Ácido Retinóico

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UNIVERSIDADE DE VORA Licenciatura em Biologia Humana Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento. cido Retinico. O embrio molda-se por dentro com um derivado da vitamina A. Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Raquel Vicente (27532), Vera Ferro (28600). - PowerPoint PPT Presentation

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cido Retinico

cido RetinicoO embrio molda-se por dentro com um derivado da vitamina ADocente: Paulo de OliveiraDiscentes: Raquel Vicente (27532), Vera Ferro (28600)UNIVERSIDADE DE VORALicenciatura em Biologia HumanaUnidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento- 28 de Junho de 2012 -

TeratogeniaPrincpios bsicos da Teratogenia em Biologia do DesenvolvimentoA exposio a agentes teratognicos segue um curva toxicolgica de dose-resposta; Existe um limite at ao qual no se observam efeitos, mas quando a dose o ultrapassa aumenta a severidade e frequncia dos efeitos.A intensidade de exposio e a fase de gestao so determinantes nos efeitos produzidos.Nem mesmo o agente teratognico mais potente consegue produzir todas as malformaes.No possvel determinar o agente teratognico apenas avaliando os efeitos produzidos.

(THOMPSON-CHAGOYN, 2003)Biossntese do cido RetinicoRetinol DesidrogenaseRetinaldedo DesidrogenaseO cido Retinico no tem efeitos teratognicos em concentraes sricas fisiolgicas.(AZAMBUJA, 2009; CHAGAS, 2003)3Biossntese do cido RetinicoDisponibilidade de AR regulada pela sua degradao.EnzimasCYP26Agentes protetores sinalizao por AR, obtido por silenciamento de genes (ex: cyp26a1)Todas as clulas embrionrias respondem ao AR!(AZAMBUJA, 2009)Mutao em cyp26a1 letal devido aos niveis de toxicidade de AR no embrio.Todas as clulas embrionrias respondem ao AR devido grande redundncia entre as variantes RAR e RXR e ampla distribuio tecidual dos recetores.4Dois tipos de recetores nucleares:* RAR (, e )* RXR (, e )

Via de Sinalizao do cido RetinicoFatores de transcrio:Reconhecem e ligam-se a sequncias especficas de DNA, ativando ou inibindo a transcrio de genes-alvo (por exemplo a activao de genes Hox). Essas sequncias designam-se RARE (Retinoic acid response elements) e encontram-se na regio promotora dos genes.

(BREMNER, 2008)Estudos demonstraram que mutantes de compostos RAR morrem in utero ou logo aps o parto.5Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoProliferao celular, diferenciao e morfognese. Nveis inadequados de AR( ou ), pode resultar em embriopatia.A [AR] no embrio determina, parcialmente, a especificidade do poder de regulao gentica atribudo ao mesmo.Essencial em:Crescimento craniofacial Padronizao do eixo antero-posterior do embrio Padronizao proximo-distal de membros de embries

(AZAMBUJA, 2003; THOMPSON-CHAGOYN, 2003)

Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoComparao de estdios embrionrios por Carnegie (1979)Importncia de modelos animais, subjacente s restries ticas de estudos experimentais em humanos.cido Retinico e Cdigo HoxGENES HOX: genes determinantes na construo do corpo que codificam fatores de transcrio, agrupados em clusters. O gene que ocupa a primeira posio (3- 5) no cluster normalmente expresso numa posio mais anterior do corpo.Colinearidade Temporal, ou seja, a ativao sequencial dos genes Hox depende da sua posio no cluster. Existe uma correspondncia entre a posio cromossmica dos genes Hox e os seus respetivos domnios de expresso ao longo do eixo antero-posterior. A regionalizao feita pela transio sucessiva ao longo do mesmo e influenciada pela concentrao de cido retinico nas clulas.Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio Humano(NUNES, 2011)8

(NUNES, 2011)cido Retinico e Cdigo HoxImportncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoNo topo encontra-se a representao esquemtica dos genes Hox nos clusters com um cdigo de cores indicativo dos genes pertencentes a cada grupo parlogo. Abaixo da representao esquemtica dos clusters encontra-se a representao esquemtica dos domnios de expresso dos genes Hox 9O AR altera, cronologicamente, a expresso dos genes Hox, relativamente posio no eixo antero-posterior.(NUNES, 2010)Deslocaes na expresso dos genes Hox ao longo do eixo refletem-se na expanso ou contrao de regies morfolgicas.cido Retinico e Cdigo HoxImportncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoO espessamento da mesoderme paraxial forma colunas longitudinais, que ao se dividirem formam os smites. SomitogneseImportncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio Humano

Agregados de clulas mesenquimais de onde migram as clulas que do origem s vrtebras, costelas e mioblastos.(DESCHAMPS, 2009)

SomitogneseImportncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio Humano(ALEXANDER, 2009; BAYHA, 2009) ARA identidade posicional dos smites ao longo do eixo antero-posterior especificada pela expresso de genes Hox.Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoSomitognese

