BIOSSINALIZAÇÃO

A habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do outro lado da

membrana plasmática é essencial para a vida. Em organismos multicelulares, células

com funções diferentes trocam uma variedade de sinais, como informações sobre a

concentração de íons e glicose nos fluidos extracelulares e as atividades metabólicas

interdependentes que ocorrem em tecidos diferentes.

Os sinais nos animais podem ser autócrinos (agindo na mesma célula que o

produz), parácrinos (agindo em um vizinho próximo) ou endócrinos (transportados na

corrente sanguínea da célula produtora até a célula alvo distante). Em todos os três

casos o sinal é detectado por um receptor específico e convertido em uma resposta

celular.

Embora o número de sinais biológicos seja enorme, como é a variedade de

respostas biológicas a esses sinais, os organismos usam apenas alguns poucos

mecanismos evolucionários para detectar sinais extracelulares e transformá-los em

alterações intracelulares. Freqüentemente, o resultado final de uma via de sinalização é

a fosforilação de algumas poucas proteínas celulares alvo específicas, que alteram suas

atividades e, em conseqüência, as atividades da célula.

As transduções de sinais são extraordinariamente especificas e delicadamente

sensíveis. A especificidade é conseguida pela complementaridade molecular precisa

entre o sinal e as moléculas receptoras mediadas pelas mesmas espécies de forças não

covalentes que ocorrem nas interações enzima-substrato e antígeno-anticorpo. Nos

organismos multicelulares a especificidade é mais desenvolvida porque os receptores

para um dado sinal ou os alvos intracelulares de uma dada via de sinalização estão

presentes em apenas certos tipos celulares.

Três fatores são responsáveis pela extraordinária sensibilidade da transdução

de sinal:

A alta afinidade dos receptores para as moléculas do sinal,

A cooperatividade na interação ligante-receptor e

A amplificação do sinal pela cascata de enzimas (uma enzima

associada com um sinal receptor é ativada e, por sua vez, catalisa a ativação de

muitas moléculas de uma segunda enzima, cada uma das quais ativa muitas

moléculas de uma terceira enzima, e assim por diante).

Características da transdução de sinais:

Especificidade

Amplificação

Dessensibilização/adaptação

Integração

Etapas de transdução de sinal:

Sinal interage com um receptor

Receptor interage com a maquinaria celular produzindo um

segundo sinal

Alteração na atividade metabólica da célula-alvo

Término da transdução

RECEPTORES ENZIMÁTICOS

Essas proteínas possuem um domínio de ligação a um ligante na superfície

extracelular da membrana plasmática e um sítio ativo de uma enzima do lado citosólico,

com os dois domínios conectados por um único domínio transmembrana. Mais

comumente o receptor enzimático é uma proteína quinase que fosforila resíduos de

tirosina em proteínas-alvo específicas.

O receptor da insulina é uma proteína tirosina quinase específica.

A insulina regula tanto o

metabolismo quanto a expressão gênica: o

sinal da insulina passa do receptor da

membrana plasmática para enzimas do

metabolismo sensíveis a insulina e ao

núcleo, onde estimula a transcrição de

genes específicos.

O receptor ativo de insulina

consiste em duas cadeias α idênticas

projetando-se para a face externa da

membrana plasmática e duas subunidades β

transmembrana com a extremidade

carboxiterminal projetando-se para dentro

do citosol. As cadeias α contêm o domínio

de ligação da insulina e os domínios

intracelulares da cadeia β contem a

atividade da proteína quinase que transfere um grupo fosforila do ATP para o grupo

hidroxila dos resíduos de tirosina em proteínas alvo específicas.

A insulina se liga às cadeias α, ativando as cadeias β da tirosina quinase de

cada monômero αβ, que fosforila resíduos de tirosina críticos próximos a extremidade

carboxiterminal da cadeia β do seu parceiro no dímero. Essa fosforilação abre o sítio

ativo, permitindo que a enzima fosforile resíduos de tirosina de outras proteínas alvo.

Uma dessas proteínas alvo é o substrato 1 do receptor da insulina (IRS-1).

Assim que fosforilado nos resíduos de tirosina, o IRS-1 torna-se o ponto de nucleação

de um complexo de proteínas que transporta a mensagem do receptor da insulina aos

alvos finais no citosol e no núcleo, através de uma longa série de proteínas

intermediárias.

