighs the anticipated net benefit afforded by a thienopyridine; then it should be given for a minimum of 2 weeks).”

Compreendemos que existe aqui uma diferença entre as organizações europeias e norte-americanas na análise que fazem da literatura para emitir esta recomendação. Apesar da recomendação europeia ser mais recente, as referências citadas como fundamentação são anteriores à recomendação norte-americana. Numa versão futura da norma poder-se-á clarificar que nos doentes que realizam angioplastia electiva com colocação de um ‘stent’ metálico sem medicamento, a antiagregação dupla para além de um mês e até 12 meses não é obrigatória, mas poderá ser vantajosa.» 6- Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral ou um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol nos primeiros seis meses após o evento, passando a ácido acetilsalicílico após esse período. Comentário: Onde está evidência que suporta esta frase? Quais foram os ensaios que tiveram um desenho que suportem esta afirmação? No estudo CAPRIE que comparou clopidogrel versus AAS, o clopidogrel reduziu, no limite da significância estatística a incidência de novos eventos isquémicos numa variável composta de enfarte de miocárdio, AVC isquémico e morte vascular; a redução do risco relativo foi de 8.7% [95% CI: 0.2 to 16. 4]; p = 0,045), e a redução do risco absoluto foi inferior a 1%. Seria necessário tratar 111 doentes durante 2 anos para reduzir mais um evento vascular

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comparativamente ao AAS. A análise da mortalidade total (variável secundária) não mostrou diferenças significativas entre o clopidogrel e AAS. Numa análise de subgrupos pela patologia base de inclusão (enfarte de miocárdio, AVC isquémico, e doença arterial periférica) este reduzido benefício parece ser essencialmente devido aos doentes que tinham doença arterial periférica dos membros inferiores (RRR = 23. 7%; CI: 8.9 to 36.2; p=0.003); nos doentes com AVC o benefício não foi estatisticamente diferente do AAS (RRR = 7. 3%; CI: -5. 7 to I8. 7 [p=0.258]). Nos doentes envolvidos no ensaio e que tiveram enfarte de miocárdio recente, o clopidogrel foi inferior, mas não estatisticamente diferente do AAS (RRR = -4.0%; CI: -22.5 to 11.7 [p=0.639]). O benefício em doentes com mais de 75 anos foi inferior ao dos doentes com menos de 75 anos. Em conclusão, a vantagem global, mínima, do clopidogrel.foi à custa do subgrupo de doentes que tinha doença arterial periférica. O INFARMED nunca reconheceu valor terapêutico acrescentado do clopidogrel sobre o AAS na prevenção secundária de acidentes aterotrombóticos - ESPS-2: a dose de AAS neste estudo (50 mg/dia) foi nitidamente interior à utilizada na prática clínica, e à utilizada na maioria dos ensaios. A dose de AAS habitualmente recomendada como minimamente eficaz é pelo menos de 75mg/dia. Neste estudo a reclamada vantagem da associação AAS + dipiridamol na dose 25mg/200mg, 2x/dia deve ser enquadrada num contexto de reduzida (ou ausência?) de validade externa deste estudo: os doentes do braço AAS em monoterapia.foram muito possivelmente sub-tratados. A variabilidade da dosagem de AAS também se aplica no ESPRIT com variação na dose utilizada de AAS (desde 30 mg a 325 mg/dia), impeditiva de considerar o estudo por si só com validade externa No PROFESS associação AAS + dipiridamol na dose 25mg/200mg, 2x/dia não demonstrou vantagem sobre o clopidogrel. No estudo MATCH, em doentes com AVC prévio ou acidente isquémia transitório, a associação de clopidogrel e AAS aumentou o risco de hemorragia sem aumento de benefício, comparativamente ao clopidogrel (...) (Sugiro a leitura do artigo "Stroke Prevention- Insights from incoherence" (2008, NEJM; Kent, Thalm) para melhor enquadramento desta problemática: Não existe evidência inequívoca da superioridade do regime AAS+dipiridamol, ou clopidogrel sobre o AAS na prevenção secundária do AVC. Em conclusão, a evidência aponta para que o standard na prevenção secundária de eventos aterotrombóticos ainda seja o AAS em monoterapia, devendo o clopidogrel ser reservado para situações de intolerância/RA ao AAS, ou eventualmente para doentes com doença arterial periférica comprovada. (...) "%de doentes com história de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório há menos de 6 meses que realiza antiagregação com clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol; (iv) %de doentes com história de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório há mais de 6 meses que realiza antiagregação com ácido acetilsalicílico;" Comentário Pelos motivos acima expostos, não fazem sentido estes indicadores (...)

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"A este propósito, colocam-se as seguintes questões: como se comparam estes novos medicamentos com o ácido acetilsalicílico, em termos de eficácia e segurança? Sendo eles tão dispendiosos (24,64€ por mês para o clopidogrel e 13,55€ por mês para o dipiridamol-ácido acetilsalicílico), quando é que se justifica usar estes medicamentos diariamente para substituir o ácido acetilsalicílico (2,27€ por mês)?" Comentário A questão está mal colocada. Em primeiro lugar: há valor terapêutico acrescentado do clopidogrel ou da associação dipiridamol-ácido acetilsalicilico sobre o AAS?; em segundo lugar, se houvesse VTA quanto valeria esse VTA? Este comentário não está apoiado por (estudos) de custo- efectividade para Portugal. O custo do clopidogrel genérico varia com a introdução de novo genérico … (...) "Em doentes com um acidente vascular cerebral isquémico ou acidente isquémico transitório há menos de três meses, a evidência favorece o uso do clopidogrel ou ácido acetilsalicílico-dipiridamol. Alguns estudos sugerem que este benefício poderá existir até seis meses após o evento. Deve utilizar-se o ácido acetilsalicílico em doentes com uma história clínica mais antiga de acidente vascular cerebral." Comentário Qual a evidência para esta proposta? Ver comentários já anteriores. Sugere-se reformulação também do conteúdo desta pág. O documento de síntese de evidência discute detalhadamente os vários ensaios em que esta recomendação é baseada (MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e PRoFESS). Porém, não é extenso quanto à definição do que é um AVC recente. Por esse motivo, durante a fase de adaptação este ponto foi discutido com os autores da Faculdade de Medicina de Harvard que decidiram manter os 6 meses. Nesta discussão foram tidos em conta os resultados dos estudos PRoFESS e ESPRIT, tendo resultado a recomendação final para utilizar o clopidogrel ou a associação dipiridamol + ácido acetilsalicílico nos primeiros seis meses. Esta informação é dada no documento adicional de evidência que suporta as modificações introduzidas pelo grupo de trabalho responsável pela adaptação da FCM. No artigo recomendado pelo perito (Kent 2008), os autores admitem que a interpretação da literatura sobre qual o melhor fármaco para prevenir eventos cardiovasculares após um AVC é difícil e pode ter múltiplas interpretações. Ao mesmo tempo, consideram que as metodologias estatísticas utilizadas para comparações indirectas podem revelar-se erradas quando confrontadas com ensaios reais. Neste artigo, os autores não fazem uma recomendação definitiva acerca de que antiagregante utilizar, apesar de considerarem que o ácido acetilsalicílico poderá ter um lugar mais importante que o considerado até então porque 1) a suposta superioridade das alternativas não é clara; 2) a segurança da associação ácido-acetilsalicílico + dipiridamol é inferior; 3) o ácido acetilsalicílico é a opção com menos custos. Porém, o grupo de Harvard responsável pelo documento original focou-se num outro aspecto da literatura: as diferenças nas características dos doentes escolhidos para cada um dos estudos (nomeadamente o intervalo entre o AVC e a entrada para o estudo). Desta análise, concluiu que os benefícios de ácido acetilsalicílico + dipiridamol e clopidogrel se verificavam

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sobretudo nas pessoas com história de AVC recente. Por esse motivo, estes fármacos são recomendados apenas na fase inicial após um AVC, recomendando-se o ácido acetilsalicílico nas pessoas com história mais antiga de AVC. Salientamos que enquanto este perito do Infarmed sugere que o ácido acetilsalicílico deve ser o fármaco prescrito no pós-AVC em qualquer altura, outros comentários à norma consideram que ácido acetilsalicílico + dipiridamol ou clopidogrel deve ser mantidos por um período superior ao que esta define. Reconhecemos que este ponto da norma é polémico, uma vez que a evidência não é totalmente clara acerca de qual o melhor curso a seguir, existindo peritos que defendem a utilização do ácido acetilsalicílico em qualquer circunstância e outros que defendem a utilização de ácido acetilsalicílico + dipiridamol ou clopidogrel por períodos mais prolongados. Por esse motivo, esta questão está a ser discutida entre o grupo da FCM que adaptou a norma e o grupo de Harvard que preparou o documento original. Aliás a Norma, incompreensivelmente esquece a questão das dosagens ... dos vários fármacos nela incluídos, e não divide doses de carga, de doses de manutenção, que são úteis na Cardiologia de intervenção A norma refere-se à antiagregação em ambulatório, não fazendo recomendações sobre o tratamento hospitalar ou pré-hospitalar na fase aguda. É por esse motivo que nunca são mencionadas doses ou doses de carga. Da mesma forma, a norma também não aborda outras situações em que os antiagregantes poderão ser utilizados como a fibrilhação auricular, cuja complexidade vai muito para além da utilização dos antiagregantes plaquetários. É por isso que a norma é omissa em relação a estas situações. Não havendo na estrutura formal das normas da Direcção-Geral da Saúde um item âmbito, admitimos que o título possa não ser suficientemente clarificador por não mencionar as situações em que podem ser utilizados antiagregantes que não são abrangidas pela norma. No entanto, esta clarificação seria muito difícil de conseguir sem um item adicional para definição do âmbito. Entende-se contudo, que quando a norma é omissa, ela não define orientações da Direcção-Geral de Saúde para essas situações, podendo os médicos actuar conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência disponível. Clopidogrel e a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol apresentam-se no mercado português com apenas uma dosagem. Em Portugal o ácido acetilsalicílico está disponível em doses de 100, 150, 500 e 650mg por comprimido, sendo que apenas as duas primeiras doses têm indicação aprovada para anti-agregação. Na referência 12 citada no documento de síntese de evidência foram estudadas doses diferentes de ácido acetilsalicílico utilizadas no estudo CURE. Este estudo agrupou as doses de ácido acetilsalicílico em três categorias: até 100mg, 101 a 199mg e 200mg ou mais por dia. A melhor relação benefício / risco foi obtida para as doses até 100mg. No entanto, existem outros estudos onde as doses de ácido acetilsalicílico foram agrupadas de forma diferente, onde foram consideradas doses baixas aquelas entre 75 e 150mg (Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.). Assim, na ausência de literatura que compare directamente as doses de 100 e 150mg por dia, entendemos não existir evidência suficiente para introduzir na norma uma recomendação clara de preferência por uma destas doses.

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A Norma esquece existência do triflusal, também comparticipado ... (com alguma evidência de base nacional ...) Esta questão foi extensamente abordada na resposta ao comentário da Tecnifar. Sugerimos que uma cópia deste documento seja enviada ao Infarmed. "Síndrome coronária aguda e doentes submetidos a intervencões coronárias Síndromes Coronárias Agudas (SCA)" Comentário Este título parece desconhecer que há doentes com SCA que não são submetidos a intervenções coronárias percutâneas? Nesta área da Cardiologia de intervenção também parece haver alguma confusão, desconhecimento das mais recentes orientações internacionais, e de uma análise mais profunda de toda a evidência Não vemos como pode ser interpretado este desconhecimento. Este título subdivide-se em “síndromas coronárias agudas (SCA)” e “cateterismo (intervenção coronária percutânea)”, fazendo recomendações separadas. O mesmo acontece no quadro I. Na formatação da norma pela DGS o espaço antes do título “cateterismo (intervenção coronária percutânea)” desapareceu, isso pode explicar porque o perito do Infarmed entendeu estar a informação agrupada. Sugerimos que a DGS volte a colocar este espaço para que seja perceptível a existência de dois títulos separados. A porção seguinte do comentário é demasiado genérica para podermos responder, uma vez que não são referidos aspectos específicos de contradição com outras orientações nem a que orientações se refere o autor. O primeiro comentário deste perito é que a norma é demasiado extensa. Não é possível a norma ser menos extensa e, ao mesmo tempo, fazer uma análise aprofundada de cada um dos pontos. Por esse motivo, a análise detalhada é dada num documento separado de síntese de evidência. "Os ensaios clínicos CURE, COMMIT e CLARITY mostraram que a combinação de clopidogrel e ácido acetilsalicílico é mais eficaz que o ácido acetilsalicílico isolado, em doentes com angina instável ou que tiveram um enfarte do miocárdio, quer com elevação do segmento ST quer sem elevação do segmento ST" Comentário Mistura-se evidência que não deve ser misturada ... Os dados são os seguintes: Doentes com sindroma coronário agudo: a. SCA em elevação do ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem elevação do ST) A associação clopidogrel + AAS, este na dose de 100mg/dia, está recomendada durante um ano. Os dados baseiam-se no estudo CURE que comparou associação de clopidogrel + AAS versus AAS. Extrapolam-se os seguintes dados: é necessário tratar 1000 doentes com a terapêutica dupla durante 12 meses, para evitar um evento CV em 23 doentes (benefício), e provocar uma hemorragia major em 10 doentes (risco). De referi que no CURE a máxima eficácia foi obtida até aos 3 meses, período onde não é aconselhável a retirada da terapêutica dupla por maior risco de efeito de isquémia de "rebound". Aliás não há referência a este conceito

