acromegalia

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA HOSPITAL UNIVERSITÁRIO WALTER CANTÍDIO SERVIÇO DE ENDOCRINOLOGIA E DIABETES AMBULATÓRIO DE NEUROENDOCRINOLOGIA Acromegalia - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Fortaleza

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Page 1: Acromegalia

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO WALTER CANTÍDIO SERVIÇO DE ENDOCRINOLOGIA E DIABETES AMBULATÓRIO DE NEUROENDOCRINOLOGIA

Acromegalia - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

Fortaleza

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1. Introdução

1.1.Conceito

A acromegalia é uma doença crônica decorrente da excessiva produção de hormônio do

crescimento que ocasiona o crescimento somático exagerado. Quando a doença se inicia antes do

fechamento das epífises dos ossos longos, acompanha-se de alta estatura e recebe o nome de

gigantismo. Os adenomas hipofisários produtores de GH são responsáveis por mais de 95% dos

casos de acromegalia e a maioria destes é grande à época do diagnóstico – macroadenomas (70 a

80% dos casos). Adenomas mistos, produtores de GH e PRL ocorrem em 15% dos casos. A

hipersecreção de GH produz a aparência típica de acromegalia, com aspecto facial grosseiro

pelo aumento da região frontal, da mandíbula, da boca, língua e nariz, e aumento das mãos e dos

pés na maioria dos pacientes.

1.2. Classificação:

CID 10: E22.0

1.3. Manifestações clínicas:

• Aspecto facial grosseiro: aumento da região frontal, da mandíbula, da boca, língua e

nariz. Aumento das mãos e dos pés na maioria dos pacientes.

• Outros sinais comuns:

a. Sudorese excessiva, por provável aumento das glândulas sudoríparas ou hiper-

metabolismo.

b. Síndrome do túnel do carpo, resultado da compressão do nervo mediano por

hipertrofia do tecido fibrocartilaginoso do punho.

c. Artrite degenerativa por excessivo crescimento ósseo e alargamento das

articulações.

d. Hipertensão, provável efeito de retenção de sal do GH.

e. Intolerância à glicose ou diabetes mellitus, refletindo a propriedade de

antagonismo à insulina pelo GH.

f. Hipercalciúria, por provável estimulação da 1,25-dihidroxivitamina D3 pelo

GH.

g. Galactorréia, devido ao efeito intrínseco lactogênico do GH ou a presença de

adenoma misto produtor de GH e de prolactina.

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h. O aumento da mortalidade na acromegalia decorre de doenças cerebrovascular,

cardiovascular e pulmonar. Parece haver, também, aumento na incidência de

pólipos e câncer no colon deste pacientes.

1.4. Etiologia:

1.4.1. Hipofisária:

• Adenoma densamente granulado (acidófilo).

• Adenoma esparsamente granulado (cromófobo).

• Adenoma misto produtor de GH e PRL.

• Adenoma mamossomatotrófico.

• Adenoma acidófilo da célula mãe.

• Adenoma pluri-hormonal.

• Hiperplasia somatotrófica.

• Carcinoma produtor de GH.

1.4.2. Tumor hipofisário ectópico:

• Esfenóide ou seio parafaríngeo

1.4.3. Tumor extra hipofisário

• Carcinoma de pâncreas, pulmão, ovário e mamas.

1.4.4. Excesso de secreção de GHRH

• Eutópica: Harmatoma hipotalâmico, ganglioneuroma.

• Ectópica: Carcinóide, brônquico, trato gastrointestinal e pâncreas, indeterminado.

1.4.5. Excesso de secreção ou ação de fatores de crescimento:

• Acromegaloidismo.

1.4.6. Associado a síndromes hereditárias:

• NEM-1, Complexo de Carney, McCune Albright e acromegalia familiar.

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2. Diagnóstico:

2.1. Critérios de diagnóstico:

• Dosagens basais de GH e de IGF-1: GH < 0,4 ng/ml (método de dosagem com 2°

anticorpo) e IGF-I normal para idade e sexo na ausência de doenças intercorrentes

(desnutrição, insuficiência hepática ou diabetes mellitus descompensado) afasta o

diagnóstico de acromegalia.*

• Teste de Tolerância à glicose (TTGO): considerado padrão ouro para o diagnóstico de

acromegalia. Utiliza-se 75g de dextrose, dosando-se GH durante duas horas, em

intervalos de 30 minutos. Pode mostrar as seguintes respostas :

a. Resposta paradoxal – aumento do GH com aumento da glicemia.

b. Não supressão do GH com aumento da glicemia (permanecem elevados).

c. Declínio parcial, mas não a níveis < que 1µg/L**, se ensaios mais sensíveis

(IRMA).

d. Resposta diabética ou intolerante à glicose.

