Ácido-Base em Química Orgânica

1

Ácidos e Bases de Brønsted–Lowry

• Um ácido doa (ou perde) um próton.

• Uma base recebe (ou remove) um próton.

H O + H Cl H O + Cl−H

2

H O +

H

H Cl H O +

H

ClH

Base(proton acceptor)

Acid(proton donor)

Conjugateacid of H2O

Conjugatebase of HCl

• Ácido de Lewis: receptor de par de elétron.

• Base de Lewis: doador de par de elétrons.

Acidos e Bases de Lewis

Cl H H NH3NH3+ +Cl

Ácido de Lewis Base de Lewis

3

Ácido de Lewis Base de Lewis

Al

Cl

ClCl

Al

Cl

Cl

Cl

NH3NH3+

Ácido de Lewis Base de Lewis

The hard-soft-acid-base theory - HSAB theory

Bases duras –eletronegatividade e carga

negativa

Ácidos duros – menor raio e carga positiva

4

e carga positiva

Bases duras tendem a reagir com ácidos duros � ligação iônica

Bases moles tendem a reagir com ácidos moles � ligação covalente

Interação HOMO-LUMO

Força de ácidos

C O + +H

O

H3C C O−

O

H3CH2O H3O+

Ka = 1,76 x 10-5

5

Ka: A constante de dissociação ácida.

Ka = 1,76 x 10-5

C O + +H

O

H3C C O−

O

H3CH2O H3O+

Ácido mais forte Base mais fraca

Força relativa de alguns ácidos e suas bases conjugadas

6Ácido mais fraco Base mais forte

Quanto mais forte for o ácido, mais fraca será sua base conjugada

7

Aumento da força básica

Relação estrutura acidez

• Força de ligação

• Fator mais importante para força de um ácido orgânico -estabilid ade da base conjug ada.

Fatores que influenciam na acidez de uma substância

8

estabilid ade da base conjug ada.

- Eletronegatividade;

- Hibridização;

- Deslocalização da carga negativa.

Força da Ligação

Mesma família � força de ligação com o proton, interação de orbitais (superposição). Quanto menos efetivo a superposição, mais fraca a ligação e mais forte o ácido

9

Mesmo período � efeito predominante é a eletronegatividade

Eletronegatividade

10

Efeito indutivo

• A retirada indutiva de elétrons (-I) estabiliza a base conjugada

11

Efeito Coulomb

• Hibridização do carbono

Efeito indutivo

12

• Grupos doadores de elétrons – diminuem a acidez

Efeito indutivo

13

• Deslocalização da carga negativa.

Considere: • etanol (pKa = 15,9) fenol (pKa = 10) ácido acético (pKa = 4,8) ácido metanossulfônico (pKa = -1,9)

Efeito ressonância

pKa = 4,8

pKa = 15,9

14

pKa = -1,9

pKa = 10

Estabilidade da base conjugada por efeito de ressonâ ncia .

15

• Acidez de hidrogênios ligados ao carbono

16

• Acidez de hidrogênios ligados ao carbono

17

Grupo protetor Fmoc-x – Estável em meio ácido.

• O grupo protetor é removido em meio básico.

18

• Acidez de hidrogênios ligados ao carbono

19

Efeitos estéricos

pKaH = 16,3

N,N-Dimetilanilina pK = 5,1

Menor tensão entre os dois pares de elétrons do nitrogênio

20

N,N-Dimetilanilina pKaH = 5,1

Proton spongespKaH = 12,8 pKaH = 4,9

Efeitos estéricos

Ácido de Meldrum

21

preferência

Cíclico conformação

syn

Acíclico conformação

anti

Acidez de hidrogênios ligados ao nitrogênio

22

Resumo

• Possuir carga negativa em um átomo eletronegativo

• Deslocalização da carga negativa entre sistema π, ou melhor, entre átomos mais eletronegativos

• Quanto mais estável for a base conjugada, mais forte será o ácido

23

mais eletronegativos

• Dispersar a carga negativa através do efeito indutivo de grupos retiradores de elétrons

• Possuir a carga negativa em um orbital com o maior caráter s

• Tornar-se aromático

Basicidade do oxigênio nas funções orgânicas

24

+ HO+ −+H N

H

HOH

AcidBase

NH3

H

H

Conjugate acid Conjugate basepKa = 9.2

• Basicidade é a medida da afinidade de uma substância por um próton

Basicidade de aminas

pKaH 9,2

25

+ HO+ −+H3C N

H

HOH

AcidBase

CH3NH2

H

H

Conjugate acid Conjugate basepKa = 10.6

• Como o íon metilamônio é um ácido mais fraco que o íon amônio, a metilamina é uma base mais forte que a amônia.