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b. SCA com elevação do ST (enfarte de miocárdio com elevação do ST) A associação clopidogrel + AAS, este na dose de 100mg/dia, está recomendada durante um ano. Nos estudos CLARITY e COMMIT, o tempo de terapêutica foi de apenas 4 semanas. Apesar de não existirem estudos com clopidogrel com tempo de duração superior a 4 semanas, as recomendações internacionais apontam no sentido de se fazer a terapêutica dupla durante 12 meses (por analogia com o CURE. .. ) Este comentário não é claro, mas parece-nos que o perito do Infarmed concorda com as conclusões da recomendação, entendendo apenas que a fundamentação deveria analisar a literatura em maior detalhe. Mais uma vez, isto contradiz o primeiro comentário deste perito onde se refere que a norma é demasiado extensa. A análise de cada um dos estudos é dada no documento de síntese de evidência. A combinação do ácido acetilsalicílico com o clopidogrel não parece aumentar o risco de hemorragia a curto prazo, Comentário Não aumenta? Onde está a evidência? No CURE a associação clopidogrel + AAS aumentou o risco de hemorragia em 38% relativamente à utilização de AAS em monoterapia ... (aumento verificado logo desde o início) A continuação da terapêutica dupla no SCA pode aumentar ainda mais o risco de hemorragia {47% num estudo dinamarquês, onde o número necessário para causar uma hemorragia major que motivasse internamento hospitalar foi de 81 doentes). A meta-análise citada na referência 4 apenas encontrou um maior risco de hemorragia para estudos com duração superior a um mês. O risco de hemorragia nos estudos de curto prazo (COMMIT e CLARITY) não foram estatisticamente diferentes da monoterapia - ver tabela 5 e figura 4 deste artigo. Fará sentido apresentar o gráfico 1? O perito não justifica este comentário, impossibilitando a nossa resposta. A adaptação do documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses. Nestes grupos foram sugeridas algumas alterações de conteúdo, nomeadamente no domínio da legibilidade. As modificações sugeridas foram incluídas na norma final. "Cateterismo (Intervenção Coronária Percutânea) A terapia antiagregante plaquetária dupla com clopidogrel e ácido acetilsalicílico é o tratamento habitual para doentes submetidos a cateterismo. Ainda não foi bem definido até quando se deve manter a dupla antiagregação, embora, habitualmente, se mantenha até 12 meses.» Há controvérsia e discussão sobre se os benefícios do uso prolongado da terapia antiagregante superam os riscos. Em doentes com síndrome coronária aguda ou cateterismo, há boa evidência para usar clopidogrel + ácido acetilsalicílico, pelo menos, por 1 ano. O prasugrel + ácido acetilsalicílico, durante 15 meses, pode ser uma alternativa melhor para alguns doentes com síndrome coronária aguda submetidos a cateterismo, mas o perfil de risco-

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beneficio é pior com esta combinação para alguns subgrupos, incluindo aqueles que são mais velhos ou com menos peso." Comentário A designação de cateterismo é a mesma que ICP? Por outro lado na indicação aprovada SCA com intervenção percutânea e colcocação de stent, será próprio usar o termo cateterismo (este termo é indicação aprovada?). O período de um ano esquece há situações muito específicas em Cardiologia de intervenção onde não é de excluir que a antiagregação dupla possa ser só de um mês … A referência a prasugrel deve sair pelos motivos já aduzidos A primeira parte deste comentário foca-se no facto de cateterismo não ser exactamente a mesma coisa que intervenção coronária percutânea. O cateterismo pode ser só diagnóstico, sem intervenção. Está certo. Durante a adaptação do documento procurámos simplificar a linguagem, o original fala em "Elective percutaneous coronary intervention (PCI)". O termo “intervenção coronária percutânea” não é muito comum entre nós, mas obviamente é mais preciso do que o termo genérico cateterismo. Sugerimos substituir o termo cateterismo por intervenção coronária percutânea electiva em todo o documento:

● Onde está “Cateterismo (Intervenção Coronária Percutânea)” deve ficar “Intervenção Coronária Percutânea”;

● Onde está “é o tratamento habitual para doentes submetidos a cateterismo.” deve ficar “é o tratamento habitual para doentes submetidos a intervenção coronária percutânea.”;

● Onde está “Em doentes com síndrome coronária aguda ou cateterismo” deve ficar “Em doentes com síndrome coronária aguda ou intervenção coronária percutânea”;

● Onde está “com síndrome coronária aguda submetidos a cateterismo” deve ficar “com síndrome coronária aguda submetidos a intervenção coronária percutânea”.

Em relação às situações muito específicas, a norma não pode prever todas as situações possíveis, mas, nestes casos, a utilização diferente da norma é sempre possível, bastando para isso justificar no processo clínico. Relativamente ao prasugrel, ver acima. Angina de peito e doentes estabilizados após enfarte agudo do miocárdio (doença coronária estável) Comentário Toda a pág 5. que está sob este título devia ser revista com informação mais sintetizada: não há evidência que demonstre vantagem da associação clopidogrel + AAS sobre o AAS Como já referido os dados do CHARISMA apontam que seria necessário tratar 1000 doentes com a terapêutica dupla durante 28 meses, para evitar um evento CV em mais 5 doentes, e provocar uma hemorragia major em 3 doentes (hemorragia major: hemorragias fatais ou com grave repercussão hemodinâmica que obrigam a transfitsão sanguínea). A magnitude estatística deste efeito é consistente com efeito do acaso (revisão Cochrane) O perito parece concordar com a conclusão e a recomendação da norma, mas preferiria que o texto da fundamentação fosse mais sintético. A adaptação do documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses. Nestes grupos foram sugeridas algumas alterações de conteúdo, nomeadamente no domínio da legibilidade. As modificações sugeridas foram incluídas na norma final.

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Se houver informação mais precisa, fará sentido colocar a fig 4? O perito não justifica este comentário, impossibilitando a nossa resposta. A adaptação do documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses. Nestes grupos foram sugeridas algumas alterações de conteúdo, nomeadamente no domínio da legibilidade. As modificações sugeridas foram incluídas na norma final. Prevenção primária: Comentário Onde está a evidência para utilização em doentes com idade igual ou superior a 80 anos? A norma não recomenda a utilização de antiagregantes em prevenção primária em pessoas com 80 ou mais anos. Esta resposta é dada no documento de síntese de evidência. Outros aspectos Toda a questão das interacções farmacocinéticas e repercussão farmacogenómicas e os inúmeros estudos na matéria relativamente à interacção do clopidogrel com IBP, e à resistência aos novos antiagregantes mereceriam possivelmente uma outra abordagem. O comentário é demasiado vago e o perito não esclarece que outra abordagem pretenderia que fosse realizada, o que impossibilita a nossa resposta. Existe um documento adicional de evidência produzido aquando da adaptação que detalha a questão das interacções entre clopidogrel e IBP. Na Norma é esquecido a questão da fibrilhação auricular, que merecerá uma análise específica, eventualmente numa Norma para o efeito. Deveria haver aqui essa referência, se for essa a intenção. Se não houver intenção de fazer uma Norma específica nesta patologia, então deveria ser abordada na presente Norma Ver acima. Todo o quadro I deveria ser reformulado O comentário é demasiado vago e o perito não esclarece qual a reformulação que sugere. Subentende-se que a reformulação seria consequência das alterações anteriormente sugeridas. Saliente-se que este quadro foi muito elogiado pelos grupos focais. Lisboa, 12 de Setembro de 2011 Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa1, que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA (por ordem alfabética) Bruno Heleno, MD (Nova), PhD in Medicine candidate (Copenhague); Daniel Pinto, MD (Lisboa), PhD in Medicine candidate (Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double PhD Pharmacology (Navarra, Porto); Isabel Santos, MD (Lisboa), MEd Medical Education (Lisboa) PhD Family Medicine (Nova); Pedro Caetano, PhD Pharmacology (Michigan), MPH Health Policy, Pharmacoepidemiology (Harvard), PharmD (Ohio State), Pharmacoepidemiology Cert. (London).

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1 Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes de faculdades de medicina internacionais.

Dr. António Lourenço Documento digitalizado nas páginas seguintes.

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Resposta ao Dr. António Lourenço Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde Dr. Francisco George Assunto: Comentários do Dr. António Lourenço à norma nº014/2011 publicada em 14/07/2011 “Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários” Agradecemos os comentários à norma efectuados pelo Dr. António Lourenço aos quais procuraremos responder.

Resposta : Prevenção primária

a. A utilização de AAS não deve ser com base no efeito antiagregante (cardiovascular), para os quais o B/R não é suficientemente robusto

A meta-análise citada (Lancet 2009;373:1849-60) foi comentada pela United States Preventive Services Task Force (USPSTF) aqui: http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/tfcomments/tfaspattcom.htm. Neste comentário são sublinhadas algumas diferenças na análise dos dados, que justificam as diferenças nas conclusões entre os autores da recomendação da USPSTF e os autores da meta-análise. A USPSTF concluiu que a meta-análise citada não contradizia no essencial a recomendação para utilização de ácido acetilsalicílico em prevenção primária nos homens com risco elevado de enfarte do miocárdio e nas mulheres com risco elevado de AVC. Assim, consideramos que as actuais recomendações da norma deverão ser mantidas. Quanto à utilização do cálculo de risco pelo SCORE, não existe literatura científica que permita fazer uma recomendação para utilização de ácido acetilsalicílico em prevenção primária com base neste instrumento. Assim, independentemente da DGS ter optado pela utilização do SCORE, isso não é possível neste caso.

b. O uso de AAS, a ser recomendado, deve apoiar-se no seu efeito na redução de mortalidade por cancro (e que se enquadraria numa outra recomendação?)

Este ponto ainda não se encontra claramente estabelecido na literatura científica. Não há também nenhuma organização internacional que recomende a utilização de ácido acetilsalicílico para prevenção de mortalidade por cancro. Consideramos que não existe actualmente evidência suficiente para fazer uma recomendação para o uso generalizado de ácido acetilsalicílico para redução da mortalidade por cancro. 2. Prevenção secundária

a. Deve ser utilizado AAS; clopidogrel nas CI ao AAS ou na DAP

Clopidogrel no pós-EAM em doentes de alto risco A recomendação para o uso opcional do clopidogrel em alguns doentes com antecedentes de EAM baseia-se em análises de subgrupos do estudo CAPRIE, conforme descrito no documento longo de síntese de evidência científica que acompanha a norma. Na literatura médica as

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http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/tfcomments/tfaspattcom.htm


análises de subgrupos não pré-especificadas são habitualmente consideradas como geradoras de hipóteses, não como provas definitivas. No entanto, não existe literatura subsequente que tenha esclarecido esta questão. Assim, existe alguma evidência que sugere que o clopidogrel poderá ser mais eficaz que o ácido acetilsalicílico em alguns destes subgrupos, mas não uma certeza definitiva que é assim. Deste modo, é legítimo que alguns médicos possam optar por utilizar o clopidogrel, enquanto outros pelo ácido acetilsalicílico. Admitimos que a redacção da norma poderá não ser suficientemente esclarecedora neste aspecto, pelo que sugerimos as seguintes modificações à norma: Actual Alteração III – Fundamentação No entanto, alguns subgrupos de doentes no estudo CAPRIE pareceram beneficiar mais do clopidogrel do que do ácido acetilsalicílico, embora muitos destes subgrupos tenham sido definidos depois do estudo ser completado. O clopidogrel pode ser uma escolha razoável nesses doentes: aqueles que tenham uma história clínica de doença coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório (AIT) e qualquer um dos seguintes problemas: cirurgia de bypass, episódios implicando múltiplos territórios vasculares, dois ou mais episódios isquémicos, diabetes ou hipercolesterolémia.10

No entanto, alguns subgrupos de doentes no estudo CAPRIE pareceram beneficiar mais do clopidogrel do que do ácido acetilsalicílico, embora muitos destes subgrupos tenham sido definidos depois do estudo ser completado. Uma análise de subgrupos deste tipo deve ser considerada geradora de hipóteses e não definitiva. No entanto, não existe literatura subsequente que tenha esclarecido esta questão. Assim, o clopidogrel opcionalmente pode ser uma escolha nos doentes que: tenham uma história clínica de doença coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório (AIT) e qualquer um dos seguintes problemas: cirurgia de bypass, episódios implicando múltiplos territórios vasculares, dois ou mais episódios isquémicos, diabetes ou hipercolesterolémia.10

Quadro I Enfarte do miocárdio há ≥1 ano

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (o CLOPIDOGREL pode ser uma opção alternativa para doentes de alto risco*)

Enfarte do miocárdio há ≥1 ano

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (o CLOPIDOGREL pode ser uma opção alternativa em alguns doentes*)

* Doentes de alto risco são definidos como aqueles que têm: história clínica de doença coronária arterial, AVC, ou isquémia transitória, mais qualquer dos seguintes: cirurgia de bypass, episódios que envolvam

* Não existe comprovação definitiva, mas poderá existir vantagem do clopidogrel nos doentes que têm: história clínica de doença coronária arterial, AVC, ou isquémia transitória, mais qualquer dos seguintes:

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múltiplos sítios vasculares, dois ou mais episódios isquémicos, diabetes ou hipercolesterolémia. Ver detalhes no texto.

cirurgia de bypass, episódios que envolvam múltiplos sítios vasculares, dois ou mais episódios isquémicos, diabetes ou hipercolesterolémia. Ver detalhes no texto.