** Consenso de Cortina (Itália). O cut off do nadir de GH após TTGO, deverá ser

diminuído, no futuro próximo devido ao crescente refinamento dos ensaios de GH

(consenso de 2000 e carta de Giustina e Melmed em 2003)

� Indivíduos normais podem exibir escape de GH após 120 minutos do teste. Depressão,

insuficiência renal, insuficiência hepática podem alterar a resposta do GH – não

supressão em pacientes sem acromegalia.

� Pacientes com diagnóstico já estabelecido de diabetes mellitus, não precisam fazer o

TTGO, bastam cinco dosagens de GH, no mesmo dia, concomitantes com glicemia, no

período de 8-13h. (adaptação do perfil de secreção de GH).

� Importante: saber qual o método utilizado na dosagem de GH.

• IGFBP3 sérico, GH urinário, e Testes de Estímulo com LHRH e TRH: não

fornecem auxílio adicional para o diagnóstico de acromegalia e aumentam os

custos, e no últimos exames aumentam o risco de apoplexia.

• Dosagem de GHRH: Restrita aos casos de acromegalia suspeita de tumor ectópica

produtor de GHRH. Não disponível no nosso Serviço.

• Diagnóstico por Imagem:

a. Ressonância Nuclear Magnética (RNM) da sela.

b. Tomografia Computadorizada (TC) da sela.

• Diagnóstico Histopatológico:

a. hematoxilina e eosina;

b. Imunohistoquímica.

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3. Avaliação Pré-Tratamento:

• Dosagens basais de prolactina, T4 livre, TSH, cortisol.

• Investigação oftalmológica.

• Avaliação complementar dos órgãos e sistemas.

• Colonoscopia e ecografias.

• Radiografia do calcâneo.

• Radiografia crânio AP e Perfil.

• Investigação de NEM-1 e outras associações.

• Medida anelar.

• Testes farmacológicos de estímulo devem ser evitados em macroadenomas, pelo

risco de apoplexia.

Fluxograma para abordagem laboratorial da acromegalia, de acordo com recomendações de dois

workshops internacionais. Adaptado de Giustina e col. Criteria for cure of acromegaly a consensus

statement. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85-526.

Dosar GH basal e IGF -1

GH basal < 0,4 µ/L + IGF -1 normal para idade e sexo

GH nadir ≥0,4 µ/L e/ou IGF-1 aumentado para idade e sexo

Diagnóstico excluído Solicitar TTGO - 75g de glicose e dosar GH de 30 em 30 minutos por duas horas

GH nadir ≤1 µ/L GH nadir >1 µ/L

Diagnóstico improvável Acromegalia

Suspeita clínica de acromegalia

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4. Tratamento:

4.1. Cirurgia:

4.1.1. Vias de acesso:

4.1.1.1. Transesfenoidal (TTS) é o tratamento primário de escolha, até o presente, para

acromegalia.

• Trans-labial:

a. vantagens: melhor visibilidade.

b. desvantagens: mais invasiva; Injúria dentes e boca

• Trans-nasal:

a. vantagens: menos desconforto; menos invasivo.

b. desvantagens: visibilidade limitada; pior controle homeostase.

4.1.1.2. Craniotomia é muito raramente indicada.

4.1.1.3.Extirpação cirúrgica dos tumores extra-hipofisários (conforme sua localização).

4.1.2. Avaliação e controle:

• Avaliação da função hipofisária.

• Dosagens de IGF-1 e TTGO*: após 2-3 meses da cirurgia. Se utilização de

octreotide pré-operatória, os níveis de IGF-1 devem ser avaliados > 3 meses.

• RNM ou TC: 3-6 meses após a cirurgia.

� 30% dos pacientes podem ter valores discordantes, nestes casos deve se considerar o

IGF-1 e os sinais de atividade da acromegalia. (15).

� * Normal neuroregulação de secreção de GH: < 0,3 µg/L ensaio com duplo sítio com

anticorpos monoclonais. Consenso Alemanha, abr/2003.

4.1.3. Complicações:

• DI transitório ou permanente

• Fístula liquórica

• Sinusite

• Dano visual

• Meningite

• Hipopituitarismo

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4.2. Medicamentos: atualmente representa a segunda opção de tratamento, após a ressecção

cirúrgica do adenoma hipofisário. Pode ser usado como primeira opção em casos

selecionados.

