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Não existem regras claras ou restrições básicas para determinar que substituição bioisostérica deve ser aplicada a uma molécula em um dado sistema biológico

A avaliação experimental é essencial

BIOISOSTERISMO

Exemplos de bioisósteros para os grupos carbonila e carboxilato

Carbonila

Carboxilato

Exemplos de bioisósteros

Hidrogênio

Hidroxila

Halogênio

No de metilenos

N

NNH

NH2

O

Cl

H2N

NH

NH2

N

NNH

NH2

O

Cl

H2N

N

NH2

COOH NH

NNN

BIOISÓSTEROS BIOISOSTERISMO

Isósteros de Ácidos Carboxílicos

Isósteros de ácidos carboxílicos têm sido estudadosexaustivamente. Estes estudos têm como foco principal:

● Aumento da potência● Redução da polaridade● Aumento da lipofilia● Melhoria das propriedades

farmacocinéticas● Redução do potencial de toxicidade

NH

COOH

ClCl

NH

COOH

ClCl

OH

H

OH

H

S

BIOISÓSTEROS

O uso de bioisósteros permite avaliar o efeito biológico de grupos funcionais

i) Estrutural: tamanho, forma, padrão de interações (ligação de hidrogênio)

ii) Interações com receptores

iii) Farmacocinética: Absorção, biodisponibilidade

iv) Metabolismo: reatividade química (oxidação, redução)

BIOISÓSTEROS

BIOISÓSTEROS: ESTUDOS DE SAR

Carboxil Carbamoil

Fenil Piridil Tiofenil

Sulfonil Carbonil

Alil Ciclopropilmetileno

BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS

BIOISÓSTEROS: ESTUDOS DE SAR

Ác. Carboxílico Carboxilato Tetrazol Tetrazolato


Agonistas dos Receptores de Angiotensina II (Dupont)

IC50 = 16 M IC50 = 1,6 M IC50 = 0,23 M


PLANEJAMENTO DO VALSARTAN


Éster 1,2,4-Oxadiazol


Arecolina Quinuclidina-3-carboxilato

Baixa estabilidade metabólica

Receptor Muscarínico subtipo M1: Agonistas usados no tratamentoda doença de Alzheimer

BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS

1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol

Isósteros de amidas têm apresentado grande interesse, considerando-se a modulação da polaridade e biodisponibilidade, ao passo que isósteros de ésteres têm frequentemente sido desenvolvidos por questões metabólicas, devido a possiblidade de clivagem in vivo.

Isósteros de Amidas e Ésteres

Trifluoroetilaminas como isósteros de amidasIsósteros de amidas têm encontrado importância no contexto de peptidomiméticos.Muitas trocas de amidas são conhecidas por reterem a geometria da ligação da amida ou por manter as suas propriedades de doador-aceptor de ligação de hidrogênio. Contudo, existem poucos grupos funcionais capazes de preservas estas propriedades das amidas.Nesta situação, as trifluoroetilaminas foram identificadas como isósteros de amidasapresentado grande interesse, considerando-se a modulação da polaridade e

● Reduzir a basicidade da amina sem comprometer a habilidade do NH de atuar como doador de hidrogênio

● C-CF3 é tão polar quanto C=O


Ésteres e Amidas


A troca de uma amida por uma trifluoroetilamina leva a alta potência, alta seletividade e boa estabilidade metabólica

O papel do grupo CF3 foi explorado brevemente no estudo de SAR. O composto 6 foi modelado na estrutura cristalina da catepsina K

Aplicação (inibidores de catepsina K

● Uma menor basicidade permite uma excelente ligação de hidrogênio com Gly66● O grupo CF3 ligado ao carbono sp3 orienta-se perpendicularmente ao anel

aromático e estabiliza o anel aromático em sua conformação bioativa● O nitrogênio sp3 permite a formação simultânea de uma ligação de hidrogênio


Fenol Metanosulfonamida Benzimidazolinona Indol

Estabilidade metabólica


Isósteros de Fenóis

Os isósteros de fenol e de catecol são tipicamente planejados para superar limitações farmacocinéticas e toxicológicas

A diversidade estrutural, propriedades eletrônicas, lipofilia e tamanho variam amplamente, fornecendo grande flexibilidade de escolha para um número considerável de aplicações.


Isoproterenol Soteremol

Agonistas não-seletivos dos adrenoreceptores-β: broncodilatador

Metabolismo Catecol


ProcaínaProcainamida


DiidropirimidinaBloqueador dos canais de cálcio

BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS

Bioisosterismo de Anel



Sildenafil Vardenafil

INIBIDORES DA PDE51a e 2a Gerações



Ramotodoma Nizatidina

Anti-Úlcera



Sulfadiazina Sulfametoxazol

Antibacteriano



Celecoxib Valdecoxib Etoricoxib

Antiinflamatórios



Antiinflamatórios


Analgésico

Nicotina ABT-418


OUTROS EXEMPLOS

Bioisósteros do Fenol

Piridazina altera propriedades das moléculas. Quando usada como bioisóstero de um grupo fenil, ocorre uma redução de até duas unidades de log P, resultando emuma maior solubilidade em água. BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS

OUTROS EXEMPLOS

IsósterosNão-Clássicos

Carbonila

Ácido Carboxílico

Amida

Éster

Hidroxila

Catecol

Halogênio

Tioéter

Tiouréia Hidrogênio

Espaçadores

Equivalentes de Anel

Benzeno

Piridina

Azometina

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