Clopidogrel ou ácido acetilsalicílico+ dipiridamol no pós-AVC isquémico O Dr. António Lourenço refere que a dose de ácido acetilsalicílico utilizada nos ensaios comparativos com clopidogrel ou com a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol poderá ter sido subterapêutica. Contudo, nas “Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack”1, a American Stroke Association afirma: « The magnitude of the benefit is similar for doses ranging from 50 mg to 1500 mg,233,291,292,294–296 although the data for doses <75 mg are limited.291». Em relação ao estudo ESPRIT, a mesma guideline afirma: « Although the dose of aspirin could vary at the discretion of the treating physician from 30 mg to 325 mg daily, the mean dose in each group was 75 mg.» Assim, não existe possibilidade de afirmar com certeza que a dose de ácido acetilsalicílico utilizada nos ensaios tenha tido influência decisiva no seu resultado final. Apesar disso, os autores desta guideline concluem em relação aos antiagregantes na prevenção de AVC recorrente: «The evidence described above indicates that aspirin, ticlopidine, and the combination of aspirin and dipyridamole are each effective for secondary stroke prevention. No studies have compared clopidogrel with placebo, and studies comparing it with other antiplatelet agents have not clearly established that it is superior to or even equivalent to any one of them. Observation of the survival curves from CAPRIE and PRoFESS indicate that it is probably as effective as aspirin and combination aspirin/dipyridamole, respectively. (…)The combination of aspirin and dipyridamole may be more effective than aspirin alone for prevention of recurrent stroke311 and the combination of stroke, MI, death, or major bleeding.312 On average, compared with aspirin alone, the combination may prevent 1 event among 100 patients treated for 1 year.312 Ticlopidine may be more effective than aspirin for secondary prevention,301 but safety concerns limit its clinical value.» A European Stroke Organization recomenda nas suas orientações clínicas: «It is recommended that patients not requiring anticoagulation should receive antiplatelet therapy (Class I, Level A). Where possible, combined aspirin and dipyridamole, or clopidogrel alone, should be given. Alternatively, aspirin alone, or triflusal alone, may be used (Class I, Level A)».2 O National Institute for Helath and Clinical Excellence do Reino Unido faz recomendações distintas para os doentes que tenham tido um AVC: «Clopidogrel (75 mg daily) is the preferred antiplatelet for secondary prevention of ischaemic stroke.» ou um AIT: «A combination of modified-release dipyridamole (200 mg twice daily) and aspirin (50 mg to 300 mg daily) is

1 Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011 Jan;42(1):227-76. 2 Ringleb PA, Bousser MG, Ford G, Bath P, Brainin M, Caso V, et al. European Stroke Organisation. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507.

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recommended indefinitely.»3,4 Esta organização refere ainda que «NICE was unable to make a recommendation regarding the place of clopidogrel for the prevention of occlusive vascular events following a TIA because it is not licensed for this indication [NICE, 2010b]. However, feedback from CKS expert reviewers is that off-label use of clopidogrel is considered to be a reasonable option if both aspirin and dipyridamole are contraindicated or not tolerated.» A National Stroke Foundation australiana recomenda: «5.4 (…) b) Low-dose aspirin and modified release dipyridamol or clopidogrel alone should be prescribed to all people with ischaemic stroke or TIA, taking into consideration patient co-morbidities. c) Aspirin alone can be used, particularly in people who do not tolerate aspirin plus dipyridamol or clopidogrel.»5 A Canadian Stroke Network e a Heart and Stroke Foundation [Canadá] nas suas orientações conjuntas recomendam: «All patients with ischemic stroke or transient ischemic attack should be prescribed antiplatelet therapy for secondary prevention of recurrent stroke unless there is an indication for anticoagulation [Evidence Level A]. i. Acetylsalicylic acid, combined acetylsalicylic acid (25 mg) and extended-release dipyridamole (200 mg), or clopidogrel (75 mg) are all appropriate options and selection should depend on the clinical circumstances [Evidence Level A]. (…) Several clinical trials have shown that antiplatelet medications (such as acetylsalicylic acid) reduce the risk of further vascular events after transient ischemic attack or ischemic stroke (25 percent relative risk reduction).138 This effect is modest and is clinically useful because antiplatelet therapy is tolerated by the majority of patients who have had a transient ischemic attack or ischemic stroke. Trials comparing different antiplatelet therapy regimes show quite small absolute differences in efficacy.»6 Todas as recomendações reconhecem que o ácido acetilsalicílico é o fármaco que comporta menores custos para os sistemas de saúde. Em conclusão, apesar de se sustentarem nos mesmos ensaios clínicos e meta-análises, não existe consenso entre as diferentes organizações científicas acerca de qual a melhor estratégia na antiagregação para prevenção secundária após um AVC isquémico ou AIT. A análise da literatura do grupo de Harvard de onde adaptámos as normas diverge das recomendações

3 Clinical Knowledge Summaries. Stroke and transient ischaemic attack – Management - What antithrombotic treatment is recommended for someone who has had a stroke or TIA? [Internet]. National Health Service Evidence. Disponível em: http://www.cks.nhs.uk/stroke_and_tia/management/detailed_answers/stroke_tia_long_term_care_and_support/secondary_prevention_drug_treatments/antithrombotic_treatment 4 National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE technology appraisal guidance 210 Clopidogrel and modified-release dipyridamole for the prevention of occlusive vascular events (review of technology appraisal guidance 90) [Internet]. National Institute for Health and Clinical Excellence. Disponível em: www.nice.org.uk/guidance/TA210 5 National Stroke Foundation. Clinical Guidelines for Stroke Management 2010 [Internet]. Melbourne, Australia. Disponível em: http://www.strokefoundation.com.au/component/option,com_docman/task,doc_download/gid,330/Itemid,174/ [acedido a 15-01-2012]. 6 Lindsay MP, Gubitz G, Bayley M, Hill MD, Davies-Schinkel C, Singh S, and Phillips S. Canadian Best Practice Recommendations for Stroke Care (Update 2010) [Internet]. On behalf of the Canadian Stroke Strategy Best Practices and Standards Writing Group. 2010; Ottawa, Ontario Canada: Canadian Stroke Network. Disponível em: http://www.strokebestpractices.ca/

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http://www.strokefoundation.com.au/component/option,com_docman/task,doc_download/gid,330/Itemid,174/

http://www.strokefoundation.com.au/component/option,com_docman/task,doc_download/gid,330/Itemid,174/


citadas acima por se focar nas diferenças entre os doentes incluídos em cada ensaio, resultando daí a sua conclusão. A literatura científica não permite afirmar claramente que o clopidogrel ou a associação de ácido acetilsalicílico + dipiridamol sejam significativamente mais eficazes que o ácido acetilsalicílico, enquanto os primeiros implicam custos 5 a 10 vezes mais elevados. Atendendo ao carácter normativo deste documento, propomos que seja considerada como actuação igualmente válida a opção por ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol na prevenção secundária após um AVC isquémico ou AIT. Isto implicará as seguintes alterações à norma: Actual Alteração I - Norma 6. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral ou um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol nos primeiros seis meses após o evento, passando a ácido acetilsalicílico após esse período.

6. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral ou um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol.

II - Avaliação (iii) % de doentes com história de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório há menos de 6 meses que realiza antiagregação com clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol; (iv) % de doentes com história de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório há mais de 6 meses que realiza antiagregação com ácido acetilsalicílico;

(iii) % de doentes com história de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório que realiza antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol;

III - Fundamentação Em doentes com um acidente vascular cerebral isquémico ou acidente isquémico transitório há menos de três meses, a evidência favorece o uso do clopidogrel ou ácido acetilsalicílico-dipiridamol. Alguns estudos sugerem que este benefício poderá existir até seis meses após o evento. Deve utilizar-se o ácido acetilsalicílico em doentes com uma história clínica mais antiga de acidente vascular cerebral.

Em doentes com um acidente vascular cerebral isquémico ou acidente isquémico transitório não existe consenso acerca de qual o melhor tratamento para prevenção secundária. A American Stroke Association, a Canadian Stroke Network e a Heart and Stroke Foundation [Canadá] recomendam a utilização de ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou a associação de ácido acetilsalicílico + dipiridamol.[referências respectivas] A European Stroke Organization, o National Institute for Helath and Clinical

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Excellence [Reino Unido] e a National Stroke Foundation [Austrália] recomendam que sejam utilizados preferencialmente o clopidogrel ou a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol.[referências respectivas] Não existe, actualmente, na literatura científica uma demonstração clara de superioridade de qualquer dos fármacos. Assim, qualquer dos três antiagregantes é uma opção válida nestes doentes.

Quadro I AVC / AIT

CLOPIDOGREL ou ÁCIDO ACETILSALICÍLICO + DIPIRIDAMOL nos primeiros 6 meses, depois ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

AVC / AIT

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO ou CLOPIDOGREL ou ÁCIDO ACETILSALICÍLICO + DIPIRIDAMOL

3. Síndromas coronários agudos

a. considerar evidência dos novos fármacos

Como já discutido num comentário anterior, a inclusão do prasugrel na norma deveu-se aos seguintes factos: 1) ser um fármaco já aprovado para comercialização na União Europeia (e consequentemente em Portugal) na altura da elaboração da norma; 2) a revisão da literatura já ter sido feita pelo grupo de Harvard de quem adaptámos a norma; 3) ser expectável que venha a ser comparticipado no âmbito do Serviço Nacional de Saúde durante o tempo de vida útil da norma. A condição 1) não se aplicava ao ticagrelor no momento em que se iniciou o processo de adaptação da norma. Ainda assim, sabendo o prasugrel ainda iria ser sujeito a uma avaliação fármaco-económica por parte do Infarmed, incluímos na norma uma nota de rodapé aludindo à necessidade de se considerarem as orientações deste instituto (nota essa que foi truncada pela DGS na versão publicada da norma). Nunca foi nossa intenção promover uma adopção generalizada do prasugrel no tratamento dos doentes que tenham tido uma síndroma coronária aguda. O ticagrelor mostrou no estudo PLATO resultados idênticos ao prasugrel.7 Uma vez que ainda não existe decisão do Infarmed acerca da comparticipação do fármaco e que entretanto foi aprovado o ticagrelor, propomos as seguintes modificações à norma: Actual Alteração I - Norma 2. Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante

2. Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante

7 Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al, PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.

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o primeiro ano após o evento ou a associação prasugrel1 + ácido acetilsalicílico durante 15 meses (nos doentes não idosos que tenham tido intervenção coronária percutânea) após o evento; existe pouca evidência para continuar a antiagregação dupla após estes períodos.

o primeiro ano após o evento; existe pouca evidência para continuar a antiagregação dupla após estes períodos. 1 [Como já referido anteriormente, as notas de rodapé não deverão ficar em numeração árabe, pois assim confundem-se com as referências]

1 Medicamento em avaliação farmacoeconómica, para efeitos de comparticipação pelo SNS, no INFARMED.

1 Dois novos antiagregantes – prasugrel e ticagrelor – estão aprovados na União Europeia, mas ainda não são comparticipados em Portugal. A sua utilização futura deverá seguir as recomendações a emitir pelo Infarmed e pela Direcção-Geral da Saúde.

II – Avaliação (i) % de doentes com síndroma coronária aguda ou enfarte agudo do miocárdio que realiza antiagregação dupla (clopidogrel ou prasugrel + ácido acetilsalicílico) durante o primeiro ano após o evento;

(i) % de doentes com síndroma coronária aguda ou enfarte agudo do miocárdio que realiza antiagregação dupla (clopidogrel + ácido acetilsalicílico) durante o primeiro ano após o evento;

III – Fundamentação Um estudo de 2007 introduziu um novo agente, o prasugrel.

Dois novos agentes foram recentemente aprovados pela Agência Europeia do Medicamento: o prasugrel em Fevereiro de 2009 e o ticagrelor em Dezembro de 2010.