4.2.1. Octreotide

4.2.1.1.Apresentação - Sandostatin®, ampolas de 100mcg para uso subcutâneo-formulação

de curta duração, Sandostatin®Lar®, ampolas com 10, 20 e 30mg para uso IM –formulação

de longa duração.

4.2.1.2. Mecanismo de ação: Análogo da somatostatina (A-SMS) - exerce sua ação através de

ligação aos receptores específicos (SSTR) 2 e 5. Alguns somatotropinomas podem não

expressar qualquer subtipo de receptor de somatostatina por expressar receptores mutantes,

levando à resistência à terapia com A- SMS. Reduz o GH e o IGF-1 e tem efeito de redução

tumoral. É considerado medicamento de alto custo (excepcional).

4.2.1.3. Dose:

• Iniciar com octreotide via subcutânea 100mcg de 8/8horas por 3 dias. Avaliar

tolerância.

• Continuar com octreotide depot (Sandostatin®Lar®), 20mg a cada 28 dias.

� Alternar sítios de aplicação entre os glúteos direito e esquerdo. Ver esquema de

avaliação e controle.

4.2.1.4. Avaliação e controle:

• Clínica:

� Diminuição de sudorese

� Regressão das partes moles (medida anelar)

� Melhora da síndrome do Túnel do carpo

• Laboratorial:

� Dosar GH e IGF-1* a cada três meses.

a. Se GH < 1 µg/l e IGF-1 normal, diminuir o Sandostatin® LAR® para 10

mg a cada 28 dias.

b. Se GH ≤ 2,5 µg/l e IGF-1 normal – sintomas controlados – continuar com

Sandostatin® LAR® 20mg.

c. Se GH > 2,5µg/l – sintomas não controlados – aumentar a dose do

Sandostatin® LAR® para 30 mg a cada 28 dias. Dosar GH e IGF-1 após

três meses.

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* 30% dos pacientes podem ter valores discordantes de GH e IGF-1, nestes casos, fazer

TTGO. Valores discordantes de IGF-I e GH: A terapia pode ser indicada com base nos

sintomas clínicos e presença de co-morbidades.

� Monitorizar glicemia no início da terapia e a cada seis meses.

• Imagem:

� Ecografia vias biliares: antes do tratamento e após seis meses. Não é necessária

ecografia abdominal de rotina, só se sintomas.

� RNM do tumor: seis meses após início terapia medicamentosa. Estudo recente

mostrou redução do tumor em 54% dos pacientes, após seis meses de octreotide.

4.2.1.5. Efeitos colaterais:

• Reações mais freqüentes:

� GI: diarréia, cólicas abdominais, descontrole fecal, náuseas, flatulência

� Cefaléia

� Tontura

� Piora da tolerância à glicose

� Dor local aplicação

� Bradicardia sinusal

� Queda de cabelos

� Colelitíase.

• Reações mais raras:

� Hepatite aguda sem colestase

� Hiperbilirrubinemia com elevação de gamaGT

� A presença de litíase biliar antes da terapia não contra-indica o uso do octreotide.

� Pacientes com insulinoma: pode aumentar e prolongar a duração da hipoglicemia.

� Pacientes com Diabetes mellitus, que requerem terapia com insulina, pode ter redução

da necessidade desta após a introdução do octreotide.

� Anotar qualquer reação mesmo que aparentemente não tenha relação com o tratamento.

� Comunicar em ficha apropriada os possíveis e prováveis efeitos colaterais.

� Existem outros análogos da somatostatina: lanreotide; SOM230, mas o octreotide é

único análogo distribuído pala Secretária de Saúde do Estado do Ceará (SSC).

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4.2.2. Cabergolina

4.2.2.1. Apresentação: Dostinex® - comprimido de 0,5 mg.

4.2.2.2. Mecanismo de ação: agonista dopaminérgico de ação prolongada, com ligação mais

específica ao receptor D2. É a melhor droga de sua classe para somatotropinomas. Sua meia

vida prolongada permite administração oral 1 a 2 vezes por semana. Deve ser usada, de

preferência, como terapia adjuvante ao octreotide em tumores que secretam unicamente GH.

Pode ser útil, sobretudo, nos tumores com hipersecreção concomitante de prolactina.

4.2.2.3. Dose: 0,5 a 3,0 mg/ semana (usar por ex. segundas e quintas-feiras). Iniciar com

baixas doses, durante a refeição noturna.