A IRS-1 se liga a GRB-2 em seu domínio SH2. A GRB-2, por outro lado,

recruta outra proteína, SOS, para o complexo em crescimento. Quando ligada a GRB-2,

a SOS catalisa a substituição de GDP por GTP ligado na RAS. A ligação da RAS-GTP

ativa a PK RAF-1, a primeira da cascata RAF-1, MEK, MAPK, que são ativadas pela

fosforilação de um resíduo Ser. A MAPK é ativada tanto pela fosforilação de um

resíduo Thr quanto por um resíduo Tyr. Quando ativada, medeia alguns dos efeitos

biológicos da insulina entrando no núcleo e fosforilando proteínas como o ELK-1, que

modula a transcrição de certos genes regulados pela insulina.

A GrB-2 não é a única proteína ativada pela associação com a IRS-1

fosforilada. A PI-3 quinase associa-se com a IRS-1 por meio de seu domínio SH2 e

converte um fosfolipídio de membrana, o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em

fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3), dando início a uma cascata de quinases que

culmina na fosforilação da glicogênio sintase quinase 3(GSK3). A GSK3 na sua forma

ativa, não fosforilada, fosforila a glicogênio sintase, que diminui a síntese de glicogênio.

Logo, quando fosforilada, a GSK3 é inativada, prevenindo a inativação da glicogênio

sintase e estimulando a síntese de glicogênio.

Esse sistema permite que um receptor ativado ative varias moléculas de IRS-1,

amplificando o sinal da insulina, que proporciona a integração de sinais de vários

receptores, cada um dos quais pode fosforilar IRS-1.

RECEPTORES LIGADOS À PROTEÍNA G E A MENSAGEIROS

SECUNDÁRIOS

Definidos por três componentes essenciais:

Um Receptor na membrana plasmática com sete segmentos

transmembranas

Uma enzima na membrana plasmática que produz um mensageiro

secundário

Uma proteína ligante de GTP que se dissocia do receptor ocupado e se

liga a enzima, ativando-a

O sistema do receptor β adrenérgico atua por meio do mensageiro

secundário AMPc.

A ação da adrenalina começa quando o hormônio se liga a uma proteína

receptora na membrana plasmática de uma célula sensível ao hormônio. Os receptores

β adrenérgicos medeiam alterações no metabolismo energético, incluindo o aumento na

degradação do glicogênio e gorduras.

O receptor β adrenérgico é uma proteína integral com sete regiões hidrofóbicas

de 20 a 28 resíduos que serpenteiam para trás e para frente, sete vezes, através da

membrana plasmática (receptores serpenteantes). A ligação da adrenalina a um sítio

profundo no receptor dentro da membrana aparentemente promove uma alteração

conformacional no domínio intracelular do receptor que permite sua interação com a

segunda proteína da via de transdução de sinais, uma Proteína G estimulatória,

trimérica, que se liga ao GTP no lado citosólico da membrana plasmática. Quando o

GTP está ligado à proteína G, um interruptor molecular, estimula a produção de AMPc

pela adenil ciclase.

Quando o sitio de ligação da proteína G estiver ocupado pelo GTP, ela estará

ativa e poderá ativar a adenil ciclase. Com o GDP ligado ao sítio, a proteína G estará

inativa. A ligação da adrenalina capacita o receptor a catalisar o deslocamento do GDP

ligado pelo GTP, convertendo a proteína G a sua forma ativa. À medida que isso ocorre,

as subunidades gama e β da proteína G se dissociam da unidade α com seu GTP ligado,

que se aproxima de uma molécula de adenil ciclase. A proteína G (α) é mantida ligada

covalentemente a membrana por um lipídio.

A adenil ciclase é uma proteína integral da Membrana com seu sitio ativo na

face citosólica, catalisando a síntese do AMPc a partir do ATP. A associação da

proteína G α com a adenil ciclase estimula a enzima a catalisar a síntese de AMPc,

elevando a concentração de AMP citosólica. A proteína G é uma GTPase, que converte

seu GTP ligado em GDP, inativando-se.