Verificou-se, recentemente, que um novo antiagregante plaquetário, o prasugrel, quando combinado com ácido acetilsalicílico, foi superior ao clopidogrel combinado com o ácido acetilsalicílico em doentes com síndrome coronária aguda, que tiveram uma intervenção coronária percutânea (cateterismo) – frequência do objetivo primário do estudo: 9,9% v. 12,1%, p<0,001.5 A combinação do prasugrel com o ácido acetilsalicílico também causou um maior risco de hemorragia grave do que a combinação clopidogrel mais ácido acetilsalicílico (2,4% v. 1,8%, p=0,03). No entanto, alguns doentes, como os que têm baixo peso corporal, idade maior ou

Verificou-se, recentemente, que um novo antiagregante plaquetário, o prasugrel, quando combinado com ácido acetilsalicílico, foi superior ao clopidogrel combinado com o ácido acetilsalicílico em doentes com síndrome coronária aguda, que tiveram uma intervenção coronária percutânea (cateterismo) – frequência do objetivo primário do estudo: 9,9% v. 12,1%, p<0,001.5 A combinação do prasugrel com o ácido acetilsalicílico também causou um maior risco de hemorragia grave do que a combinação clopidogrel mais ácido acetilsalicílico (2,4% v. 1,8%, p=0,03). No entanto, alguns doentes, como os que têm baixo peso corporal, idade maior ou

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igual a 75 anos ou história de acidente vascular cerebral, aparentaram terem beneficiado menos e terem mais riscos de hemorragia; assim sendo, estes subgrupos beneficiarão menos desta nova combinação.2

igual a 75 anos ou história de acidente vascular cerebral, aparentaram terem beneficiado menos e terem mais riscos de hemorragia; assim sendo, estes subgrupos beneficiarão menos desta nova combinação.2 [Como já referido anteriormente, as notas de rodapé não deverão ficar em numeração árabe, pois assim confundem-se com as referências] Também o ticagrelor quando combinado com ácido acetilsalicílico, foi superior ao clopidogrel combinado com o ácido acetilsalicílico em doentes com síndroma coronária aguda - frequência do objetivo primário do estudo: 9,8% v. 11,7%, p<0,001.[referência estudo PLATO] Não se verificaram diferenças no risco de hemorragia grave entre os dois grupos, mas existiram mais episódios de hemorragia intracraniana nos doentes a fazer ticagrelor com ácido acetilsalicílico.2 [Como já referido anteriormente, as notas de rodapé não deverão ficar em numeração árabe, pois assim confundem-se com as referências]

Em doentes com síndrome coronária aguda ou cateterismo, há boa evidência para usar clopidogrel + ácido acetilsalicílico, pelo menos, por 1 ano. O prasugrel + ácido acetilsalicílico, durante 15 meses, pode ser uma alternativa melhor para alguns doentes com síndrome coronária aguda submetidos a cateterismo, mas o perfil de risco-beneficio é pior com esta combinação para alguns subgrupos, incluindo aqueles que são mais velhos ou com menos peso.

Em doentes com síndrome coronária aguda ou cateterismo, há boa evidência para usar clopidogrel + ácido acetilsalicílico, pelo menos, por 1 ano.

2 Se o prasugrel vier a ser comparticipado pelo Serviço Nacional de Saúde deverão ser seguidas as recomendações do INFARMED quanto às indicações e grupos em que deverá ser utilizado.

2 Se o prasugrel e o ticagrelor vierem a ser comparticipados pelo Serviço Nacional de Saúde deverão ser seguidas as recomendações do Infarmed e da Direcção-Geral da Saúde quanto às indicações e grupos em que deverá ser

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utilizado. O custo do clopidogrel, dipiridamol-ácido acetilsalicílico e do prasugrel é cerca de 600 a 1000% superior ao do ácido acetilsalicílico.

O custo do clopidogrel e do dipiridamol-ácido acetilsalicílico é cerca de 600 a 1000% superior ao do ácido acetilsalicílico.

Quadro I Síndromes coronárias agudas

CLOPIDOGREL + ÁCIDO ACETILSALICÍLICO durante 1 ano. Pouca evidência para continuar a antiagregação dupla para além de 1 ano. PRASUGREL + ÁCIDO ACETILSALICÍLICO durante 15 meses pode ser uma melhor alternativa para alguns subgrupos de doentes (ver detalhes no texto)

CURE, COMMIT, CLARITY, CHARISMA, CAPRIE, TRITON

Síndromes coronárias agudas

CLOPIDOGREL + ÁCIDO ACETILSALICÍLICO durante 1 ano. Pouca evidência para continuar a antiagregação dupla para além de 1 ano.

CURE, COMMIT, CLARITY, CHARISMA, CAPRIE

Com os melhores cumprimentos, Lisboa, 22 de Janeiro de 2012 Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD) * Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.

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Comentários recebidos após a audição pública

Resposta à Ordem dos Médicos Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde Dr. Francisco George Assunto: Comentários da Ordem dos Médicos à norma nº014/2011 publicada em 14/07/2011 “Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários” Agradecemos os comentários à norma efectuados pela Ordem dos Médicos na reunião de 28 de Fevereiro de 2012, aos quais procuraremos responder. Comentário: Deve ser especificada a dose de ácido acetilsalicílico. Esta questão já tinha sido levantada pelo Dr. Paulo Costa, tendo recebido a seguinte resposta:

Essa informação encontra-se no documento de síntese de evidência (em anexo) que acompanha a norma. Em Portugal o ácido acetilsalicílico está disponível em doses de 100, 150, 500 e 650mg por comprimido, sendo que apenas as duas primeiras doses têm indicação aprovada para anti-agregação. Na referência 12 citada no documento de síntese de evidência foram estudadas doses diferentes de ácido acetilsalicílico utilizadas no estudo CURE. Este estudo agrupou as doses de ácido acetilsalicílico em três categorias: até 100mg, 101 a 199mg e 200mg ou mais por dia. A melhor relação benefício / risco foi obtida para as doses até 100mg. No entanto, existem outros estudos onde as doses de ácido acetilsalicílico foram agrupadas de forma diferente, onde foram consideradas doses baixas aquelas entre 75 e 150mg (Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.). Assim, na ausência de literatura que compare directamente as doses de 100 e 150mg por dia, entendemos não existir evidência suficiente para introduzir na norma uma recomendação clara de preferência por uma destas doses.

A Ordem dos Médicos considera que existe o risco de alguns médicos poderem recomendar aos seus doentes a antiagregação com meio comprimido de ácido acetilsalicílico da dosagem de 500mg (ou seja, 250mg por dia). Apesar de nos parecer improvável tal utilização, admitimos que a inclusão da dosagem de ácido acetilsalicílico se trata de uma alteração menor à norma e poderá desfazer este equívoco. Conforme exposto acima (e acordado durante a reunião), consideraremos na norma a utilização das doses de 100 ou 150mg por dia (ambas aprovadas para esta indicação). Sugerimos a inclusão do seguinte texto no capítulo critérios:

e) Para a indicação de antiagregação crónica, as doses a utilizar são de 100 a 150mg por dia para o ácido acetilsalicílico, 75mg por dia para o clopidogrel e 25+200mg em duas tomas diárias para a associação de ácido acetilsalicílico e dipiridamol de libertação modificada.

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Comentário: Reformular a forma de escrita, substituindo o adjectivo “forte” por “consistente” ou equivalente para qualificar a evidência. A palavra forte aparece no capítulo fundamentação na frase:

À medida que os potenciais benefícios cardiovasculares excedem as desvantagens a recomendação para tomar ácido acetilsalicílico torna-se mais forte.

Aceitamos a sugestão da Ordem dos Médicos, modificando a frase para: À medida que os potenciais benefícios cardiovasculares excedem as desvantagens a recomendação para tomar ácido acetilsalicílico torna-se mais consistente.

Comentário: Várias sociedades internacionais colocam como tratamento antiagregante possível na doença arterial periférica tanto clopidogrel como ácido acetilsalicílico. Surgere-se que ambas as alternativas sejam consideradas válidas. Os autores originais da norma consideram que existe no estudo CAPRIE evidência suficiente para recomendar a utilização preferencial do clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica sintomática. Esta posição encontra-se fundamentada no documento longo de síntese de evidência. A Sociedade Europeia de Cardiologia admite existir vantagem do clopidogrel sobre o ácido acetilsalicílico também com base no estudo CAPRIE, mas não faz uma recomendação preferencial por qualquer dos fármacos.1 A American Heart Association e a American College of Cardiology Foundation recomenda a utilização de ácido acetilsalicílico ou clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica dos membros inferiores.2 Refere ainda que os benefícios da antiagregação com ácido acetilsalicílico em pessoas com doença arterial periférica dos membros inferiores assintomática não se encontram bem estabelecidos. O American College of Chest Physicians recomenda a utilização de ácido acetilsalicílico ou clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica sintomática.3 Sugere também, ainda que com menor nível de evidência, que as pessoas com doença arterial periférica assintomática e 50 ou mais anos façam antiagregação com ácido acetilsalicílico.

1 European Stroke Organisation; Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML, Baumgartner I, Clément D, Collet JP, et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2851-906. 2 Smith SC Jr, Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA, et al. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation endorsed by the World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association. J Am Coll Cardiol. 2011 Nov 29;58(23):2432-46. 3 Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, Anand SS, Guzman R, Criqui MH, et al. Antithrombotic Therapy in Peripheral Artery Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e669S-90S.

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O National Institute for Health and Clinical Excellence recomenda a utilização de clopidogrel como prevenção secundária nas pessoas com doença arterial periférica.4 Podemos, assim, concluir que, apesar de várias organizações internacionais admitirem a existência de uma vantagem para o clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica sintomática, a utilização de ácido acetilsalicílico poderá ser uma alternativa válida. Atendendo ao carácter normativo deste documento, propomos que seja considerada como actuação igualmente válida a opção por ácido acetilsalicílico ou clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica sintomática. Já a utilização de ácido acetilsalicílico nas pessoas com doença arterial periférica assintomática encontra-se muito menos estabelecida na literatura. Consideramos não existir evidência suficiente para fazer uma recomendação pela utilização do ácido acetilsalicílico em prevenção primária neste grupo de doentes. Deve, contudo, considerar-se que muitas pessoas com doença arterial periférica assintomática já serão candidatos a antiagregação em prevenção primária pelo seu risco cardiovascular global, conforme descrito no ponto “prevenção primária” da norma. Sugerimos as seguintes modificações à norma: Actual Alteração I – Norma 7. Os doentes com doença arterial

periférica devem fazer antiagregação com clopidogrel.

7. Os doentes com doença arterial periférica devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico ou clopidogrel.

III – Avaliação

(v) % de doentes com doença arterial periférica que realizam antiagregação com clopidogrel;

(v) % de doentes com doença arterial periférica que realizam antiagregação com ácido acetilsalicílico ou clopidogrel;

IV – Fundamentação

Uma visão geral destes estudos apoia o uso de monoterapia com clopidogrel em doentes com doença arterial periférica.

A Sociedade Europeia de Cardiologia, a American Heart Association, a American College of Cardiology Foundation e o American College of Chest Physicians recomendam a utilização de ácido acetilsalicílico ou clopidogrel em pessoas com doença arterial periférica.referências

4 NICE technology appraisal guidance 210 Clopidogrel and modified-release dipyridamole for the prevention of occlusive vascular events (review of technology appraisal guidance 90) [Internet]. National Institute for Health and Clinical Excellence. December 2010. Disponível em: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13285/52030/52030.pdf [acedido a 03/03/2012].

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adicionais

VII – Anexo

Doença arterial periférica

CLOPIDOGREL

CHARISMA, CAPRIE

Doença arterial periférica

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO OU CLOPIDOGREL

CHARISMA, CAPRIE

Com os melhores cumprimentos, Lisboa, 5 de Março de 2012 Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard / iDiS / ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD) * Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.

Modificação dos critérios de avaliação solicitada pela Direcção-Geral da Saúde Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde Dr. Francisco George Assunto: Alterações dos critérios de avaliação na norma nº014/2011 publicada em 14/07/2011 “Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários” Fomos informados a 29 de Fevereiro de 2012 pelo Departamento de Qualidade que a Direcção-Geral da Saúde tinha decidido que cada norma deveria passar a ter apenas três indicadores de avaliação: um de processo, um de resultado e um financeiro. Foi-nos solicitado que propuséssemos estes indicadores para a norma acima referida. Haviam sido propostos para esta norma, após o processo de audição pública, os seguintes indicadores:

(i) % de doentes com síndroma coronária aguda ou enfarte agudo do miocárdio que realiza antiagregação dupla (clopidogrel + ácido acetilsalicílico) durante o primeiro ano após o evento;

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(ii) % de doentes com diagnóstico de síndroma coronária aguda que realiza antiagregação apenas com ácido acetilsalicílico durante o primeiro ano após o evento;

(iii) % de doentes com história de acidente vascular cerebral isquémico ou acidente isquémico transitório que realiza antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol;

(iv) % de doentes com doença arterial periférica que realizam antiagregação com ácido acetilsalicílico ou clopidogrel;

(v) % de doentes antiagregados com clopidogrel em prevenção primária; (vi) custo médio com antiagregantes faturados por utilizador.