4.2.2.4. Avaliação e controle: ver esquema controle.

4.2.2.5. Efeitos colaterais:

• Náuseas

• Constipação intestinal

• Boca seca

• Obstrução nasal

• Tontura ortostática

• Câimbras

• Cefaléia

• Psicose

4.2.3. Bromoergocriptina

4.2.3.1. Apresentação: Parlodel® - comprimidos de 2,5mg, Parlodel SRO® - cápsulas de 2,5

e 5,0mg e Bagren® 2,5mg).

4.2.3.2. Mecanismo de ação: primeiro agonista dopaminérgico a ser usado na terapia da

acromegalia, com resultados insatisfatórios. Pode ser usado em tumores mistos GH/Prl.

4.2.3.3. Doses: Iniciar com doses baixas de 1,25mg junto com a refeição noturna e aumentar

a cada três a quatro dias até dose que controle a prolactina (15 a 30mg/dia). Fracionar as

doses em duas a três tomadas.

4.2.3.4. Efeitos colaterais:

• Os mesmos da Cabergolina, só que mais intensos.

• Fenômeno de Raynaud.

• Ergotismo agudo e crônico (muito raro e relacionado a suscetibilidade aos alcalóides

do ergot e a doenças graves).

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4.2.4. Pegvisomant

4.2.4.1. Apresentação: Somavert®, 10mg, 15mg, 20mg para aplicação subcutânea diária.

4.2.4.2. Mecanismo de ação: Antagonista receptor de GH. É uma nova droga que tem sua

ação anti-secretória independente da expressão de receptores de somatostatina ou de

dopamina. O pegvisomant é um análogo mutado da molécula do GH que difere do GH

22kDa por alterações em dois sítios de ligação. Bloqueia a ação pós receptor do GH e,

consequentemente, a produção de IGF-1. O GH tem se elevado por falta do feedback

negativo e existe receio de crescimento tumoral. Melhora a resistência à insulina. Não

disponível pela Secretaria de Saúde do Estado do Ceará.

4.2.5.Tempo de tratamento medicamentoso:

• Antes de iniciar a terapia medicamentosa preencher o termo de consentimento

informado; Explicar e colher assinatura do paciente ou responsável.

• O tratamento deve ser mantido até obtenção da cura da doença, definida como

redução dos níveis de GH abaixo de 1ng/ml após TTGO.

• Remissão: GH abaixo de 1ng/ml após TTGO e IGF-1 normal para idade

• Serviço de Endocrinologia do HUWC: Pacientes com um ano de cirurgia e/ou

Radioterapia - suspender o medicamento por oito semanas para fazer TTGO. E

naqueles pacientes controlados com dose mínima de octreotide.

4.3. Radioterapia:

• Terceira linha de tratamento da acromegalia, quando as terapias cirúrgica e

medicamentosa não são suficientes.

• Monoterapia: demora em se atingir a normalização dos níveis de GH (até 10 anos).

4.3.1. Radioterapia convencional

4.3.1.1. Dose:

• 160 a 180 cGy, 4 a 5 vezes por semana, ao longo de 5 a 6 semanas, totalizando 45 a

50Gy.

4.3.1.2. Efeitos Adversos:

• Hipopituitarismo

• Dano cerebral (atrofia, gliose e radionecrose)

� Perda visual

� Tumores cerebrais

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4.3.2. Radiocirurgia: Única sessão e com alta precisão - dose elevada de irradiação ionizante.

Pode ser empregada através de Gamma Knife ou com acelerador linear.

� Landot – suíça: Radioterapia convencional X Radiocirurgia : normalização do

IGF-I em 50% dos casos, nos dois métodos.

Radioterapia: 7 anos. Radiocirurgia: 1,4 anos.

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Algorítmo para o tratamento da acromegalia (adaptado de S.Melmed et al. Consensus Guidelines

for Acromegaly Manegement. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87(9):p.4055).

Doença controlada: GH<2,5ng/ml e IGF-1 normal.

* Reavaliar a cada 6 meses nos 2-3 anos iniciais, depois a cada ano.

Adenoma hipofisário secretor de GH

Enfoque interdiciplinar

Cirurgia

Pacientes selecionados

Análogo de Somatostatina (A-SMS)

Dosar IGF-1 e TTGO-: 2-3 meses após cirurgia. Se A-SMS antes da cirurgia, IGF-1 > 3 meses

RNM: 3-6 meses após cirurgia

Doença não controlada

Dosar IGF-1 e GH a cada 3 meses

Controlada* Não Controlada Não Controlada

↑↑↑↑ A-SMS Controlada Histopatológico

Cabergolina Co-secretor prolactina

A-SMS

Não controlada

Radioterapia Re-operação

A-SMS Não controlada

Manter A-SMS* ou ↓

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Termo de Consentimento Informado - Acromegalia

Eu ........................................................................................................(nome do(a) paciente),

abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as

indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos

medicamentos octreotida, Ianreotida, bromocriptina e cabergolina para o tratamento da

acromegalia.