Um efeito da adrenalina é ativar a fosforilase b do glicogênio, promovida pela

enzima fosforilase b quinase, que catalisa a fosforilação de dois resíduos específicos de

Ser na fosforilase b, convertendo-a em fosforilase a. o AMPc não afeta a fosforilase b

quinase diretamente. A proteína quinase dependente de AMPc (PKA) catalisa a

fosforilação da fosforilase b quinase inativa, produzindo-a na forma ativa.

A forma inativa da PKA contem duas subunidades catalíticas (C) e duas

subunidades regulatórias (R), onde um domínio auto inibitório de cada subunidade R

ocupa o sítio de ligação da

subunidade C. quando o AMPc se

liga a dois sítios em cada

subunidade R, a mesma sofre uma

mudança conformacional, e o

complexo R2C2 se dissocia,

produzindo duas subunidades C

livres, cataliticamente ativas. A

PKA catalisa a fosforilação de

fosforilase b quinase, que é

responsável pela ativação da

fosforilase b do glicogênio, que

leva a rápida mobilização de

glicose a partir de glicogênio.

GLUCAGON: Uma segunda classe de receptores serpentinantes está acoplada,

por meio da proteína g, a uma fosfolipase C da membrana plasmática, que é especifica

para o lipídio de membrana fosfatidinositol 4,5-bifosfato. Essa enzima, hormônio

sensível, catalisa a formação de dois potentes mensageiros secundários: diacilglicerol e

inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). O complexo receptor-hormônio catalisa a troca GTP-GDP

em uma proteína G associada, ativando-a. A proteína G então ativa a fosfolipase c da

membrana, que catalisa a produção dos dois mensageiros secundários pela hidrólise do

fosfatidilinositol 4,5-bifosfato na membrana plasmática.

O IP3 difunde-se da membrana plasmática para o retículo endoplasmático,

onde se liga a receptores de IP3 específicos e induz a abertura dos canais de cálcio

dentro do RE. O cálcio seqüestrado é, portanto, liberado para o citosol. A concentração

de

cálcio citosólica eleva-se rapidamente e há a ativação da proteína quinase C (PKC). O

diacil glicerol coopera com o cálcio na ativação da PKC. A PKC fosforila resíduos Ser

ou Thr de proteínas alvo específicas, alterando suas atividades catalíticas.

O glucagon estimula a degradação do glicogênio hepático ativando a

glicogênio fosforilase e inativando a glicogênio sintase. Assim, evita a utilização da

glicose no fígado pela glicólise e promove a gliconeogênese, capacitando o fígado a

exportar glicose ao sangue, restaurando a glicose a seu nível normal.

Embora o alvo primário seja o fígado, o glucagon também afeta o tecido

adiposo. O glucagon é secretado em resposta a níveis baixos de glicose no sangue,

ativando a adenilato ciclase na membrana plasmática do adipócito, aumentando a

concentração intracelular de um segundo mensageiro, o AMPc. Por sua vez, uma

proteína quinase dependente de AMPc fosforila, e assim, ativa a lípase de

triacilgliceróis hormônio-sensível, a qual catalisa a hidrolise de ésteres dos

triacilgliceróis.

A insulina sinaliza a glicose sangüínea alta

Quando a glicose entra na corrente sanguínea, vinda do intestino após uma

refeição rica em carboidratos, o aumento resultante da glicose no sangue induz a

secreção de insulina e diminui a secreção do glucagon. A insulina estimula a captação

da glicose pelo tecido muscular, em que a glicose é convertida em glicose 6P. A

insulina também ativa a glicogênio sintase e inativa a glicogênio fosforilase, de forma

que a maior parte da glicose 6P seja canalizada para o glicogênio. Em conseqüência da

captação acelerada da glicose sangüínea, a concentração da glicose cai aos níveis

normais, diminuindo a taxa de liberação da insulina pelo pâncreas (retroalimentação).

A insulina estimula o armazenamento do excesso de combustível como

gordura, ativando tanto a oxidação da glicose 6P até piruvato (glicólise) quanto

oxidação do piruvato a acetil Coa. O acetil Coa não oxidado na produção de energia é

usado para a síntese de ácidos graxos no fígado, que são exportados como

triacilgliceróis nas VLDL para o tecido adiposo. Em resumo, o efeito da insulina é

favorecer a conversão do excesso de glicose sanguínea em duas formas de

armazenamento: glicogênio (fígado e músculos) e triacilgliceróis (tecido adiposo).

Obs: neurônios e

eritrócitos – canais de glicose

permanentemente abertos.