(i), (ii), (iii), (iv) e (v) são indicadores de processo e (vi) um indicador financeiro. Não existem indicadores de resultado. É-nos difícil a definição de um indicador de resultado para esta norma. Um indicador de resultado poderia ser a incidência de novos eventos cardiovasculares em pessoas com história de síndroma coronária aguda, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico, acidente isquémico transitório ou doença arterial periférica. Contudo, um indicador deste género coloca dois tipos de dificuldades. Em primeiro lugar, é difícil delimitar nos actuais sistemas informáticos de registo de saúde electrónico o denominador e, sobretudo, o numerador (uma vez que a maioria dos eventos incidentes é diagnosticada em meio hospitalar e não existe interligação com os sistemas de informação dos cuidados de saúde primários). Em segundo lugar, a incidência de novos eventos cardiovasculares depende de um número muito grande de factores para além da antiagregação plaquetária (estilos de vida, controlo de factores de risco, outras terapêuticas, etc.). Outros indicadores, como a mortalidade por doenças cardiovasculares poderão não ser exequíveis (recordamos que no caso da norma da pneumonia o indicador por nós proposto de mortalidade por pneumonia foi retirado pela DGS argumentando não ser possível o seu cálculo) e enfermam do problema acima identificado da existência de outros factores concorrentes para o mesmo resultado. Assim, propomos que a norma inclua um segundo indicador de processo em vez de outro indicador de resultado. (i) e (ii) são indicadores com alguma complementaridade, pelo que sugerimos que (ii) seja removido. Os indicadores (i), (iii) e (iv) abordam, respectivamente, as doenças vasculares do coração, as doenças vasculares cerebrais e a doença arterial periférica. Os dois primeiros parecem-nos os mais importantes devido à sua frequência e às suas repercussões. Assim, propomos que sejam mantidos na norma os indicadores (i), (iii) e (vi). Com os melhores cumprimentos, Lisboa, 6 de Março de 2012 Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard / iDiS / ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)

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* Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.

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Comentários da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas

Comentários iniciais

Exmo. Senhor Dr. Alexandre Diniz Diretor do Departamento da Qualidade na Saúde

Sua referência Sua comunicação de Nossa referência Data

DGS

2012

ASSUNTO: Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas - Norma nº 14/2011, sobre utilização e selecção de antiagregantes plaquetários:

emissão de parecer científico

Ao abrigo do disposto no nº 2, do Despacho nº 7584/2012, de 1 de junho de 2012, e na sequência da avaliação da Norma nº 14/2011, sobre Utilização e seleção de antiagregantes plaquetários, pela Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas, vimos junto de Vª. Exª. transmitir o seguinte:

1) A CCBPC solicita a reformulação da Norma nº 14/2011, sobre Utilização e selecção de antiagregantes plaquetários, considerando os seguintes aspectos:

2) Proposta de alteração do título para Utilização e selecção de antiagregantes plaquetários na prevenção de acidentes cardiovasculares

3) Definição clara dos doentes-alvo: síndroma coronária aguda (SCA), pós-intervenção coronária percutânea, doença coronária estável, doença arterial periférica (DAP), acidente vascular cerebral isquémico não-cardioembólico (AVCnc), acidente isquémico transitório (AIT), doença vascular em territórios múltiplos (definida em doentes com pelo menos duas de três manifestações clínicas: AVC isquémico, enfarte do miocárdio e doença arterial periférica sintomática) e prevenção primária em população de alto risco;

4) Definição dos antiagregantes analisados e recomendados: clopidogrel, ácido acetilsalicílico e compinação de ácido acetilsalicílico+dipiridamol;

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resp

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5) Reforço da noção de que os antiagregantes plaquetários representam apenas uma das componentes do tratamento (farmacológico e não-farmacológico) destes doentes. O tratamento deve iniciar-se o mais precocemente possível após o evento agudo, ou seja, quando risco de recorrência é mais elevado.

6) Em relação ao AVC isquémico é necessário sublinhar que esta norma apenas se aplica aos AVC’s isquémicos não cardioembólicos;

7) As opções propostas para os AIT’s poderão ser aceitáveis mas desde que se alerte que o uso do clopidogrel nesta situação é off-label e que, portanto, a sua indicação é discutível;

8) Não é referido de forma clara o doente com atingimento de territórios vasculares múltiplos onde parece haver evidência clínica para a recomendação do uso do clopidogrel como primeira escolha (sub-análise do CAPRIE com redução do RR em 14,9% de um combinado de EAM, AVC isquémico e morte vascular), apesar das limitações conhecidas das análises post-hoc;

9) Na prescrição do antiagregante devem ser tidas em conta: eficácia clínica, número de comprimidos por dia, efeitos laterais e custos;

10) Além de objectivar os custos de cada intervenção – custos mensais de 1,70€ para o ácido acetilsalicílico, 6,15€ para o clopidogrel e 13,37€ para a combinação ácido acetilsalicílico+dipiridamol (retirados do programa de prescrição do SAM em Julho de 2012) –, nas situações onde a norma reconhece não haver superioridade robusta de um ou outro fármaco, deveria haver a recomendação clara de que se deve optar pelo de mais baixo custo;

11) Propõe-se que em revisão futura seja incluída uma análise de custo-eficácia na comparação entre as diferentes intervenções. Tendo em atenção os preços dos fármacos acima referidos (e tomando como base a análise de custo-eficácia do NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence) propõem-se as alterações seguintes às estratégias propostas na norma:

a)Doentes com AVC isquémico não-cardioembólico i)1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha - ácido acetilsalicílico 25 mg+dipiridamol 200 mg bid, 3ª escolha – ácido acetilsalicílico 100 mg/dia

b) Doentes com AIT i) 1ª escolha-ácido acetilsalicílico 25 mg+dipiridamol 200 mg bid, 2ª escolha ácido acetilsalicílico 100 mg/dia. ii) O uso de clopidogrel é aceitável baseado em opinião de experts e guidelines de sociedades científicas embora não esteja aprovado o seu uso com esta indicação

c) Doentes com DAP i) 1ª escolha-clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha- ácido acetilsalicílico 100 mg/dia

d) Doentes com doença ateroesclerótica em mais que um território vascular

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i) 1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha ácido acetilsalicílico 100 mg/dia

11-Propõe-se a aprovação da norma com as alterações atrás sugeridas.

Com os melhores cumprimentos,

Alberto Caldas Afonso Carlos Moreira Presidente da Comissão Científica para as Boas

Práticas Clínicas (Ordem dos Médicos) Presidente da Comissão Científica para as Boas

Práticas Clínicas (Ministério da Saúde)

MJG

Resposta aos comentários iniciais Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde Dr. Francisco George Assunto: Parecer da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas à norma n.º 014/2011 publicada em 14/07/2011 “Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários” Recebemos da Direcção-Geral da Saúde o parecer da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas sobre a norma n.º 014/2011 “Utilização e selecção de antiagregantes plaquetários”, ao qual procuraremos responder abaixo. Consideramos muito positivo o facto das normas da Direcção-Geral da Saúde serem submetidas a um processo de revisão por pares. Compreendemos que, ao longo destes dois anos, a estrutura em torno da produção de normas tenha evoluído, à medida que os intervenientes ganharam experiência com o processo. Isto fez com que esta norma tenha sido sujeita a diferentes períodos de revisão por pares com interlocutores diferentes:

• Revisão interna por parte do DQS, nomeadamente na pessoa do Dr. António Faria Vaz e com o Prof Carlos Manuel Moreira da CCBS

• Discussão pública da norma, em que foram recebidos comentários dos Drs. João Morais e Paulo Costa, da APIFARMA e da Tecnifar.

• Pareceres do Infarmed e do Dr. António Lourenço. • Discussão em reunião com a Ordem dos Médicos ( Dr Carlos Goncalves)

Estes comentários levaram a que fossem realizadas modificações do conteúdo da norma, algumas acordadas com actores chave (nomeadamente colégios de especialidade e

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sociedades científicas médicas). Finalmente, chega agora o parecer da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas. A repartição dos comentários levou a ineficiência no processo: o período de elaboração da norma foi de cerca de seis meses (incluindo a reunião com grupos focais e a formatação de acordo com as indicações da DGS), enquanto a discussão e reformulação das normas já ultrapassou um ano. O que foi discutido e acordado com um interlocutor teve que voltar a ser discutido com o interlocutor seguinte. Para além da duplicação de esforços, levou a frustração dos intervenientes, que se viram impotentes para alterar aspectos com os quais discordavam, mas que tinham sido acordados com outras partes nas fases anteriores. Sugerimos que a DGS adopte um modelo em que existe uma fase única de revisão por pares, que englobe todos os intervenientes (DQS, audição pública, sociedades científicas, colégios da Ordem dos Médicos e Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas) em simultâneo. Este processo deverá, preferencialmente, ser estruturado com técnicas formais de consenso (por exemplo Delphi). Proposta de alteração do título para Utilização e selecção de antiagregantes plaquetários na prevenção de acidentes cardiovasculares As actuais indicações aprovadas para os fármacos referidos na norma são:

• Ácido acetilsalicílico (formulações de 100 a 150mg): as indicações aprovadas dependem da marca

o Inibição da agregação plaquetária: -Na angina de peito instável. -No enfarte do miocárdio agudo. -Na profilaxia do reenfarte. -Após cirurgia vascular ou intervenções cirúrgicas (p.ex. PTCA, CAGB). -Para prevenção de acidentes isquémicos transitórios (AIT) e trombose cerebral após manifestação de estádios precursores. -Para prevenção de tromboses dos vasos sanguíneos coronários em doentes com factores de risco múltiplos. -Para prevenção de trombose venosa e embolia pulmonar. -Para profilaxia prolongada da enxaqueca.1

o Prevenção secundária da cardiopatia isquémica. Prevenção secundária de acidentes vasculares cerebrais.2

o Angina de peito instável. Enfarte agudo de miocárdio. Prevenção de enfartes. Após uma cirurgia vascular ou intervenção cirúrgica. Prevenção de acidentes isquémicos transitórios (AIT) e trombose cerebral após o aparecimento de estados precursores. Para a prevenção de trombose em vasos sanguíneos coronários em doentes com múltiplos factores de risco. Para a prevenção de trombose venosa e embolia pulmonar.3

o -no caso de angina de peito instável; -no caso de profilaxia de reenfarte; -após bypass venoso aorto-coronário, angioplastia coronária, transluminal percutânea (ACTP). -para profilaxia de enfartes cerebrais na sequência de acidentes isquémicos transitórios.4

1 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=29131&tipo_doc=rcm 2 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=31038&tipo_doc=rcm 3 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=49900&tipo_doc=rcm 4 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=29872&tipo_doc=rcm

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o -Prevenção primária do enfarte do miocárdio -Prevenção do enfarte do miocárdio em doentes com angina instável -Prevenção da oclusão do by-pass aortocoronário -Prevenção da recidiva do enfarte do miocárdio -Prevenção da isquémia cerebral -Doença vascular periférica.5

o - Prevenção de enfarte agudo do miocárdio em doentes com angina de peito instável; - No enfarte agudo do miocárdio; - Na profilaxia do reenfarte; - Prevenção primária ou secundária de acidentes isquémicos transitórios (AIT) e de acidentes vasculares cerebrais (AVC) trombóticos; - Prevenção de acidentes tromboembólicos após cirurgia vascular ou intervenções cirúrgicas.6

o -Prevenção secundária do enfarte do miocárdio. -Prevenção da morbilidade cardiovascular em doentes que sofrem de angina de peito estável. -História de angina de peito instável, excepto durante a fase aguda. -Prevenção da oclusão do enxerto após Cirurgia de Bypass da Artéria Coronária. -Angioplastia coronária, excepto durante a fase aguda. -Prevenção secundária de crises isquémicas transitórias (CIT) e acidentes vasculares cerebrais (AVC) isquémicos, desde que tenha sido excluída a ocorrência de hemorragias intracerebrais. Ácido Acetilsalicílico Actavis não está recomendado em situações de urgência. Está limitado à prevenção secundária com tratamento crónico.7

o Prevenção secundária do enfarte do miocárdio. Prevenção da morbilidade cardiovascular em doentes que sofrem de angina de peito estável. História de angina de peito instável, excepto durante a fase aguda. Prevenção da oclusão do enxerto após Cirurgia de Bypass da Artéria Coronária. Angioplastia coronária, excepto durante a fase aguda. Prevenção secundária de crises isquémicas transitórias (CIT) e acidentes vasculares cerebrais (AVC) isquémicos, desde que tenha sido excluída a ocorrência de hemorragias intracerebrais. CORDILON não está recomendado em situações de urgência. Está limitado à prevenção secundária com tratamento crónico.8

• Ácido acetilsalicílico + dipiridamol: reduzir o risco de ocorrência de acidente vascular cerebral em doentes com antecedentes de acidente isquémico transitório ou que sofreram um acidente vascular cerebral isquémico por trombose.9

