Acne baseado em evidnicas

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  • reviso

    Resumo Este trabalho de reviso apresenta o tratamento hormonal da acne baseado em evidncias. O trabalho resume a clnica, a classificao, a fisiopatologia e a etiologia da acne. A avaliao de

    estudos selecionados mostrou que o tratamento hormonal da acne deve ser complementado por tratamento

    cosmitrico, e no est indicado para gestantes ou mulheres com planos de engravidar. A primeira escolha para

    esse tratamento so os contraceptivos hormonais orais, pois so efetivos e seguros para tratamento da acne e

    tambm para anticoncepo. Aps tempo estabelecido, se o resultado for insatisfatrio, outro medicamento,

    como acetato de ciproterona ou espironolactona, deve ser adicionado. A finasterida o medicamento indicado

    para acne de origem idioptica, e a flutamida apresenta efeitos colaterais significativos, no constituindo indicao

    segura at o momento.

    Abstract This review shows the hormonal treatment of acne. The review summarizes the clinical aspects, classification, physiopathology and etiology of the acne. The evaluation of selected papers

    showed that hormonal treatment of acne with hormones has to be complemented by esthetics treatment

    and is not prescribed for pregnant women or those who want to get pregnant. The first choice of treatment

    is the hormonal oral contraceptive one, because it is effective and safe for treatment of acne and also for

    contraception. After an established period with unsatisfactory results, other medicines, such as ciproterone

    acetate or spironolactone, can be added. The finasteride is prescribed for idiopathic acne and Flutamide has

    many relevant side effects and is also not safe.

    Vicente Renato Bagnoli1

    Angela Maggio da Fonseca1

    Persio Yvon Adri Cezarino2

    Georges Fassolas3

    Juliana Antunes Valente Rodrigues Arie3

    Edmund Chada Baracat4

    Palavras-chaveTratamento hormonal da acne

    Contraceptivo hormonal oral Acetato de ciproterona

    Espironolactona Finasterida Flutamida

    KeywordsHormonal treatment of acne Hormonal oral contraceptive

    Cyproterone acetate Spironolactone

    Finasteride Flutamide

    Trabalho realizado na Clnica Ginecolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (USP) So Paulo (SP), Brasil.1 Livre-docentes em Ginecologia pela Faculdade de Medicina da USP; Professores Associados do Departamento de Obstetrcia e Ginecologia/Ginecologia

    da Faculdade de Medicina da USP So Paulo (SP), Brasil.2 Mestre em Ginecologia pelo Departamento de Obstetrcia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP So Paulo (SP), Brasil.3 Mdicos Assistentes do Departamento de Obstetrcia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP So Paulo (SP), Brasil.4 Professor Titular em Ginecologia do Departamento de Obstetrcia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP So Paulo (SP), Brasil. Endereo para correspondncia: Angela Maggio da Fonseca Avenida Pompia, 515 Pompia CEP 05023-000 So Paulo (SP), Brasil. E-mail:

    am.fonseca@uol.com.br

    Tratamento hormonal da acne baseado em evidncias

    Hormonal treatment of acne based on evidence

  • Bagnoli VR, Fonseca AM, Cezarino PYA, Fassolas G, Arie JAVR, Baracat EC

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11566

    Introduo

    A acne e o hirsutismo so afeces dermatolgicas decorrentes

    de alteraes na unidade pilosebcea que consiste em um folculo

    piloso imaturo, um esboo de glndula sebcea e um msculo

    eretor do pelo. As unidades pilosebceas comeam a se desenvolver

    em torno da oitava semana de gestao, inicialmente na cabea,

    e se expandem de maneira simtrica at cobrir inteiramente o

    embrio, com exceo das palmas das mos e das plantas dos

    ps. O nmero total estabelecido com 22 semanas e, depois,

    novas unidades no sero mais produzidas1-3(D).

    A concentrao de folculos semelhante nos dois sexos,

    diferindo entre os grupos tnicos e sendo mais presente nos

    caucasianos dos pases mediterrneos do que nos nrdicos. A

    unidade pilosebcea por mecanismo complexo diferencia-se em

    folculo piloso, pelo ou glndula sebcea. Pela influncia dos

    andrognios, a partir da puberdade, a unidade pilosebcea sofre

    transformaes morfolgicas e, dependendo da sua localizao,

    pode se transformar em folculo piloso com pelo terminal ou

    em glndula sebcea com pelo velar. As clulas das unidades

    pilosebceas andrognio-dependentes contm mais receptores

    andrognicos do que regies no-dependentes. Os conhecimentos

    atuais sugerem que a transformao da testosterona por ao da

    5 a-redutase (5 a-R) em diidrotestosterona (DHT), que mais

    potente, estimule seu receptor nas clulas da unidade pilosebcea,

    originando novos sinais que, por mecanismo parcrino, atuaro

    nas clulas epiteliais4,5(C,D).