Glicose muscular –

glicogênio – não exporta glicose

para a corrente sanguínea.

Glicose hepática – apenas

o fígado exporta glicose para a circulação.

Glicose – glicose-6P: dois caminhos:

Glicose -1P – síntese de glicogênio

Frutose-6P – glicólise

Quando a glicose é fosforilada, ela não sai da célula, somente nos hepatócitos!

Transdução de sinal da Insulina para armazenar glicose:

3 respostas:

Estrutural – exposição dos canais de glicose;

Nuclear – transcrição de genes de enzimas do metabolismo;

Metabólico – ativação das vias de síntese e aceleração da glicólise e

inibição das vias catabólicas;

Enzimas de controle metabólico – regulação do metabolismo, ativa a exposição

de canais (Ca, IP3), regula a transcrição.

Mecanismo de transdução de Sinal da Cascata Ativada pelo GLUCAGON

Nível de glicose inferior a 4mM – secreção de glucagon.

GTP, ao ser quebrado em GDP e Pi na proteína G, que é uma GTPase, termina

o ciclo de sinalização.

1. O glucagon se liga a um receptor na membrana que induz uma mudança

conformacional;

2. Essa alteração conformacional faz com que o receptor modifique a

estrutura da Proteína G

3. A subunidade α da Proteína G libera o GDP e liga-se ao GTP, ativando-se.

A subunidade α se desprende das subunidades β e gama, ligando-se ao

adenilato ciclase, um fosfolipídeo de membrana.

4. O adenilato ciclase se ativa e converte ATP em AMPc (2º mensageiro) e

PPi

Cólera – a toxina faz com que o NAD se ligue a subunidade α da proteína G,

que perde a sua função de quebra do GTP. Logo, há grande produção de AMPc

e não ocorre o término da cascata.

Proteína Kinase – sítio alostérico – onde se liga o AMPc. Há subunidade

reguladora e subunidade catalisadora (kinase). Ocorre a fosforilação da enzima

com o uso de ATP (ATP+enzima=ADP+enzima-P). Ex: quebra de lipídeo.

Transdução de sinal da cascata ativada pela Epinefrina

Insulina – anabolismo

Glucagon – catabolismo

Epinefrina – acelera rotas metabólicas – não depende do nível de insulina

sangüínea como o glucagon.

Cavidade bucal – quebra do amido em porções menores até dímeros pela

amilase salivar. A quebra em monômeros só corre no intestino delgado.

Epinefrina – libera cálcio intracelular, armazenado no Retículo endoplasmático

– Ativador sistêmico do metabolismo celular.

Ca – saída do reticulo endoplasmático – transporte facilitado – um dos alvos da

epinefrina (canais de cálcio)

Diacil-glicerol ao se ligar à proteína kinase C reconhece o

cálcio liberado no citosol, que se liga a proteína quinase.

Nas mitocôndrias – necessidade urgente de

energia: transformação de GTP + ADP em ATP + GDP.

Complexo Kinase+Ca+diacil-glicerol: converte enzimas do metabolismo+ATP

em ADP+enzimas-P (catabolismo).

Insulina

A insulina é um polipeptídio (PM =5.700d) formado por duas cadeias de

aminoácidos (a cadeia A com 21 e a cadeia B com 31), unidas entre si por duas pontes

dissulfeto de cistina e uma ponte dissulfeto interna na cadeia A (Figura 10-2).

Promovendo a união entre as duas cadeias, existe o peptídeo de ligação com 36

aminoácidos (peptídeo C) que é responsável pelo alinhamento da molécula

favorecendo a formação das pontes dissulfeto fundamentais pela estabilidade da

molécula. As cadeias A e B da insulina, quando ligadas ao peptídeo C, no conjunto, são

denominados de pró-insulina que possui baixa atividade metabólica (cerca de 5 a 10%

da atividade da insulina).

A insulina é produzida nas células β das ilhotas de Langerhans e é armazenada

em vesículas do Aparelho de Golgi. Quando a concentração de glicose sanguínea atinge

níveis altos, ativa o metabolismo oxidativo mitocondrial nas células β o que determina a

liberação de insulina para a circulação sanguínea a partir de um mecanismo complexo.