• Clopidogrel: prevenção de acidentes aterotrombóticos (doentes adultos com enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico, doença arterial periférica estabelecida ou síndrome coronária aguda) e prevenção de acidentes aterotrombóticos e tromboembólicos na fibrilhação auricular.10

Assim, parece-nos claro que a utilização destes fármacos é feita sempre para prevenção de acidentes cardiovasculares (apenas uma formulação de ácido acetilsalicílico tem também

5 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=1481&tipo_doc=rcm 6 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=620&tipo_doc=rcm 7 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=51270&tipo_doc=rcm 8 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=47073&tipo_doc=rcm 9 http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=29105&tipo_doc=rcm 10 http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf

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indicação na profilaxia da enxaqueca), não havendo necessidade de alterar o título da norma. No entanto, aceitamos que tal possa ser feito se a Direcção-Geral da Saúde assim o entender. Definição clara dos doentes-alvo: síndroma coronária aguda (SCA), pós-intervenção coronária percutânea, doença coronária estável, doença arterial periférica (DAP), acidente vascular cerebral isquémico não-cardioembólico (AVCnc), acidente isquémico transitório (AIT), doença vascular em territórios múltiplos (definida em doentes com pelo menos duas de três manifestações clínicas: AVC isquémico, enfarte do miocárdio e doença arterial periférica sintomática) e prevenção primária em população de alto risco; Não nos opomos à definição clara da população-alvo na norma. Contudo, é de salientar que a estrutura de norma que foi definida pela Direcção-Geral da Saúde não contempla este ponto. Assim, agradecemos que a Direcção-Geral da Saúde nos informe em que capítulo das normas deve constar o âmbito e objectivo da norma (tal como definido no domínio 1 do instrumento AGREE II). Definição dos antiagregantes analisados e recomendados: clopidogrel, ácido acetilsalicílico e combinação de ácido acetilsalicílico+dipiridamol; Ver resposta anterior. Reforço da noção de que os antiagregantes plaquetários representam apenas uma das componentes do tratamento (farmacológico e não-farmacológico) destes doentes. O tratamento deve iniciar-se o mais precocemente possível após o evento agudo, ou seja, quando risco de recorrência é mais elevado. A norma incide sobre a utilização de antiagregantes plaquetários, não sobre o tratamento em geral das doenças mencionadas. Não vemos em que medida a inclusão de uma frase genérica dizendo que os antiagregantes são apenas um dos componentes do tratamento de qualquer das condições mencionadas seja útil para os médicos que lêem a norma. Nenhum dos grupos focais que analisou a norma ou dos comentários recebidos viu necessidade da introdução deste ponto. Pelo contrário, a inclusão de frases genéricas que não acrescentam conteúdo significativo poderá gerar ruído comunicacional que perturba a percepção das mensagens principais. Veja-se, a este propósito, o domínio 4 do instrumento AGREE II:

“15. The recommendations are specific and unambiguous. (…) User’s Manual Description: A recommendation should provide a concrete and precise description of which option is appropriate in which situation and in what population group, as informed by the body of evidence.”

Nas situações de evento agudo os doentes iniciarão o tratamento durante o internamento hospitalar. Tal como já discutido na fase de audição pública (cujo conteúdo foi fornecido à Comissão), a norma não abrange a utilização destes medicamentos em contexto de tratamento de fase aguda ou durante intervenções hospitalares específicas (ver resposta aos comentários do Dr. João Morais). Cremos, mais uma vez, que este aspecto pode ser esclarecido através da inclusão de uma secção que clarifique o âmbito da norma. Em relação ao AVC isquémico é necessário sublinhar que esta norma apenas se aplica aos AVC’s isquémicos não cardioembólicos; Concordamos que a norma apenas se aplica aos AVCs isquémicos não cardioembólicos. Pensamos que tal é evidente para os médicos que lêem a norma, uma vez que não foi alvo de

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comentário quer nos grupos focais, quer na fase de audição pública. Admitimos, contudo, que a clarificação poderá ser útil, pelo que sugerimos a inclusão desta informação no ponto sobre o âmbito e o objectivo da norma. As opções propostas para os AIT’s poderão ser aceitáveis mas desde que se alerte que o uso do clopidogrel nesta situação é off-label e que, portanto, a sua indicação é discutível; De facto, o clopidogrel não tem indicação aprovada na prevenção de eventos cardiovasculares após um AIT. No entanto, os autores da revisão da literatura que suporta a norma consideraram existir prova científica suficientemente para recomendar a utilização de clopidogrel após um AIT. Admitimos que, para evitar conflitos entre as normas e as indicações aprovadas, será de incluir esta informação. Assim, sugerimos as seguintes modificações: Actual Alteração proposta I – NORMA 6. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico ou um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol.

6. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico ou um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel* ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol. * A utilização de clopidogrel após um acidente isquémico transitório constitui uso off-label.

III – FUNDAMENTAÇÃO Assim, qualquer dos três antiagregantes é uma opção válida nestes doentes.

Assim, qualquer dos três antiagregantes é uma opção válida nestes doentes (apesar do clopidogrel não ter indicação aprovada para utilização após um acidente isquémico transitório).

VII – ANEXO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO ou CLOPIDOGREL ou ÁCIDO ACETILSALICÍLICO + DIPIRIDAMOL

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO ou CLOPIDOGREL* ou ÁCIDO ACETILSALICÍLICO + DIPIRIDAMOL * A utilização de clopidogrel após um acidente isquémico transitório constitui uso off-label.

Não é referido de forma clara o doente com atingimento de territórios vasculares múltiplos onde parece haver evidência clínica para a recomendação do uso do clopidogrel como primeira escolha (sub-análise do CAPRIE com redução do RR em 14,9% de um combinado de EAM, AVC isquémico e morte vascular), apesar das limitações conhecidas das análises post-hoc; No documento de síntese de evidência que acompanha a norma diz-se que:

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“The comparative value of clopidogrel vs. aspirin for patients with recent ischemic stroke was evaluated in the CAPRIE trial.14 While the overall trial results support the use of clopidogrel over aspirin, in patients with stroke, clopidogrel was not significantly superior to aspirin and therefore its use is not generally recommended. The exception to this may be patients in high-risk subgroups (i.e., those with a history of bypass surgery, events involving multiple vascular beds, a history of more than one ischemic event, diabetes, or high cholesterol) who may benefit from clopidogrel.” Esta evidência foi vertida no ponto 2 da norma: “O clopidogrel pode ser uma alternativa para os doentes considerados de alto risco (ver detalhes abaixo).” Na fundamentação: “No entanto, alguns subgrupos de doentes no estudo CAPRIE pareceram beneficiar mais do clopidogrel do que do ácido acetilsalicílico, embora muitos destes subgrupos tenham sido definidos depois do estudo ser completado. Uma análise de subgrupos deste tipo deve ser considerada geradora de hipóteses e não definitiva. No entanto, não existe literatura subsequente que tenha esclarecido esta questão. Assim, o clopidogrel opcionalmente pode ser uma escolha nos doentes que: tenham uma história clínica de doença coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório (AIT) e qualquer um dos seguintes problemas: cirurgia de bypass, episódios implicando múltiplos territórios vasculares, dois ou mais episódios isquémicos, diabetes ou hipercolesterolémia.12” “Na maioria dos doentes com doença coronária arterial estável deve usar-se o ácido acetilsalicílico, reservando o clopidogrel para doentes de alto risco.” E no anexo: Enfarte do miocárdio há ≥1 ano

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (o CLOPIDOGREL pode ser uma opção alternativa em alguns doentes*)

CHARISMA, CAPRIE

Assim, a norma dá uma indicação clara acerca de quais os doentes que podem eventualmente beneficiar do tratamento com clopidogrel em vez de ácido acetilsalicílico. Porém, tal como a Comissão admite, esta evidência não pode ser encarada como definitiva, pelo que o uso de ácido acetilsalicílico não pode ser encarado como incorrecto nestes doentes. Na prescrição do antiagregante devem ser tidas em conta: eficácia clínica, número de comprimidos por dia, efeitos laterais e custos; Estes pontos já foram tidos em conta na norma e foram os critérios utilizados para dar origem às suas recomendações. Além disso, nos primeiros parágrafos da introdução diz-se: “A este propósito, colocam-se as seguintes questões: como se comparam estes novos medicamentos com o ácido acetilsalicílico, em termos de eficácia e segurança? Sendo eles tão dispendiosos (6,43€ por mês para o clopidogrel e 13,37€ por mês para o dipiridamol-ácido acetilsalicílico), quando é que se justifica usar estes medicamentos diariamente para substituir o ácido acetilsalicílico (2,27€ por mês)?” Mais uma vez, não vemos como a inclusão de uma frase genérica seja útil para os médicos que lêem a norma. Além de objectivar os custos de cada intervenção – custos mensais de 1,70€ para o ácido acetilsalicílico, 6,15€ para o clopidogrel e 13,37€ para a combinação ácido

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acetilsalicílico+dipiridamol (retirados do programa de prescrição do SAM em Julho de 2012) –, nas situações onde a norma reconhece não haver superioridade robusta de um ou outro fármaco, deveria haver a recomendação clara de que se deve optar pelo de mais baixo custo; A norma recomenda sempre o fármaco com o custo mais baixo nas situações em que se considera existir equivalência na eficácia de várias opções. Existem apenas duas situações em que a norma permite ao médico a selecção entre duas ou mais opções: AVC isquémico ou AIT e doença arterial periférica. Estas situações foram alvo de extenso debate durante a fase de audição pública, para cujos documentos remetemos. Consideramos que não seria correcto remeter os médicos para a opção com menor custo quando existem interpretações legítimas da literatura que consideram existir diferença na eficácia. Em resumo:

• Na indicação por AVC isquémico / AIT

Apesar de analisarem a mesma literatura, a interpretação diverge entre várias organizações internacionais. Algumas consideram que o clopidogrel ou a associação dipiridamol+ácido acetilsalícílico têm vantagens em relação ao ácido acetilsalicílico, outras que estas diferenças não estão demonstradas. Caso adoptemos uma visão de superioridade do clopidogrel ou da associação dipiridamol+ácido acetilsalicílico fica invalidada a premissa de estarmos perante fármacos de eficácia equivalente, pelo que as considerações acerca do custo são subalternizadas. Por este motivo, consideramos que nesta situação o factor decisivo para optar por um ou outro fármaco não é o seu custo, mas antes a interpretação da evidência científica acerca da eficácia.

• Na indicação por doença arterial periférica

Uma análise de subgrupos do estudo CAPRIE encontrou alguma evidência de maior eficácia do clopidogrel nesta indicação. No entanto, na literatura médica as análises de subgrupos não pré-especificadas são habitualmente consideradas como geradoras de hipóteses, não como provas definitivas. Não existe literatura subsequente que tenha esclarecido esta questão. Deste modo, é legítimo que alguns médicos possam optar por utilizar o clopidogrel, enquanto outros pelo ácido acetilsalicílico. Mais uma vez, o factor decisivo para optar por um ou outro fármaco não é o seu custo, mas a interpretação da evidência científica acerca da eficácia.

Propõe-se que em revisão futura seja incluída uma análise de custo-eficácia na comparação entre as diferentes intervenções. Tendo em atenção os preços dos fármacos acima referidos (e tomando como base a análise de custo-eficácia do NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence) propõem-se as alterações seguintes às estratégias propostas na norma: Do parágrafo anterior não é claro se a Comissão pretende que as propostas abaixo sejam aplicadas apenas a revisões futuras da norma ou à norma actual. a)Doentes com AVC isquémico não-cardioembólico i)1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha - ácido acetilsalicílico 25 mg+dipiridamol 200 mg bid, 3ª escolha – ácido acetilsalicílico 100 mg/dia b) Doentes com AIT i) 1ª escolha-ácido acetilsalicílico 25 mg+dipiridamol 200 mg bid, 2ª escolha ácido acetilsalicílico 100 mg/dia.

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ii) O uso de clopidogrel é aceitável baseado em opinião de experts e guidelines de sociedades científicas embora não esteja aprovado o seu uso com esta indicação Estas recomendações são as do National Institute for Health and Clinical Excellence do Reino Unido. Contudo, existem outras organizações internacionais a emitir recomendações diferentes, tal como discutido extensamente no documento de resposta aos comentários do Dr. António Lourenço. Assim, e na ausência de uma análise de custo-eficácia feita para Portugal, consideramos que não existe prova científica suficiente para fazer uma recomendação tão definitiva quanto a Comissão propõe. É isso mesmo que dizemos na norma: “Em doentes com um acidente vascular cerebral isquémico ou acidente isquémico transitório não existe consenso acerca de qual o melhor tratamento para prevenção secundária. A American Stroke Association, a Canadian Stroke Network e a Heart and Stroke Foundation [Canadá] recomendam a utilização de ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou a associação de ácido acetilsalicílico + dipiridamol.16,17 A European Stroke Organization, o National Institute for Helath and Clinical Excellence [Reino Unido] e a National Stroke Foundation [Austrália] recomendam que sejam utilizados preferencialmente o clopidogrel ou a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol.18-21 Não existe, actualmente, na literatura científica uma demonstração clara de superioridade de qualquer dos fármacos. Assim, qualquer dos três antiagregantes é uma opção válida nestes doentes.” c) Doentes com DAP i) 1ª escolha-clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha- ácido acetilsalicílico 100 mg/dia Este comentário da Comissão contradiz a posição da Ordem dos Médicos, que levou a uma modificação do conteúdo da norma, acordado entre o grupo que elaborou a norma e a Ordem dos Médicos. Remetemos para a extensa discussão sobre este tema na resposta à Ordem dos Médicos. Agradecemos que a Direcção-Geral da Saúde nos transmita uma posição final clara, sobre qual a posição a que devemos responder: a da Ordem dos Médicos, que recomenda o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico como opções igualmente válidas, ou a da Comissão, que dá preferência ao clopidogrel (como constava na versão inicial da norma). d) Doentes com doença ateroesclerótica em mais que um território vascular i) 1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha ácido acetilsalicílico 100 mg/dia Ver resposta acima. Com os melhores cumprimentos, Lisboa, 24 de Outubro de 2012 Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD) * Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.