    Constitui paradoxo o fato de que, sob ao do andrognio, a

    unidade pilosebcea se torne folculo sebceo ou folculo piloso.

    Uma possvel explicao a de Carmina e Lobo de que na unidade

    pilo-sebcea agiriam a testosterona e a androstenediona, sob as

    formas 5 -reduzidas (diidrostestosterona e androsterona), que ocasionam a diferenciao em folculo piloso ou glndula sebcea.

    Para tratar as manifestaes dermatolgicas causadas pelo excesso

    da atividade andrognica no folculo piloso e na glndula sebcea

    na mulher, so indicados procedimentos cosmticos diversos

    e tratamento hormonal para reduzir os nveis de andrognios

    circulantes e sua atuao no folculo piloso e na glndula sebcea.

    O tratamento da acne com hormnios pode ser: pela diminuio

    da produo adrenal ou ovariana dos andrognios, realizada pela

    administrao de corticoides, progestgenos ou, mais comumente,

    de contraceptivos hormonais orais; e pela diminuio do efeito

    andrognico no folculo piloso e na glndula sebcea por meio

    de drogas como progestgenos, espironolactona, flutamida e

    finasterida, entre outras1,3,4(D,D,C).

    A importncia do tratamento da acne significativa na mu-

    lher, pois, acometendo principalmente adolescentes e mulheres

    na menacme, acarreta grande ansiedade, tem interferncia nega-

    tiva na autoimagem e autoestima, justificando, assim, o melhor

    conhecimento do tratamento desse problema, frequentemente

    realizado com hormnios pelos ginecologistas1,6(D).

    Objetivo

    Analisar as melhores evidncias e apontar o melhor tratamento

    hormonal da acne em mulheres realizado com hormnios.

    Mtodo

    Para alcanar o objetivo de apontar o melhor tratamento

    hormonal da acne com hormnios, foi realizada pesquisa abran-

    gente nos bancos de dados da Medline/PubMed e da Biblioteca

    Cochrane, com nfase em revises sistemticas e trabalhos ran-

    domizados e controlados que contivessem ao menos o resumo.

    Foram utilizados os seguintes descritores: Hormonal Treatment

    of acne; hormonal oral contraceptives; cyproterone acetate; spiro-

    nolactone; flutamide; e finasteride, a partir de 1980 at 2010.

    Resultados

    Foram includas e estudadas quatro revises sistemticas, com

    ou sem metanlises, dois guidelines (diretrizes ou protocolos de

    conduta) baseados nas melhores evidncias e, entre os inme-

    ros trabalhos randomizados e controlados, foram selecionados

    apenas 17. Nas questes em que no foram encontradas revises

    sistemticas e/ou trabalhos randomizados e controlados, foram

    utilizados outros 16 trabalhos bastante informativos e relatados

    conforme o nvel de evidncia.

    Fisiopatologia da acne

    As glndulas sebceas so do tipo holcrino, pois eliminam

    junto com a secreo os restos degenerados da clula secretora, o

    sebcito. O ducto dessas glndulas desemboca no folculo piloso;

    quanto maior a glndula, menor o pelo anexo. As glndulas se-

    bceas secretam uma substncia oleosa chamada sebo, composta

    de lipdios e sebcitos. O sebo inodoro, mas bactrias podem

    infectar a glndula e conferir odores, o que pode ser a causa de

    algumas pessoas apresentarem cabelo oleoso. O sebo tem ao de

    proteo e de deixar a pele e os pelos prova dgua, prevenindo-

    os de se tornarem secos ou quebradios. Tambm pode inibir o

    crescimento de micro-organismos na pele1,3,5(D).

    A acne vulgar patologia dermatolgica freqente (dermato-

    se), com maior prevalncia na puberdade em indivduos jovens,

    mas pode persistir e ocorrer em qualquer fase da vida. tanto na

  • Tratamento hormonal da acne baseado em evidncias

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11 567

    populao masculina como na feminina. Observa-se que, entre

    as meninas costuma, ter incio entre os 14 e os 17 anos de ida-

    de, com gravidade varivel, mas sempre causando desconforto

    para suas portadoras. Aspecto relevante que grande parte das

    mulheres com acne apresenta manifestaes de hiperandrogenis-

    mo associadas, sendo doena inflamatria crnica dos folculos

    pilosebceos. O estudo da acne reveste-se de importncia, pois

    o aspecto das leses prejudicam o bem-estar e a autoimagem

    dessas mulheres, sobretudo na adolescncia1,3,6,7(D).