Sabe-se que esse excesso do metabolismo mitocondrial nas células β é devido a pouca

atividade das vias de desvio do metabolismo energético comuns nas demais células

(síntese de glicogênio, lipídios e corpos cetônicos) o que acarreta uma grande produção

de ATP mitocondrial, fato que desencadeia a liberação de insulina para o sangue. O

estresse oxidativo indicado pelo aumento da produção de ATP pode levar a produção de

produtos indesejados para a célula (p.ex.: radicais livre), que pode destruir a células β.

Uma vez na corrente sangüínea, a insulina possui três efeitos principais: 1)

estimula as células a captar a glicose; 2) estimula os músculos e fígado a armazenar

glicose na forma de glicogênio; e 3) estimula a síntese de ácidos graxos e aminoácidos.

A forma como a insulina exerce essas funções na célula depende da interação

com receptores específicos que desencadeiam reações intracelulares específicas. Após a

liberação da insulina para a corrente sangüínea, ela liga-se a um receptor específico nas

membranas celulares das células alvo. O receptor para insulina é uma glicoproteína com

duas subunidades α e β (Figura 10-4). Após a ligação da insulina com a subunidade α, o

complexo insulina-receptor estimula um sistema específico envolvendo a fosforilação

de tirosina na subunidade β, o que ativa o sistema de segundo mensageiro responsável

pelas ações fisiológicas celulares.

A insulina só é liberada pelo pâncreas quando há hiperglicemia, o que faz com

que as células tenham uma quantidade garantida de glicose suficiente para o

metabolismo energético. Para a entrada de glicose nas células, há a necessidade de um

transportador de glicose (GLUT, do inglês Glucose Transporter) que está acoplado ao

receptor de insulina e modifica sua conformação espacial permitindo a entrada de

glicose na célula. Há vários tipos de GLUT denominados GLUT1, 2, 3, 4, 5 e 7, sendo

que somente o GLUT4 são insulinodependentes . Os demais tipos de GLUT permitem a

entrada de glicose na célula independente da existência de receptor para insulina.

O GLUT4 está presente na maioria das células do organismo, o que torna a

presença de insulina indispensável para a entrada de glicose na célula. Entretanto,

células importantes como as células β-pancreáticas, os enterócitos, as hemácias, o

hepatócito e os neurônios possuem outros tipos de GLUT que não dependem de

insulina, o que significa que, para essas células, não necessitam da ativação inicial de

um receptor para insulina para que a glicose penetre na célula.

O GLUT4 modifica sua conformação espacial quando há a ligação da insulina

com o receptor, permitindo a entrada de glicose na célula. Entretanto, esta entrada não é

contínua, devido a um processo de endocitose do GLUT4 que torna indisponível a

entrada de novas moléculas de glicose até que haja a regeneração do GLUT4. Este

processo regula a entrada de glicose na célula, possibilitando que todas as células

tenham um aporte de glicose suficiente, não havendo um consumo exagerado por parte

de nenhum tecido.

As células que além do GLUT4 possuem os demais tipos de GLUT, entretanto,

não dependem da hiperglicemia para que absorvam glicose uma vez que esses

transportadores não dependem da insulina. É o caso do enterócito que possui o GLUT5

e consegue absorver ativamente a glicose liberada na digestão e transportá-la para a veia

porta hepática. Os hepatócitos, que além do GLUT4 possui os GLUT 2 e 7, absorvem

toda a glicose vinda da digestão independente da existência de insulina plasmática.

As hemácias possuem os GLUT1 e 3, o que permite a absorção direta de

glicose. Os neurônios também são insulino-independentes uma vez que possuem no

GLUT3 um importante transportador de glicose. As próprias células β-pancreáticas

possuem o GLUT2 como transportador de glicose o que as torna independente da

insulina, fato que é crucial para que esta célula absorva glicose e possa liberar a insulina

que será utilizada nas demais células.

2. Glucagon

É um polipeptídio formado por uma cadeia única de 29 aminoácidos (PM =

3.500d), sintetizado pelas células α das ilhotas pancreáticas (Figura 10-6). Um peptídeo

similar é produzido pelas células do trato gastrointestinal (principalmente pelo

estômago), o que pode interferir nas dosagens deste hormônio.

O principal estímulo para sua secreção é a hipoglicemia e o aumento de ácidos

graxos e aminoácidos livres no plasma (especialmente a alanina).