pKaH 10,6

Basicidade de aminas

26

• Hibridização do par eletrônico do nitrogênio

27

• Aminas aromáticas

Efeito indutivo

Efeito hibridização do carbono

28

Efeito hibridização do carbono

Amidas são pouco básicas

29

Amidinas são bases muito fortes

30

Guanidinas são bases mais fortes que amidinas

Reações ácido-base

• As reações ácido-base sempre favorecem a formação do ácido mais fraco e da base mais fraca

31

Ácido-base extração

32

Curva verde –concentração ácido HA

Curva vermelha –concentração da base

conjugada A-

Síntese de Lumière-Barbier – Método de acetilação de anilinas em meio aquoso

33

Relação pH - pKa

Permite informar quando uma substância estará na sua forma ácida ou básica em determinado pH

34

Exemplo: substância com pKa = 5,2

Exemplo: como separar mistura de um ácido carboxílico (pKa 5,0) e uma amina protonada (pKa = 10,0) utilizando água e éter etílico?

Ácidos e bases em soluções não-aquosas

HOH + NH2− O

−−−− + NH3

ácido fortepKa = 15.74

base forte base fraca ácido fracopKa = 38

liquidaNH3

H

Efeito nivelador do solvente

35

HCC + + CH3CH3

ácido fortepKa = 25

base forte(from CH3CH2Li )

base fraca ácido fracopKa = 50

H C −CHhexano− CH2CH3

HCC + NH2− + NH3

ácido fortepKa = 25

base forte(from NaNH2)

base fraca ácido fracopKa = 38

H C −CHliquid

NH3

Na+

H2O

H2O

H2O OH2

OH2H2OHO

H

H−O HO

H

H O

H

H O

H

Íons hidrônio e hidróxido são os ácidos e bases mais fortes que podem existir em solução aquosa

36

Solvated sodium ion Solvated hydroxide ion

H O +

H

Cl O +HH+ −−−−+ Na+ −−−−

H O

H

2 Cl−−−−+Na+

Spectator inosÍons espectadores

Reação iônica total

pKa em ação: Síntese da cimetidina

• Cimetidina é um fármaco desenvolvido pela SmithKline usado no combate a úlcera, é um antagonista da histamina. A histamina é uma das moléculas que controlam (estimulam) a produção de ácido gástrico.

37

• Primeiramente foi desenvolvido uma guanidina análoga:

agonista

• Diminuir a basicidade – troca da aminoguanidina por tiouréia, menos básica.

• Síntese da burimamida – pequena atividade antagonista, mas principalmente, nenhum atividade agonista.

38

• A basicidade do imidazol na burimamida é maior que na histamina. Isso quer dizer que o imidazol da burinamida estará protonado impedindo molécula de ligar-se ao receptor

• Obtenção da tioburimamida - adicionado um átomo de enxofre que com seu efeito indutivo retirador de elétrons, diminuiu a basicidade do imidazol da tioburimamida

• Próximo passo foi a fixação de um dos tautômeros. Era sabido que um tautômero apresentava melhor interação com o receptor. A introdução de um grupo metila favorece

39

apresentava melhor interação com o receptor. A introdução de um grupo metila favorece o tautômero A. Então foi obtida a metiamida.

• A metiamida mostrou ser 10 vezes mais ativa que a burimamida.

• Devido a efeito colateral atribuído ao grupo tiouréia, dois novos análogos foram sintetizados.

• Nenhum deles apresentou melhor atividade que a metiamida, porém deste estudo resultou uma importante descoberta: o derivado guanidina não apresentou atividade

40

resultou uma importante descoberta: o derivado guanidina não apresentou atividade agonista. Obviamente, ainda tinha o problema da protonação da guanidina

• Vários grupos retiradores de elétrons foram sintetizados para diminuir a basicidade:

• Moléculas com nitro e ciano guanidinas foram sintetizadas e os resultados mostraram que o derivado ciano apresentou melhores resultados (pequena diferença).

41

• O desenvolvimento da cimetidina levou 30 anos – desde o início até a entrada no mercado do fármaco

• O planejamento racional baseado nos princípios químicos fez com que Sir James Black, cientista envolvida nesta campanha, fosse indicado ao prêmio Nobel de Medicina em 1988