    Para desenvolver regimes teraputicos efetivos para pacien-

    tes com acne necessrio entender a sua patognese. As leses

    ocorrem na unidade pilosebcea, e a primeira etapa em todas as

    leses (inflamatrias e no-inflamatrias) o desenvolvimento

    do microcomedo. Quatro fatores primrios contribuem para o

    desenvolvimento das leses: descamao anormal dos querati-

    ncitos na unidade pilosebcea; aumento da produo do sebo;

    proliferao do Propionibacterium acne; e inflamao1,3(D)8(A).

    Patognese da acne

    Quando se inicia a adrenarca, dos sete aos oito anos de idade,

    ocorre aumento da produo de andrognios, e tambm do sebo.

    Nos anos seguintes, e durante a puberdade, a atuao local dos

    andrognios nas glndulas sebceas aumenta o nmero de lbulos

    glandulares e o tamanho da glndula. So os andrognios que

    iniciam a diferenciao do sebcito que, ao amadurecer, rompe-

    se e libera lpides no ducto sebceo e no folculo pilosebceo.

    Com a seborreia resultante e o potencial efeito andrognico nos

    queratincitos do folculo, este se torna passvel de transformar-

    se em microcomedo se, simultaneamente, aumentar a desca-

    mao de queratincitos. Normalmente, os queratincitos so

    descamados no lmen folicular e so excretados. Na acne, esse

    processo est alterado, e os queratincitos se acumulam, reple-

    tos de microfilamentos e gotculas de lpides. O acmulo de

    clulas e de sebo resulta na formao do microcomedo, leso

    microscpica presente em todos os indivduos com acne. Em

    pacientes propensos acne, o folculo pilosebceo se enche com

    uma mistura de bactrias, sebo e queratina, desenvolvendo uma

    leso clinicamente aparente (Figura 1). A contribuio relativa

    desses fatores determina se a leso ser no-inflamatria (comedes

    abertos e fechados) ou inflamatria (ppulas e pstulas). As leses

    inflamatrias so caracterizadas pela proliferao da Propionibac-

    terium acnes (P. acne), bactria Gram-positiva, micro-organismo

    saprfita da unidade pilosebcea. Atualmente, sabe-se que o

    papel da P. acne na acne mais inflamatrio do que infeccioso, e

    a reduo do P. acne est associada com a reduo de mediadores

    inflamatrios e a melhora clnica da acne1,3,7(D)8(A).

    necessrio classificar a acne vulgar de acordo com sua

    gravidade para orientar o planejamento teraputico. No setor

    de Ginecologia Endcrina e Climatrio do Hospital das Clni-

    cas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo,

    Unidade pilosebcea

    Acmulo sebceo

    Folculo aumentado

    Material queratinoso

    1. Sebo 2. cido graxo

    Comedo fechado

    Comedo aberto

    Lesoinflamatria

    MicrocomedoFatores qumicos

    Propionibacteriumacnes

    1. Hiperproliferao 2. Distrbio na descamao

    Unidade pilosebcea

    1. Sebo2. cido graxo

    Propionibacterium acnes

    Lesoinflamatria

    Fatores qumicos

    1. Hiperproliferao2. Distrbio na descarnao

    Microcomedo

    Comedo aberto

    sebceoAcmulo

    aumentadoFolculo

    Materialqueratinoso

    Comedo fechado

    Figura 1 - Patognese da acne. Copiado de Zaenglein & Thiboutot8, 2006 e http://www.nature.com/eye/journal/v17/n8/images/6700575f2.jpg

  • Bagnoli VR, Fonseca AM, Cezarino PYA, Fassolas G, Arie JAVR, Baracat EC

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11568

    adotada a classificao de Sampaio e Rivitti, que separa a acne

    em: a) acne-no inflamatria: acne comednica ou acne grau I;

    b) acne inflamatria: acne ppulo-pustulosa ou grau II; acne

    ndulo-abcedante ou grau III; acne conglobata ou grau IV;

    e acne fulminante ou grau V, que bastante semelhante da

    Global Alliance to Improve Outcome in Acne, grupo internacional de

    especialistas em acne que desenvolveu em 2003 uma classificao

    que vem sendo adotada pela maioria dos especialistas grau 1:

    apenas comedes; grau 2: alm dos comedes, ppulas inflama-

    trias; grau 3: presena de pstulas, alm das leses anteriores;

    grau 4: alm das leses anteriores, aparecem ndulos, cistos,

    leses conglobatas ou ulceraes6-9(D).

    Tratamento hormonal da acne

    A acne, tanto em mulheres como em homens, tratada com

    medidas cosmticas j consagradas que no sero consideradas

    neste artigo por no fazerem parte do seu objetivo e por cons-

    titurem tema relevante e especfico.