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Resposta após reunião de consenso Exmo Sr. Dr. Francisco George Director-Geral da Saúde Assunto: Resposta aos comentários da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas à norma 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários» - reunião de 14 de Fevereiro de 2013 Teve lugar a 14 de Fevereiro de 2013, na Direcção-Geral da Saúde (DGS), uma reunião entre os autores da norma n.º 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários» e a Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas (CCBPC). Nesta reunião a CCBPC teve em conta a resposta dos autores aos seus comentários iniciais, enviada a 24 de Outubro de 2012. Respondemos abaixo aos comentários apresentados pela CCBPC. Prevenção primária A CCBP pediu à FCM para reformular a parte norma relativa à utilização de antiagregantes na indicação de prevenção primária. Da discussão resultaram as seguintes conclusões:

● No ponto 7 da norma o leitor será remetido para o quadro I para consultar as situações em que se considera que os benefícios superam os riscos.

● Apesar da DGS ter adoptado como referência para calculo de risco cardiovascular o instrumento SCORE, não existe literatura suficiente para guiar a tomada de decisão acerca da utilização de antiagregantes plaquetários em prevenção primária com base no risco calculado por este instrumento, pelo que é adequado manter o risco de Framingham.

● Uma vez que nem todos os utilizadores da norma poderão ter acesso à página da internet onde podem ser calculados os riscos de doença coronária e de AVC pelas equações de Framingham, devem ser incluídas em anexo as tabelas que permitem calcular o risco manualmente.11

Utilização do clopidogrel para além das indicações aprovadas A CCBP pediu à FCM para remover da parte normativa a informação relativa à utilização do clopidogrel após um acidente isquémico transitório (AIT). Da discussão resultaram as seguintes conclusões:

11 Os autores da norma não detêm direitos sobre o material disponibilizado pelo estudo Framingham na sua página da internet. Recomendamos que a Direcção-Geral da Saúde confirme que é possível reproduzir na norma estas tabelas sem pagamento de direitos de autor.

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● A utilização do clopidogrel após um AIT não consta das indicações aprovadas para comercialização em Portugal. A DGS não deve fazer recomendações para utilização de medicamentos que não estejam de acordo com o resumo das características do medicamento.

● Apesar disso, o clopidogrel foi estudado em pessoas com antecedentes de acidente isquémico transitório, mostrando eficácia (ver documento longo de síntese de evidência que acompanha a norma).

● Assim, concluiu-se que a informação sobre a utilização do clopidogrel após um acidente isquémico transitório deve ser retirada da porção normativa, mas não da fundamentação.

● Como consequência, foi necessário alterar o indicador (ii) e o quadro I para reflectir esta modificação.

Serão realizadas as seguintes alterações à norma: No capítulo NORMA

Onde está “5. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico ou um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol.”

Passará a ler-se: “5. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol. 6. Os doentes que tenham tido um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol.” No capítulo CRITÉRIOS, o ponto ii passará a: “(ii) % de doentes com história de acidente vascular cerebral isquémico que realiza antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol;” No QUADRO I, na linha correspondente à indicação terapêutica “AVC isquemico / AIT”, será adicionada uma nota de rodapé no clopidogrel, com a informação “** O clopidogrel não tem indicação aprovada para utilização após um AIT, apesar de haver alguma evidência para o seu uso (ver detalhes no texto).” Informação sobre triflusal e ticlopidina A CCBP pediu à FCM para acrescentar no item critérios informação sobre o triflusal e a ticlopidina. A FCM já tinha discutido a não inclusão do triflusal na sua resposta aos comentários feitos pela Tecnifar na fase de audição. O documento longo de síntese de evidência que acompanha a norma justifica a não utilização da ticlopidina pelo seu perfil de efeitos secundários desfavorável em relação ao clopidogrel (maior risco de neutropénia e púrpura trombocitopénica). Será incluída na secção de critérios informação sobre a menor evidência acerca de benefícios e riscos destes fármacos. A fundamentação desta inclusão poderá ser consultada pelos utilizadores da norma nos documentos referidos acima. Acrescentar no capítulo CRITÉRIOS: O triflusal e a ticlopidina têm menor nível de prova científica que as suas alternativas quanto à sua eficácia e segurança. Assim, não são fármacos cuja utilização seja

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recomendada por esta norma. Os doentes medicados com estes fármacos podem, contudo, manter o tratamento se o médico responsável entender que tal é apropriado. Informação sobre ticagrelor e prasugrel A CCBP pediu à FCM para retirar a informação sobre os medicamentos ticagrelor e prasugrel por ainda não estarem comercializados em Portugal nem haver data prevista para que isso aconteça. A informação foi retirada ao longo do texto. Informação como actuar após um evento cardiovascular numa pessoa antiagregada A CCBP pediu à FCM para introduzir na norma informação sobre como devem os médicos proceder quando uma pessoa a fazer antiagregantes plaquetários sofre um evento cardiovascular. Foi realizada uma revisão sumária da literatura, propondo-se as seguintes alterações à norma: Acrescentar no capítulo FUNDAMENTAÇÃO, após o título “Diferença de custos” Evento cardiovascular sob tratamento Algumas pessoas a fazer antiagregantes plaquetários poderão sofrer eventos cardiovasculares mesmo enquanto fazem tratamento. Isto acontece porque a eficácia do tratamento com estes fármacos é inferior a 100% - quando usados em prevenção secundária, reduzem os eventos cardiovasculares não fatais em aproximadamente um quarto e os eventos fatais em aproximadamente um sexto.[referência adicional - Hennekens CH, Cutlip D, Zehnder JL. Nonresponse and resistance to aspirin and clopidogrel. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2011.] Alguns autores têm proposto a existência de fenómenos de resistência ao ácido acetilsalicílico ou ao clopidogrel, sugerindo diversos testes laboratoriais para os medir. Contudo, os resultados destes testes apresentam pouca correlação entre si e o seu significado clínico é incerto.[referência cruzada para UpToDate | Beigel R, Hod H, Fefer P, Asher E, Novikov I, Shenkman B, Savion N, Varon D, Matetzky S. Relation of aspirin failure to clinical outcome and to platelet response to aspirin in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2011 Feb 1;107(3):339-42. | Grosser T, Fries S, Lawson JA, Kapoor SC, Grant GR, FitzGerald GA. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation. 2013 Jan 22;127(3):377-85. | ] Assim, não existe actualmente evidência suficiente para esclarecer a existência ou não de fenómenos de resistência ou as suas implicações clínicas.Uma pessoa que sofra um evento cardiovascular enquanto sob terapêutica com antiagregantes plaquetários deve ser considerada de risco mais elevado para eventos subsequentes. [referência cruzada para UpToDate] No entanto, não existe evidência suficiente para recomendar a favor ou contra a selecção de um antiagregante diferente. Acrescentar informação sobre o início precoce do tratamento A CCBPC pediu à FCM para acrescentar no capítulo CRITÉRIOS um item com a redação: “O tratamento deve iniciar-se o mais precocemente possível após o evento agudo, quando o risco de recorrência é mais elevado”. Entendemos como eventos agudos a síndroma coronária aguda (incluíndo enfarte agudo do miocárdio), o acidente vascular cerebral e o acidente isquémico transitório.

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O resumo das características do medicamento do clopidogrel refere o seguinte acerca do início do tratamento:12

“A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (...)” “A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg (...), seguida de dose única diária de 75 mg de clopidogrel. (...) A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. (...) Acidente vascular cerebral isquémico recente O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.”

Os resumos das características do medicamento relativos ao ácido acetilsalicílico e à associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol não mencionam quanto tempo após um evento deve ser iniciada a terapêutica. A sociedade europeia de cardiologia recomenda que o tratamento com antiagregantes plaquetários seja iniciado tão cedo quanto possível nas pessoas com síndromas coronárias agudas com ou sem elevação do segmento ST.13,14 As orientações do American College of Chest Physicians e da American Heart Association para a abordagem de pessoas com angina instável ou enfarte agudo do miocárdio sem elevação de segmento ST recomendam o início do tratamento com antiagregantes plaquetários assim que possível.15 A European Stroke Organization, a American Heart Association e a American Stroke Association recomendam que no contexto de um AVC isquémico o ácido acetilsalicílico seja iniciado nas primeiras 48 horas e que outros antiagregantes plaquetários não sejam utilizados na fase aguda.16,17 Recomendam ainda que caso seja realizada ou esteja planeada terapêutica

12 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.Plavix - resumo das características do medicamento. Disponível em: http://www.emea.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf [acedido a 25-03-2012]. 13 Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. 14 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054. 15 2012 Writing Committee Members, Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2012 Aug 14;126(7):875-910. 16 European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008.Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507.

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trombolítica, não seja administrados antiagregantes plaquetários nas 24 horas seguintes. A European Stroke Organization refere que as suas orientações abrangem tanto o AVC isquémico como o AIT. Assim, o pedido da CCBPC parece ser apenas aplicável aos eventos cardíacos, necessitando de clarificação adicional para os eventos cerebrovasculares. Deste modo, propomos acrescentar à norma: No capítulo CRITÉRIOS: “A antiagregação deve ser iniciada o mais precocemente possível após um evento cardíaco agudo. Após um acidente vascular cerebral isquémico ou um acidente isquémico transitório, o ácido acetilsalicílico deve ser iniciado nas primeiras 48 horas (a não ser que seja realizada trombólise) e o clopidogrel não deve ser usado nos primeiros sete dias.” No capítulo FUNDAMENTAÇÃO, após “Evento cardiovascular sob tratamento”: Quando iniciar a antiagregação plaquetária após um evento agudo? São eventos agudos a síndroma coronária aguda (incluindo enfarte agudo do miocárdio), o acidente vascular cerebral e o acidente isquémico transitório. Após um evento cardíaco agudo, a Sociedade Europeia de Cardiologia, o American College of Chest Physicians e a American Heart Association recomendam que o tratamento com antiagregantes plaquetários seja iniciado tão cedo quanto possível. [referências adicionais 3, 4 e 5 acima referidas (neste documento, 13, 14 e 15, respectivamente)] A European Stroke Organization, a American Heart Association e a American Stroke Association recomendam que no contexto de um AVC isquémico ou um AIT o ácido acetilsalicílico seja iniciado nas primeiras 48 horas e que outros antiagregantes plaquetários não sejam utilizados na fase aguda. [referências adicionais 6 e 7 acima referidas (neste documento, 16 e 17, respectivamente)] O resumo das características do medicamento do clopidogrel refere que este não pode ser recomendado durante os primeiros sete dias após a fase aguda de um AVC isquémico devido à inexistência de dados.[referência adicional 2 acima] Caso seja realizada ou esteja planeada terapêutica trombolítica, não devem ser administrados antiagregantes plaquetários nas 24 horas seguintes.[referência cruzada para 6 e 7 (neste documento, 16 e 17, respectivamente)]] Informação sobre circunstâncias em que a antiagregação deve ser interrompida A CCBP pediu à FCM para introduzir na norma informação sobre quando deve ou não ser interrompida temporariamente a antiagregação plaquetária. Foi realizada uma revisão sumária da literatura, propondo-se as seguintes alterações à norma:

17 Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, et al; American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; American Heart Association/American Stroke Association Clinical Cardiology Council; American Heart Association/American Stroke Association Cardiovascular Radiology and Intervention Council; Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Working Group; Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Circulation. 2007 May 22;115(20):e478-534.

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Acrescentar no capítulo FUNDAMENTAÇÃO, após o título “Quando iniciar a antiagregação plaquetária?”: Quando interromper temporariamente a antiagregação plaquetária? Para além das situações referidas no resumo das características de cada um dos medicamentos, a antiagregação plaquetária deve ser suspensa temporariamente nas circunstâncias em que os riscos são superior aos benefícios (tabela 4).[referência Boustière C, Veitch A, Vanbiervliet G, et al; European Society of Gastrointestinal Endoscopy. Endoscopy and antiplatelet agents. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2011 May;43(5):445-61. | Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al; American College of Chest Physicians. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e326S-50S.] Tabela 4 - Utilização de antiagregantes plaquetários em procedimentos invasivos.