Estou ciente de que este medicamento tem suas normas de controle, como o

comparecimento, nos dias certos, para a aplicação injetável pela enfermeira responsável, e

avaliação médica trimestral, bem como realização de exames dentro do protocolo clínico e de

pesquisas médicas.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo

médico.................................................................................(nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido

tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado (a) de que os medicamentos podem trazer os seguintes benefícios:

• melhora da sintomatologia;

• redução das complicações.

Fui também claramente informado (a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais

efeitos colaterais e riscos:

• medicamentos classificados na gestação como categoria B (estudos em animais não

mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos: risco para o

bebê muito improvável).

• contra-indicações:

- octreotida e lanreotida: colelitíase sintomática e de hipersensibilidade a octreotida ou

lanreotida ou a qualquer componente da fórmula (alergia grave);

- bromocriptina: pressão alta não-controlada, distúrbios de pressão dIa gravidez,

hipersensibilidade a qualquer alcalóide da ergot ou componentes da fórmula, doenças do

coração (isquemia) e doença vascular periférica, em distúrbios psíquicos graves, para menores

de 15 anos;

- cabergolina: pressão alta não-controlada, hipersensibílidade à cabergolina e derivados da

ergot ou qualquer componente da fórmula:

• risco de ocorrência dos seguintes efeitos colaterais:

- octreotida e lanreotida: muito freqüentes: colelitíase por pedras de colesterol em até 30% dos

pacientes, embora a maioria seja assintomática: freqüentes: náuseas, vômitos, dores de

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estômago e abdominais, diarréia, prisão de ventre, má absorção de gorduras e gases podem

ocorrer e são dependentes da dose: tais efeitos costumam desaparecer espontaneamente em 10

a 14 dias de uso; menos freqüentes: alterações dos batimentos do coração, inchaço, cansaço,

dor de cabeça, tonturas, vertigens, perda do apetite, depressão, hipotireoidismo, saída de leite

pela mamilo (galactorréia), amarelão, hepatite, dor no local de administração; raros: alteração

dos níveis de glicose no sangue, inflamação no pâncreas, dor no peito, aumento da pressão

arterial, ansiedade, febre, queda de cabelo, vermelhidão da pele, tromboflebite, paralisia facial,

tremor, ardência ocular, desconforto na garganta, secreção nasal e encurtamento da respiração.

- bromocriptina: freqüentes: náuseas, vômitos, dor de cabeça. tontura, cansaço, transtornos

digestivos, secura da boca, perda de apetite, congestão nasal; menos freqüentes: alterações dos

batimentos de coração, queda de cabelo, psicose, alucinação, insônia, pesadelos.

- cabergolina: freqüentes: dor de cabeça, tontura e náuseas; menos freqüentes: fraqueza,

cansaço, desmaios, sintomas gripais, mal estar, inchaço nos olhos e pernas, calorões, pressão

baixa, palpitação, vertigem, depressão, sonolência, ansiedade, insônia. dificuldade de

concentração, nervosismo, espinhas, coceiras, dor no peito, alterações do cicio menstrual,

prisão de ventre. dores abdominais. azia. dor de estômago, vômitos, boca seca, diarréia, gases,

irritação na garganta, dor de dente, perda de apetite, dores no corpo, alteração da visão.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato

implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a

continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde e o Hospital; Universitário Walter

Cantídio da Universidade Federal do Ceará a fazer uso de informações relativas ao meu

tratamento para fins de pesquisa desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste

Consentimento informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu

médico.

0 meu tratamento constará dos seguintes medicamentos:

� octreotida

� lanreotida

� bromocriptina

� cabergolina

Observações:

1. O preenchimento completo deste Termo e a sua respectiva assinatura, são

imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

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2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia

responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.

Paciente:

Data de nascimento

R.G do paciente

CPF:

Sexo: ( ) Feminino ( ) masculino Idade do paciente

Endereço:

Cidade CEP: Telefone:

Responsável legal/CPF ou ID:

__________________________________

Assinatura do responsável

Médico Responsável:

Cremec: CPF:

Especialidade: Lotação:

Assinatura e carimbo do Médico

______/_______/_______

Data