    O tratamento da acne na mulher comporta um item a mais

    do que nos homens: a possibilidade do tratamento hormonal,

    pois uma condio andrognio-dependente. Em mulheres, os

    andrognios podem ser efetivamente bloqueados ou reduzidos,

    levando melhora significativa, sendo excelente escolha para

    aquelas que necessitam de contracepo oral, devendo ser utilizada

    precocemente por mulheres com acne moderada ou severa que

    apresentam outras manifestaes hiperandrognicas. As mulheres

    com acne de incio tardio e com exacerbaes intensas no perodo

    pr-menstrual tambm apresentam benefcios importantes. Os

    contraceptivos orais combinados so efetivos nas formas leves

    ou moderadas, mas, em casos mais graves, antiandrognios

    associados esto indicados8(A)9(D).

    Na reviso sistemtica de Zouboulis10(A), o autor explica

    que, na acne, o tratamento com antiandrognios atua nos que-

    ratincitos foliculares, os quais metabolizam andrognios e a

    glndula sebcea, determinando a estase do sebo, com reduo

    da sua secreo entre 12,5 e 60%. Classificou os antiandrog-

    nios pelo seu mecanismo de ao em: bloqueadores do receptor

    andrognico (flutamida); inibidores dos andrognios circulantes

    por alterao da funo ovariana (contraceptivos hormonais);

    inibidores dos andrognios circulantes por ao hipofisria

    (agonistas da gonadorelina e agonistas dopaminrgicos na hiper-

    prolactinemia); inibidores da funo adrenal (glicocorticoides);

    e inibidores do metabolismo andrognico perifrico (inibidores

    da 5 -redutase e de outras enzimas). Aps reviso dos trabalhos publicados (artigos originais e revises)

    no banco de dados do sistema Medline, utilizando-se os descritores

    acne, seborrhea, polycystic ovary syndrome e hyperandrogenism,

    verificou-se que as combinaes acetato de ciproterona (2 mg) / etini-

    liestradiol (35 mcg), drospirenona (3 mg) / etinilestradiol (30 mcg) e

    a plula bifsica com desogestrel (25 mcg) / etinilestradiol (40 mcg)

    por uma semana, seguida de desogestrel (125 mcg)/etinilestradiol

    (30 mcg) por 2 semanas, mostraram as atividades mais potentes

    no controle da acne, e que progestgenos ou estrognios isolados

    (monoterapia), como espironolactona, flutamida, agonistas da gona-

    dorelina e inibidores do metabolismo, no puderam ser endossados

    para tratamento da acne. Baixas doses de glicocorticoides foram

    eficazes somente na forma tardia da hiperplasia adrenal congnita,

    e os agonistas dopaminrgicos, somente na hiperprolactinemia.

    O autor concluiu que o tratamento com antiandrognios deve ser

    limitado a pacientes do sexo feminino com outros sinais perifricos

    de hiperandrogenismo ou com hiperandrogenemia. Mulheres com

    acne de incio tardio ou com acne recorrente que desejem anti-

    concepo, ou que esto sendo tratadas com isotretinona, devem

    utilizar contraceptivos hormonais orais.

    Para avaliar as melhores evidncias de eficcia do tratamento

    hormonal da acne , a reviso sistemtica de Tan11(A) procurou

    trabalhos controlados, em lngua inglesa livros de dermatolo-

    gia, revises sobre acne, monografias de produtos farmacuticos

    e os bancos de dados Medline e Cochrane, de 1970 a 2003,

    com os descritores: Hormonal treatment of acne; hormonal

    oral contraceptive; spironolactone; cyproterone; flutamide; and

    acne. Aps a pesquisa, os estudos que apresentaram os melhores

    nveis de evidncia foram selecionados. Foram encontrados: dois

    trabalhos randomizados, placebo- controlados (RCT), com eti-

    nilestradiol 35 mcg e norgestimato; dois trabalhos com 20 mcg

    de etinilestradiol e 100 mcg de levonorgestrel; trs trabalhos

    randomizados com comparaes ativas do etinilestradiol 35 mcg

    e acetato de ciproterona 2 mg; um com etinilestradiol 30 mcg

    e drosperinona 3 mg; trs trabalhos randomizados e placebo-

    controlados com a espironolactona; e um trabalho randomizado

    e controlado comparando ativamente a flutamida. Aps anlise,

    o autor concluiu que a eficcia dos contraceptivos hormonais

    orais contendo norgestimato e levonorgestrel foi relevante nos

    trabalhos randomizados de elevado impacto (NeA); evidncias

    para a eficcia da espironolactona, flutamida e contraceptivo

    contendo acetato de ciproterona so fornecidas por trabalhos

    randomizados de menor impacto (NeB), mas os resultados de

    um estudo epidemiolgico populacional sugerem que o anti-

    concepcional com 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato

    de ciproterona o mais efetivo no tratamento da acne.