O glucagon possui ações contrárias às da insulina, principalmente no que diz

respeito ao armazenamento energético, promovendo a degradação das reservas

energéticas, aumentando a glicogenólise e a mobilização dos ácidos graxos dos

adipócitos. É um potente estimulador da neoglicogênese

Síntese do glicogênio

Ocorre, principalmente no fígado e nos músculos, apesar de a maioria das

células possuírem as enzimas necessárias para esta síntese. Os músculos, em razão de

sua grande massa, apresentam cerca de 4 vezes mais glicogênio do que o fígado (Tabela

10-2). O glicogênio é uma fonte imediata de glicose para as células (principalmente os

músculos) quando há a diminuição da glicose sangüínea.

A síntese de glicogênio ocorre sempre em condições de excesso de glicose e

corresponde a importante rota de desvio do metabolismo energético. Como toda reação

anabólica, é extremamente endergônica e produz uma macromolécula solúvel que se

deposita em grânulos solúveis no citoplasma.

Esta propriedade do glicogênio torna o excesso de sua síntese um perigo para a

célula, já que por ser solúvel e depositar-se no citoplasma, leva ao aumento da

concentração do citoplasma, tornando-o muito “viscoso” e diminuindo a atividade

enzimática celular, o que pode levar, inclusive, à morte celular. Por isso, é fundamental

que a célula possua um mecanismo de regulação da síntese de glicogênio bem

coordenado para impedir os efeitos nocivos de um acúmulo de glicogênio.

A síntese de glicogênio é estimulada pela insulina, o que permite a rápida

retirada de glicose plasmática e seu depósito quase que imediato como glicogênio. É

óbvio que a glicose que penetra na célula terá que seguir outras vias metabólicas, além

da síntese de glicogênio, uma vez que não possuímos um órgão especializado para esse

armazenamento, como é o caso dos vegetais que armazenam o amido nas raízes e

sementes.

Como visto anteriormente, a primeira reação do processo glicolítico é a

formação de glicose-6-fosfato a partir da fosforilação da glicose. A síntese de

glicogênio se inicia pela ação da enzima fosfoglicomutase que forma glicose-1-fosfato

a partir da glicose-6-fosfato. Esta enzima é ativada pela insulina e a glicose-1-fosfato

não pode seguir para as vias glicolíticas, o que faz desta via um importante desvio do

metabolismo energético e é freqüente, portanto, quando há um excesso de glicose como

substrato energético.

A partir daí, há a incorporação de uma molécula de uridina-tri-fosfato (UTP)

que proporciona a ligação entre o C1 de uma molécula com o C4 de outra (reação

catalisada pela enzima glicogênio sintase), formando uma maltose inicial que logo será

acrescida de outras, formando um polímero α. A união inicial da molécula de UDP com

a glicose- 1-fosfato forma a UDP-glicose (uridinadifosfato- glicose) pela retirada do Pi

do C1 da glicose-1-fosfato e do UTP.

Uma primeira molécula de UDP-glicose é captada por uma proteína

denominada glicogenina que se liga covalentemente à glicose e libera o UDP. Esta

união glicose-glicogenina é indispensável para a ação da enzima glicogênio sintase que

promove a adição de pelo menos mais sete moléculas de glicose, em ligações α sempre

liberando o UDP.

A partir daí, há o crescimento da cadeia até cerca de 15 moléculas de glicose, a

partir do qual, a enzima ramificadora promove a retirada de uma fragmento contendo

cerca de 7 moléculas de glicose e o adiciona á molécula em uma cadeia paralela na

oitava molécula de glicose em ligações do tipo α. A glicogênio sintase volta a atuar

acrescentando mais um fragmento de cerca de 15 moléculas de glicose para uma nova

retirada de um fragmento de 7 moléculas pela enzima ramificadora.

Desta forma, estas duas enzimas trabalham coordenadamente possibilitando a

formação de uma molécula de amido extremamente ramificada, o que garante sua alta

solubilidade devido a estrutura tridimensional. A molécula de glicogenina permanece

ligada covalentemente à molécula de glicogênio durante todo o processo.

O glicogênio fica disponível no fígado e músculos, sendo consumido

totalmente dentro de um intervalo que varia de 12 a 24 horas após a última refeição,

dependendo das necessidades energéticas.