Risco hemorrágico

do procedimento Procedimento

Risco cardiovascular

Baixo Elevado*

Baixo

Endoscopia digestiva alta ou colonoscopia com ou sem biópsia Manter Manter

Ecografia endoscópica sem biópsia Manter Manter

Polipectomia do cólon (<1cm) Depende do fármaco**

Depende do fármaco**

Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica sem esfincterectomia Manter Manter

Tratamento dentário minor Manter Manter

Cirurgia dermatológica Manter Manter

Cirurgia oftalmológica cataratas Manter Manter

Elevado

Polipectomia do cólon (>1cm) Depende do fármaco**


Ecografia endoscópica com biópsia Interromper Interromper

Esfincterectomia endoscópica Interromper Interromper

Ligação de varizes esofágicas Depende do fármaco**


Cirurgia não cardíaca Interromper Depende do

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fármaco**

Cirurgia cardíaca Depende do fármaco**


* Nas pessoas que colocaram um stent não medicado há menos de 6 semanas e nas pessoas que colocaram um stent medicado há menos de 6 meses o procedimento deve ser adiado; se tal não for possível, deve ser mantida a antiagregação dupla. ** Manter ácido acetilsalicílico, interromper clopidogrel (isolado ou em associação a ácido acetilsalicílico) ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol; nos doentes de risco elevado, considerar substituir temporariamente clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol por ácido acetilsalicílico. A interrupção do tratamento com antiagregantes plaquetários deve ter lugar 5 a 7 dias antes do procedimento a realizar, mas os efeitos dos antiagregantes só desaparecem completamente 7 a 10 dias após a interrupção.[referência cruzada ESGE | referência cruzada ACCP] O tratamento com ácido acetilsalicílico pode, em geral, ser retomado 24h após o procedimento.[referência cruzada ACCP] O tratamento com clopidogrel demora 5 a 10 dias a atingir o efeito máximo, pelo que pode ser retomado mais cedo.[referência cruzada ACCP] Nas pessoas com risco cardiovascular elevado pode ser feita uma dose de carga de clopidogrel (300 a 600mg) para obter um efeito mais precoce.[referência cruzada ACCP] Os profissionais de saúde que executem qualquer destes procedimentos devem seguir as respectivas recomendações de boas práticas, nomeadamente quanto às técnicas para minimizar o risco de hemorragia, cujos detalhes se encontram fora do âmbito desta norma. Informação sobre interacções com os inibidores da bomba de protões A CCBPC questionou a FCM acerca da inclusão de todos ou alguns inibidores da bomba de protões na referência à interacção com o clopidogrel. A FCM comprometeu-se a actualizar a revisão da literatura sobre este tópico. Desde a última revisão da norma foram publicadas diversas revisões sistemáticas sobre este tema.18,19,20,21,22,23,24,25 Estas concluem que as interacções encontradas nos estudos

18 Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, Lanas A, Bhatt DL, Verheugt FW. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors: impact on platelet function and clinical outcome- a systematic review. Heart. 2013 Apr;99(8):520-7. 19 Chen J, Chen SY, Lian JJ, Zeng XQ, Luo TC. Pharmacodynamic Impacts of Proton Pump Inhibitors on the Efficacy of Clopidogrel In Vivo-A Systematic Review. Clin Cardiol. 2013 Feb 28. doi: 10.1002/clc.22094. 20 Chen M, Wei JF, Xu YN, Liu XJ, Huang DJ. A meta-analysis of impact of proton pump inhibitors on antiplatelet effect of clopidogrel. Cardiovasc Ther. 2012 Oct;30(5):e227-33. 21 Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, Grosso AM, Timmis A, Hemingway H, Smeeth L. Clopidogrel and interaction with proton pump inhibitors: comparison between cohort and within person study designs.BMJ. 2012 Jul 10;345:e4388. 22 Gerson LB, McMahon D, Olkin I, Stave C, Rockson SG. Lack of significant interactions between clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature. Dig Dis Sci. 2012 May;57(5):1304-13 23 Huang B, Huang Y, Li Y, Yao H, Jing X, Huang H, Li J. Adverse cardiovascular effects of concomitant use of proton pump inhibitors and clopidogrel in patients with coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Res. 2012 Apr;43(3):212-24.

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observacionais não se verificam nos ensaios aleatorizados e poderão ser devidas a confundimento. Assim, propomos que a secção “Interações clopidogrel – Inibidores da bomba de protões (IBPs)” passe a ter a seguinte redacção: Interações clopidogrel – Inibidores da bomba de protões Várias revisões sistemáticas analisaram os efeitos da administração concomitante de clopidogrel e inibidores da bomba de protões. Estas mostraram heterogeneidade entre os resultados de estudos observacionais e ausência de interacção nos ensaios aleatorizados e controlados.[referência adicional Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: Meta-analysis. Int J Cardiol. 2012 Mar 29. | Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, Lanas A, Bhatt DL, Verheugt FW. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors: impact on platelet function and clinical outcome- a systematic review. Heart. 2013 Apr;99(8):520-7.] Assim, a melhor prova científica actual sugere não existir uma interacção clinicamente significativa entre o clopidogrel e os inibidores da bomba de protões. Apesar disso, o nível de prova é limitado, pelo que os médicos devem utilizar a associação apenas quando necessário. Nos doentes com risco gastrointestinal mais baixo, os antagonistas dos receptores H2 (excepto a cimetidina, por ser metabolizada pelo mesmo citocromo que o clopidogrel) podem ser uma alternativa.32

Redefinição dos critérios A CCBPC esclareceu o que a DGS pretende ver na secção CRITÉRIOS: aspectos mais operacionais do que declarativos, que esclareçam como deve ser implementada a norma. Propõe-se a seguinte redacção:

a Esta norma aplica-se à utilização de antiagregantes plaquetários em prevenção primária de doenças cardiovasculares e prevenção secundária na sequência de síndroma coronária aguda, enfarte agudo do miocárdio, angina instável, intervenção coronária percutânea, acidente vascular cerebral isquémico, acidente isquémico transitório ou doença arterial periférica.

b As recomendações desta norma podem não ser aplicáveis a pessoas que tenham sofrido um acidente vascular cerebral isquémico com origem cardioembólica (incluíndo por fibrilhação auricular) ou um acidente vascular cerebral hemorrágico.

c A antiagregação também está associada a efeitos adversos, nomeadamente hemorragia.

d A norma abrange a utilização de ácido acetilsalicílico, clopidogrel e a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol.

e Para a indicação de antiagregação crónica, as doses a utilizar são de 100 a 150mg por dia para o ácido acetilsalicílico, 75mg por dia para o clopidogrel e 25+200mg em duas

24 Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: Meta-analysis. Int J Cardiol. 2012 Mar 29. 25 Kwok CS, Loke YK. Effects of proton pump inhibitors on platelet function in patients receiving clopidogrel: a systematic review. Drug Saf. 2012 Feb 1;35(2):127-39.

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tomas diárias para a associação de ácido acetilsalicílico e dipiridamol de libertação modificada.

f O triflusal e a ticlopidina têm menor nível de prova científica que as suas alternativas quanto à sua eficácia e segurança. Assim, não são fármacos cuja utilização seja recomendada por esta norma. Os doentes medicados com estes fármacos podem, contudo, manter o tratamento se o médico responsável entender que tal é apropriado.

g A antiagregação deve ser iniciada o mais precocemente possível após um evento cardíaco agudo. Após um acidente vascular cerebral isquémico, o ácido acetilsalicílico deve ser iniciado nas primeiras 48 horas (a não ser que seja realizada trombólise) e o clopidogrel não deve ser usado nos primeiros sete dias.

h O quadro I, no final deste documento, resume as opções recomendadas para cada indicação. A presente Norma define orientações gerais, devendo a decisão de antiagregar ou não e a escolha do fármaco ser ajustada individualmente tendo em conta, nomeadamente, a existência de contraindicações ou história de efeitos adversos.

Indicar níveis de evidência na parte normativa A CCBPC solicitou à FCM que incluísse no capítulo NORMA os níveis de evidência das recomendações, tendo por base a nomenclatura adoptada pela DGS. Propomos a seguinte classificação:

1 Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante o primeiro ano após o evento; existe pouca evidência para continuar a antiagregação dupla após este período (grau IIa, nível A).

A antiagregação dupla na sequência de um episódio de sindroma coronária aguda foi definida com base nos ensaios clínicos CURE, COMMIT e CLARITY. No entanto, a duração óptima da antiagregação dupla não se encontra claramente definida na literatura.

2 Os doentes que tiverem história de enfarte agudo do miocárdio há mais de um ano devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico (grau I, nível A). O clopidogrel pode ser uma alternativa para os doentes considerados de alto risco (ver detalhes abaixo) (grau IIb, nível C).

A primeira recomendação baseia-se nos resultados dos estudos CAPRIE e CHARISMA. A segunda recomendação baseia-se em análises de subgrupos não pré-especificadas do estudo CAPRIE.

3 Os doentes com angina estável devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico (grau I, nível A).

Esta recomendação é baseada numa meta-análise de ensaios aleatorizados e controlados. 4 Os doentes que tenham sido submetidos a uma intervenção coronária percutânea

devem fazer antiagregação dupla com clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante um ano (grau IIa, nível A).

Esta recomendação é baseada em vários ensaios aleatorizados e controlados. Porém, a duração óptima da antiagregação dupla não se encontra bem definida na literatura. Alguns

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ensaios recentes sugerem que durações mais curtas poderão ser igualmente eficazes,26,27 mas não constituem ainda evidência definitiva que permita mudar as recomendações.

5 Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol (grau IIa, nível A).

Esta recomendação é baseada nos ensaios MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e PRoFESS. Não existe consenso acerca de qual a melhor estratégia de antiagregação, uma vez que nenhum dos ensaios comparou os três fármacos ao mesmo tempo. Porém, as recomendações são unânimes na utilização de um destes fármacos.

6 Os doentes que tenham tido um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol (grau IIa, nível A).

Esta recomendação é baseada nos ensaios MATCH, CHARISMA, ESPS2 e ESPRIT. Não existe consenso acerca de qual a melhor estratégia de antiagregação, uma vez que os resultados dos estudos ESPS2 e ESPRIT não são concordantes. Porém, as recomendações são unânimes na utilização de um destes fármacos.

7 Os doentes com doença arterial periférica devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico ou clopidogrel (grau IIa, nível A).

Esta recomendação é baseada nos ensaios CAPRIE e CHARISMA. Não existe consenso acerca de qual a melhor estratégia de antiagregação, uma vez que os resultados destes estudos são contraditórios. Porém, as recomendações são unânimes na utilização de um destes fármacos.

8 A antiagregação só deve ser feita em prevenção primária quando os benefícios (prevenção de eventos cardiovasculares) superarem os riscos (hemorragia) – ver quadro I (grau I, nivel A). Quando indicada, a prevenção primária deve ser feita com ácido acetilsalicílico (grau I, nível A).

Todos os ensaios clínicos citados na fundamentação mostram que existem benefícios e riscos associados ao tratamento com antiagregantes plaquetários. A recomendação para a utilização de ácido acetilsalicílico em prevenção primária é fundamentada numa meta-análise de ensaios aleatorizados e controlados. Preços dos medicamentos A CCBPC solicitou à FCM que fossem retirados da norma os preços dos medicamentos na secção “Diferença de custos”, argumentando que existem variações de preços ao longo do tempo. Discordamos desta solução. Existe boa evidência acerca da falta de conhecimento dos médicos acerca dos medicamentos que prescrevem.28 Sugerimos que seja mantida a secção

26 Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al; RESET Investigators. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 9;60(15):1340-8. 27 Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al; Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY) Investigators. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation. 2012 Apr 24;125(16):2015-26

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“diferença de custos”, alterando a figura 5 para não indicar custos absolutos, mas apenas relativos. Serão ainda retirados os preços do quarto parágrafo da introdução. Foram ainda corrigidas pequenas gralhas ao longo da norma. Anexamos a norma com as alterações assinaladas e uma versão limpa, com as alterações introduzidas. Com os melhores cumprimentos, Lisboa, 3 de Abril de 2013 Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa[1], que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), David Rodrigues (MD), Emilia Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD) [1] Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.

28 Allan GM, Lexchin J, Wiebe N. Physician Awareness of Drug Cost: A Systematic Review. PLoS Med. 2007 Sep;4(9):e283.

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Declarações de interesses As declaraçãoes de interesses dos autores da norma e dos restantes intervenientes no processo podem ser consultadas na página da Direcção-Geral da Saúde: http://www.dgs.pt/pagina.aspx?f=1&codigono=59617765AAAAAAAAAAAAAAAA A responsabilidade pela recolha das declarações de interesses é da Direcção-Geral da Saúde.

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http://www.dgs.pt/pagina.aspx?f=1&codigono=59617765AAAAAAAAAAAAAAAA