    Nesta reviso, orientada pelas melhores evidncias no tra-

    tamento hormonal da acne, sero analisadas apenas as drogas

    mais utilizadas: contraceptivos hormonais orais, espironolactona,

    flutamida, finasterida e acetato de ciproterona.

  • Tratamento hormonal da acne baseado em evidncias

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11 569

    Contraceptivos hormonais orais e acne

    Os contraceptivos hormonais orais so eficazes na diminuio

    da produo e da ao dos andrognios pelos seguintes mecanis-

    mos: supresso dos nveis de hormnio luteinizante (LH) com

    diminuio da produo ovariana de andrognios; o etinilestra-

    diol aumenta a produo heptica da globulina transportadora

    dos hormnios sexuais (SHBG), deixando menos testosterona

    ativa; o progestgeno em geral compete com o andrognio pela

    atividade da enzima 5 -redutase, que transforma a androste-nediona e a testosterona em androsterona e diidrotestosterona;

    alguns progestgenos competem com os andrognios nos seus

    receptores. O efeito antiandrognico de cada contraceptivo

    hormonal depende da quantidade do etinilestradiol e do tipo

    de progestgeno1,3,12(D).

    Arowojolu et al..13(A) conduziram uma reviso sistemtica

    para o banco de dados da Cochrane para determinar a eficcia

    dos contraceptivos orais combinados por meio de trabalhos

    randomizados e controlados em diversos bancos de dados. Entre

    25 trabalhos que preenchiam os critrios de seleo, sete com-

    pararam o contraceptivo hormonal oral com placebo, fazendo

    4 comparaes: 17 fizeram 13 comparaes entre dois regimes

    diferentes de contraceptivos hormonais orais, e um comparou o

    contraceptivo hormonal oral a um antibitico. Os contraceptivos

    hormonais orais reduziram o nmero, a gravidade e a autoava-

    liao das leses se comparados ao placebo. Diferenas entre os

    diversos anticoncepcionais contendo vrios tipos e dosagens de

    progestgenos foram menos evidentes. Contraceptivos contendo

    acetato de clormadinona ou acetato de ciproterona foram mais

    efetivos que o levonorgestrel, embora com dados limitados. O

    contraceptivo com acetato de ciproterona mostrou melhor resposta

    do que com desogestrel, embora os trs trabalhos comparando esses

    contraceptivos tenham apresentado resultados controversos. Um

    estudo mostrou vantagem discreta do levonorgestrel em relao

    ao desogestrel, e, em outro, ambos tiveram resultados similares.

    Os autores concluram que a associao do etinilestradiol com

    os diferentes progestgenos avaliados (levonorgestrel, acetato

    de noretisterona, norgestimato, drospirenona) em trabalhos

    randomizados comparados com placebo foram mais efetivos

    em reduzir leses inflamatrias e no-inflamatrias da acne. No

    nico trabalho em que se comparou a dose do etinilestradiol

    (etinilestradiol 35 mcg ou 50 mcg associados a 2 mg de acetato

    de ciproterona), no houve diferena nos resultados. Diferenas

    pouco significativas foram observadas entre os diversos tipos de

    progestgenos avaliados (acetato de ciproterona, drospirenona,

    norgestimato, desogestrel, levonorgestrel, acetato de clorma-

    dinona e acetato de noretisterona). Nessa reviso sistemtica,

    o autor incluiu trabalho multicntrico randomizado de Halbe

    et al.14(A), no qual foram comparados dois anticoncepcionais

    contendo 30 mcg de etinilestradiol associados com 75 mcg de

    gestodene, ou 150 mcg de desogestrel, com a incluso de 595

    mulheres brasileiras com acne. Efeitos colaterais menores foram

    raros em ambos os grupos. A acne melhorou nos dois grupos,

    enquanto a presso arterial e o peso corporal permaneceram es-

    tveis. Os autores concluram que os dois contraceptivos foram

    igualmente efetivos no tratamento da acne, com anticoncepo

    eficaz, bom controle do ciclo e boa tolerabilidade.

    Palombo-Kinne et al.15(A) realizaram um estudo randomi-

    zado e controlado, multicntrico e duplo-cego para avaliar os

    efeitos de dois contraceptivos hormonais orais no tratamento

    da acne. Foram includas mulheres saudveis de 16 a 45 anos,

    portadoras de acne leve ou moderada, randomizadas para receber

    etinilestradiol/dienogestrel (n=525), etinilestradiol/acetato de

    ciproterona (n=537) ou placebo (n=264) durante seis ciclos.