A enzima glicogênio sintase é regulada por vários mecanismos, sendo que a

ativação pela glicose-6-fosfato um dos mecanismos mais eficazes. Esta enzima existe

em duas formas diferentes: forma inativa D (Dependente de glicose-6-fosfato, não

fosforilada) e forma ativa I (Independente de glicose- 6-fosfato, fosforilada). A forma

inativa é ativada por fosforilação, em mecanismos envolvendo os segundos mensageiros

AMPc, Ca++ e diacilgligerol, estimulados por vários hormônios. Um aumento da

concentração de glicose- 6-fosfato na célula leva a uma aumento da forma ativa da

glicogênio sintase, o que estimula a síntese de glicogênio.

Para que haja uma grande quantidade de glicose-6-fosfato é preciso um alto

grau de fosforilação mediado pela grande quantidade de glicose intracelular. A

fosforilação é um fato celular importante para a ativação de várias vias metabólicas,

além desta, e revela um estado de alta atividade metabólica e, portanto, uma situação de

excesso de substratos energéticos.

Um alto estágio de fosforilação pode ser obtido pela ação de hormônios. Um

grupo especial de enzimas denominadas fosfoproteínas fosfatases são identificadas

como enzimas reguladoras da síntese de glicogênio e atuam inativando a atividade a

glicogênio sintase.

Naturalmente, as fosfoproteínas fosfatases ligam-se ao glicogênio e promovem

a inativação da glicogênio sintase retirando seu fosfato e incorporando à sua molécula.

Esta ligação das fosfoproteínas fosfatases com o glicogênio não permite a síntese de

mais glicogênio e ocorre quando alguns hormônios, como o glucagon, promovem sua

fosforilação.

Note que, neste estado metabólico, a fosforilação das fosfoproteínas fosfatases

é oposta a defosforilação da glicogênio sintase, logo promove sua inativação.

Entretanto, quando há hiperglicemia, uma grande quantidade de glicose está disponível

para o metabolismo celular e há o aumento da quantidade de insulina plasmática.

A fosfoproteína fosfatase ligada ao glicogênio é fosforilada por proteínas

ativadas pela insulina, o que leva a retirada da fosfoproteínas fosfatase da molécula de

glicogênio. Esta retirada permite que a glicogênio sintase permaneça fosforilada e,

portanto, ativa induzindo a síntese de glicogênio.

6. Glicogenólise

Quando há a necessidade de glicose para o metabolismo energético, o

glicogênio é mobilizado a partir de uma seqüência de reações que não são o inverso da

sua síntese, por uma via metabólica complexa que se inicia a partir de estímulos

hormonais reflexos à hipoglicemia (glucagon) ou estímulos externos (adrenalina,

glicocorticóides). Esses estímulos possuem como segundo mensageiro o AMP cíclico

(AMPc), que é formado a partir do ATP sob ação da enzima adenilato-ciclase. O AMPc

converte a enzima fosforilase-quinase-b (inativa) em fosforilasequinase- a (ativa), que

por sua vez retira uma molécula de glicose do glicogênio, na forma de glicose-1-fosfato,

liberando-a para o metabolismo em uma reação que utiliza a mesma enzima que inicia a

síntese de glicogênio, a fosfoglicomutase, formando glicose-6-fosfato.

No fígado, a existência da enzima glicose-6-fosfatase permite a conversão da

glicose- 6-fosfato em glicose livre que sai para o sangue e eleva a glicemia. Nas demais

células, principalmente nos músculos, a glicose-6- fosfato não pode ser convertida em

glicose livre e, portanto, segue para o metabolismo energético.

O aumento da glicemia faz com que cesse os estímulos do glucagon inibindo a

glicogenólise. O AMPc que é produzido pela ação do glucagon, epinefrina e cortisol

(estimulantes da glicogenólise) é degradado pela enzima fosfodiesterase. A insulina

aumenta a atividade desta enzima, levando, portanto, ao bloqueio da glicogenólise.

1) glucagon conecta-se ao seu receptor e

2) ativa a proteína G que, por sua vez, 3

) ativa a adenilato ciclase que possui função de converter ATP em AMPc que,

na seqüência,

4) liga-se a forma inativa da proteína cinase A

5) ativando-a e, por fosforilação,

6) inativa a glicogênio sintase e, finalmente,

7) pára a síntese de glicogênio