A expresso de genes Hox na mesoderme pr-somtica assegura a identidade dos smites, ou seja, os genes j tm indicao posicional quando so formados na mesoderme pr-somtica. O AR est envolvido na expresso de quase todos os genes Hox da linha primitiva posterior.(CLAGETT-DAME, 2011)

Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio Humano O gradiente de AR resulta da atuao de enzimas de sntese (Raldh) e de enzimas de degradao (Cyp26). As enzimas Cyp26 permitem a degradao de AR em zonas mais anteriores, sendo a concentrao mxima de AR na regio mais caudal. Alguns genes Hox sofrem autorregulao. O AR promove uma expresso precoce dos genes Hox (segundo o eixo A-P); alteraes de gradiente tm impacto no desenvolvimento craniofacial.Identidade Rombomrica(ALEXANDER, 2009)Tons de azul mostram diferentes niveis de expressao dos genes hoxb/a2.O romboencfalo origina-se numa camada de clulas que sofre compartimentao em 7 rombmeros.14Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoFormao dos membros superioresZPA (Zone of Polarizing Activity)Zona de clulas mesenquimais que contm sinais que induzem o crescimento do membro no sentido proximo-distal.

Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoPadronizao do eixo proximo-distal dos membros superiores

O AR induz os marcadores membro-proximais Meis1 e Meis2Na crista ectodrmica apical, a regio mais distal do membro (AER) induzido um FGF (factor de crescimento do fibroblasto)O AR tambm responsvel pela separao dos dgitos por apoptose.Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoControlo do eixo dos membros superiores

(ZHAO, 2009)Desconhece-se grande parte dos genes-alvos das homeoprotenas codificadas pelos genes Hox. Defeitos oculares e cardacos descritos em mutantes de compostos RAR.Mutaes de Cyp26A1 so geralmente letais sendo que o embrio pode morrer s no final da gestao com sinais que incluem defeitos posteriores do rombencfalo (segundo eixo antero-posterior) e ainda exencefalia.

Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio HumanoAlguns estudosMutaes de CYP26B1 provocam a morte logo aps o nascimento e apresentam malformaes craniofaciais e dos membros.Mutantes de compostos RAR podem apresentar sinostose, provocada por uma falha no mecanismo de apoptose.

Importncia do cido Retinico no desenvolvimento embrionrio Humano

Alguns estudosConsideraes FinaisOs genes Hox so considerados genes regionalizadores, sendo a sua expresso dependente da concentrao de AR nas clulas (FGF, Wnt, etc)A preocupao face aos efeitos teratognicos do AR, tem retardado a implementao de programas de combate carncia de vitamina A.Os efeitos da suplementao podem diferir de acordo com o estado nutricional das mulheres.O risco de concentrao elevada de metabolitos da Vitamina A depende da sua fonte, sendo menor se esta for natural.

ALEXANDER, T. NOLTE, C. & KRUMLAUF, R. Hox genes and segmentation of the hindbrain and axial skeleton. Annual Review of Cell and Developmental Biology 2009; Volume 25: 431-456BAYHA, E. et al. Retinoic acid signaling organizes endodermal organ specification along the entire antero-posterior axis. Plos One 2009; Volume 4 (6): 3-13BREMNER, J. D. & McCAFFERY, P. The neurobiology of acid retinoic in affective disorders. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2008; Volume 32 (2): 1-17CLAGETT-DAME, M & KNUTSON, D. Vitamin A in reproduction and development. Nutrients 2011; Volume 3: 385-428DESCHAMPS, J. & NES, J. Developmental regulation of the Hox genes during axial morphogenesis in the mouse. Netherlands Institute for developmental Biology 2005; Volume 132: 2931- 2940DUESTER, G. Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis. Cell 2008; Volume 134: 920-924

Referncias BibliogrficasMARK, M. et al. Function of retinoic acid receptors during embryonic development. Journal of Nuclear Receptor Signaling Atlas 2009; Volume 7: 1-5MEDINA, J. M. Alteraciones moleculares del desarrolllo cerebral. Universidad de Salamanca[s.d.]NUNES, A. M. Genes Hox e a padronizao do esqueleto axial. Mestrado em Biologia Evolutiva e do Desenvolvimento 2011. Universidade de Lisboa, Faculdade de Cincias. QUEMELO, P., LOURENO, C. & PERES, L. Efeito teratognico do cido retinico em camundongo swiss. Ata cirrgica Brasileira, 2007; Volume 22 (6): 451-455THOMPSON-CHAGOYN, O. & KAWA-KARASIK, S. Aspectos nutricionales en las malformaciones craneofaciales. Academia Nacional de Medicina do Mxico 2003; Volume 139 (3): 239-241ZHAO, X. et al. Retinoic acid promotes limb induction through effects on body axis extension but is unnecessary for limb patterning. Current Biology 2009; Volume 19 (12): 1-16Referncias Bibliogrficas