    Analisaram as percentagens de mudanas (da basal para o ciclo

    6) nas leses inflamatrias e no total de leses com melhora da

    acne, segundo a escala Investigator Global Assessment. As anlises

    mostraram que o etinilestradiol/dienogestrel foi superior ao

    placebo, e no inferior ao etinilestradiol/acetato de ciproterona

    (p

  • Bagnoli VR, Fonseca AM, Cezarino PYA, Fassolas G, Arie JAVR, Baracat EC

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11570

    hiperandrogenismo leve, particularmente em mulheres jovens

    e sem desejo de contracepo.

    Pelos trabalhos analisados, concluiu-se que o contraceptivo

    hormonal oral uma boa opo para o tratamento hormonal da

    acne. As doses de estrognio e o tipo do progestgeno no pare-

    cem interferir significativamente nos resultados, embora doses

    maiores do etinilestradiol e progestgenos antiandrognicos,

    como o acetato de ciproterona, drospirenona e o dienogestrel

    na prtica clnica e na teoria sejam mais efetivos. O acetato de

    medroxiprogesterona pode ser opo para o tratamento hormonal

    da acne em casos selecionados.

    Espironolactona e tratamento da acne

    A espironolactona, droga antagonista da aldosterona, um

    esteroide sinttico com propriedade antiandrognica por se ligar

    ao receptor andrognico impedindo a ligao do andrognio.

    Alm disso, inibe a atividade da 5 -redutase e reduz a secreo dos andrognios (ovrios e adrenais), agindo por via sistmica

    e tpica atravs da aplicao cutnea do gel de espironolactona

    a 5% em adultos jovens. Observou-se que o ndice de secre-

    o sebcea expresso pela relao entre steres gordurosos e a

    quantidade de lipdeos sebceos na bochecha direita reduziram

    significativamente aps 12 semanas em relao bochecha

    esquerda, onde o gel no foi aplicado17(B)18(A).

    Para o estudo da relao entre a espironolactona e o tratamento

    hormonal da acne foram utilizados duas revises sistemticas e,

    na ausncia de trabalhos randomizados e controlados recentes,

    quatro trabalhos de menor impacto.

    Brown et al.19(A), em reviso sistemtica para a Cochrane,

    citam um nico trabalho randomizado, duplo-cego, placebo

    controlado, de Muhlemann et al.20(A), no qual foram rando-

    mizadas 21 mulheres para receberem placebo ou espirono-

    lactona (200 mg/dia/3 meses). Comparado com o placebo,

    a espironolactona mostrou melhora significativa da acne,

    comprovada por autoavaliao (p

  • Tratamento hormonal da acne baseado em evidncias

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11 571

    da acne, selecionaram 35 mulheres (mdia etria de 21,4+/-3,5

    anos) para utilizar a espironolactona 100 mg/dia, 16 dias/ms

    durante 3 meses. De acordo com as leses, a acne foi classificada

    como leve, moderada e severa. A testosterona total e o sulfato de

    deidroepiandrosterona (SDHEA) sricos foram dosados antes e ao

    final do tratamento. O nmero de leses e os nveis sricos dos

    hormnios foram comparados no incio e no fim do tratamento.

    Duas pacientes desistiram devido aos efeitos colaterais e cinco

    mulheres foram perdidas no seguimento. Houve melhora clnica

    significante em 24 pacientes (85,71%) ,e em quatro pacientes

    que previamente no tinham respondido a outros tratamentos,

    no houve melhora. A mdia de leses e a mdia do SDHEA

    nas 24 mulheres que obtiveram melhora mostraram reduo

    significativa (p

  • Bagnoli VR, Fonseca AM, Cezarino PYA, Fassolas G, Arie JAVR, Baracat EC

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11572

    com 250 mg (17,3%) e 375 mg (21,2%), mas que no foram

    significativos tanto em relao s doses quanto ao placebo. Os

    autores concluram que a flutamida na dose de 125 mg/dia

    durante 12 meses efetiva para diminuir a acne e o hirsutismo

    em mulheres com sndrome dos ovrios policsticos ou com

    hirsutismo idioptico.

    Para avaliar os efeitos de baixas doses de flutamida (62,5

    mg/dia) no tratamento do hiperandrogenismo em adolescentes,

    Pizzo et al.29(B) selecionaram 35 jovens portadoras de acne e

    hirsutismo, 34 com sndrome dos ovrios policsticos e 4 com

    hiperandrogenismo perifrico. Ainda foram includas 7 jovens

    sexualmente ativas para uso da flutamida associada ao contra-

    ceptivo oral e 3 jovens com hiperinsulinemia s quais associou-se

    flutamida com metformina. Todas as pacientes foram monitoradas

    mensalmente para avaliao da funo heptica. Antes do incio

    do tratamento foram avaliados o padro menstrual, o ndice de

    massa corprea, os escores de Ferriman-Gallwey e de Cremoncini,

    o aspecto ultrassonogrfico dos ovrios e as dosagens hormonais.

    O seguimento foi feito com 3 e 6 meses aps o incio. Somente

    quatro casos necessitaram suspenso do tratamento por efeitos

    colaterais, que regrediram aps uma semana de interrupo.

    Observou-se melhora significativa dos sintomas perifricos,

    inclusive da acne. Os autores concluram que a flutamida em

    baixas doses pode entrar na lista de medicamentos utilizados

    para tratar a acne e as desordens hormonais, acompanhada de

    contracepo segura.

    Os trabalhos analisados apontam evidncias de que a flu-

    tamida nas doses de 62,5 e 125 mg/dia parecem efetivas no

    tratamento da acne. Contudo, novos estudos randomizados e

    controlados devem ser realizados e, se possvel, sem a utilizao

    de contraceptivo hormonal oral (utilizando DIU para contra-

    cepo), para avaliar especificamente essa droga nessa afeco.

    Os efeitos colaterais graves orientam para tratamento da acne

    em mulheres apenas quando esses trabalhos forem realizados

    comprovando sua segurana e eficcia.

    Acne e finasterida

    A finasterida droga peculiar, pois age inibindo a 5-redutase e impedindo a transformao da testosterona em diidrotestoste-

    rina. Os efeitos colaterais, na dose de 5 mg/dia para tratamento

    da acne, hirsutismo e alopcia androgentica so mnimos, e

    essa dose pode ser utilizada associada a contraceptivo hormonal

    oral1,3(D).

    Para o estudo da finasterida na acne foi utilizada apenas uma

    reviso sistemtica e um trabalho observacional.

    No trabalho de Carmina e Lobo26(A) citado na reviso

    sistemtica de Tan11(A), foram selecionadas 48 mulheres com

    hiperandrogenismo para um trabalho randomizado, com du-

    rao de um ano, utilizando-se: acetato de ciproterona 2 mg

    com etinilestradiol 35 mcg; acetato de ciproterona 50 mg com

    etinilestradiol 25 mcg, em esquema sequencial inverso; flutamida

    250 mg/dia; e finasterida 5 mg/dia. Os autores concluram que,

    em mulheres com acne moderada ou severa, o acetato de cipro-

    terona, em baixas ou altas doses, associado com o etinilestradiol,

    igualmente efetivo e comparvel baixa dose de flutamida.

    A finasterida, embora tenha apresentado resultados positivos,

    foi menos benfica.

    Em mulheres com acne e nveis sricos normais de testostero-

    na livre, nenhuma melhora clnica foi obtida com o tratamento

    clssico com antiandrognios ou corticosteroides. Com a hip-

    tese de que essas mulheres tenham aumento da atividade da 5

    -redutase, Kohler et al.30(B) avaliaram os efeitos clnicos do tratamento com a finasterida 5 mg/dia em mulheres com acne

    ou alopcia androgentica. Esse estudo foi retrospectivo, com a

    avaliao de questionrio preenchido por 12 pacientes (6 com

    acne e 6 com alopcia). Nove das doze mulheres se beneficiaram

    com o tratamento. Seus sintomas diminuram significativa-

    mente e se sentiram melhor psicologicamente aps tratamento

    com a finasterida. As outras trs no apresentaram benefcios.

    O tratamento foi bem tolerado, com poucos efeitos colaterais.

    Os autores reforam a hiptese de aumento da atividade da 5

    -redutase neste grupo de mulheres. A falta de resposta em trs mulheres pode ser em decorrncia de acne causado por outros

    mecanismos ainda no estabelecidos. Novos trabalhos devem

    ser realizados para elucidar as indicaes precisas da finasterida

    em mulheres com acne ou alopecia.

    Acetato de ciproterona e acne

    O acetato de ciproterona um progestgeno derivado da 17

    -hidroxiprogesterona, que inibe a ao dos andrognios por se ligar ao seu receptor e inibe a liberao do LH. Para no causar

    irregularidade menstrual, utilizado no esquema sequencial in-

    verso: 50 a 100 mg no 5 ao 14 dia do ciclo menstrual, associado

    a estrognios do 5 ao 24 dia do ciclo. Com doses mais baixas

    (10 a 25 mg), a administrao deve ser mais prolongada (12 a

    15 dias em vez de 10) para manter o ciclo regular. O tratamento

    com altas doses de acetato de ciproterona por via oral tem sido

    associado a efeitos colaterais, como: fadiga, galactorreia, ndulos

    mamrios benignos, ganho de peso e anemia1,3(D).

    O acetato de ciproterona em baixas doses como componente

    de contraceptivo hormonal oral j mostrou evidncias favorveis

    no tratamento da acne. A sua utilizao por via sistmica e em

    doses elevadas por via oral ainda apresenta resultados discut-

    veis. Para estudar esse assunto foram utilizados os trs ltimos

  • Tratamento hormonal da acne baseado em evidncias

    FEMINA | Novembro 2010 | vol 38 | n 11 573

    trabalhos randomizados e controlados encontrados no banco de

    dados Medline/PubMed.

    Miller et al.31(A) randomizaram 90 mulheres para receberem

    com 35 mcg de etinilestradiol um dos trs tratamentos: anticon-

    cepcional oral contendo acetato de ciproterona 2 mg; acetato de

    ciproterona em dose mais elevada, como no regime inverso; ou

    acetato de noretisterona 5 mg. As pacientes foram avaliadas a

    cada 2 meses durante 6 meses, graduando a acne objetivamente

    pela contagem das leses e fotografias e subjetivamente por

    uma escala analgica. Adicionalmente, foram colhidas amostras

    para bacteriologia e o ndice de excreo do sebo. Observou-se

    melhora clnica nos trs grupos de tratamento, mas a melhora

    foi mais rpida, mais intensa e mais favorvel no grupo que

    recebeu altas doses de acetato de ciproterona. Embora tenha

    ocorrido reduo marcante no ndice de excreo do sebo, no

    houve correlao com a melhora clnica da acne, que tambm

    no se correlacionou com a diminuio da populao bacteriana.

    Os autores concluram que a adio do acetato de ciproterona

    ao estrognio aumenta significativamente o efeito teraputico

    na acne, e que a combinao do antiandrognio e estrognio

    mais efetiva que contraceptivos combinados com estrognio e

    progestgenos convencionais no antiandrognicos.

    Um estudo cruzado e randomizado realizado por Couzinet

    et al.32(A) incluiu dez mulheres com ovrios policsticos, todas

    tratadas durante trs meses com acetato de ciproterona 50 mg/

    dia por via oral e com a forma de depsito do superagonista da

    gonadorelina (DTrp6-LHRH), 3 mg por via intramuscular uma

    vez ao ms. Os dois perodos de tratamento foram separados por

    seis meses. Os dois tratamentos apresentaram melhora clnica

    marcante, com diminuio da acne e seborreia e normalizao do

    volume ovariano ultrassonografia. Em resposta ao tratamento

    com acetato de ciproterona, os nveis basais das gonadotrofinas

    diminuram, mas a resposta ao teste da gonadorelina no apre-

    sentou supresso completa, pois o estradiol, estrona, testosterona

    e androstenediona diminuram significativamente. Porm, os

    nveis de 3-androstenediol e sulfato de deidroepiandrosterona no se alteraram significativamente. Em contraste, tanto os

    nveis de gonadotrofinas basais quanto os estimulados foram

    completamente suprimidos com o tratamento com o DTrp6-

    LHRH aps trs semanas de tratamento. Concluiu-se que, em

    mulheres com sndrome dos ovrios policsticos, o agonista da

    gonadorelina induz inibio gonadotrpica maior que o acetato

    de ciproterona, e aps a suspenso do tratamento, a doena volta

    a manifestar-se rapidamente.

    Em estudo sobre a alopecia androgentica, Vexiau et al.33(A)

    randomizaram 33 mulheres para receberem minoxidil tpico a

    2%, duas vezes ao dia, associado a um contraceptivo hormonal

    oral, e 33 para receberem o acetato de ciproterona, 52 mg ao dia,

    associado a 35 mcg de etinilestradiol durante 20 dias a cada 28

    dias. Observaram que o tratamento com o minoxidil foi mais

    efetivo na ausncia de outros sinais de hiperandrogenismo, e

    que o tratamento com o acetato de ciproterona foi mais efetivo

    quando outros sinais de hiperandrogenismo, inclusive a acne,

    estavam presentes.

    Concluses

    A anlise das revises sistemticas, trabalhos randomizados e

    controlados pertinentes ao tratamento hormonal da acne permite

    concluir que o tratamento hormonal boa opo, devendo ser

    complementado com o tratamento cosmtico e/ou cosmitrico.

    Est contraindicado para grvidas ou mulheres com planos de

    engravidar em curto prazo. O mesmo deve ser iniciado com contra-

    ceptivo oral, que eficaz e oferece anticoncepo segura. A adio

    de outra droga dever ser cogitada aps trs meses de tratamento

    sem melhora significativa, sendo a ciproterona ou a espironolac-

    tona as melhores opes para casos com hiperandrogenemia, e a

    finasterida para acne sem hiperandrogenemia. A flutamida, pelos

    efeitos colaterais significativos, pode ser indicada apenas em baixas

    doses, at novos estudos mais conclusivos serem feitos.

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