PATOLOGIA ESPECIAL

Maria Antonieta Lopes Guimarães de Pádua RibeiroFaculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais - FCMMG

4º ano

SISTEMA CARDIOVASCULARVASOS SANGÜÍNEOS

Os distúrbios vasculares são responsáveis por mais morbidade e mortalidade do que qualquer outra categoria de doença humana.

São dois os mecanismos que provocam anormalidades:• estreitamento ou obstrução completa da luz dos vasos

- modo progressivo → aterosclerose- modo precipitado → trombose

• enfraquecimento das paredes dos vasosconseqüência → dilatação e ruptura do vaso.

VASCULATURA NORMAL

As paredes arteriais são geralmente mais espessas do que seus correspondentes venosos para suportar as pressões sangüíneas pulsáteis e maiores nas artérias. As veias possuem diâmetro maior, luz maior e paredes mais finas do que as artérias correspondentes.

As artérias são divididas em três tipos, com base no seu tamanho e nas suas

características estruturais:1. Artérias de Grande Calibre ou Elásticas → aorta e seus principais ramos (aorta e

artérias inominada, subclávia, carótida comum, ilíaca e pulmonar).2. Artérias de Calibre Médio ou Musculares → outros ramos da aorta (aa. Coronárias

e renais, também denominadas artérias distribuidoras)3. Artérias de Pequeno Calibre (geralmente com diâmetro< 2mm) → em sua maior

parte seguem o seu trajeto na substância dos tecidos e órgãos.

Os componentes básicos das paredes dos vasos sangüíneos são: • células endoteliais• células musculares lisas• matriz extracelular• elementos elásticos• colágeno• proteoglicanosEstes componentes dispõem-se em camadas concêntricas:• íntima → adjacente à luz do vaso• média• adventícia → externa

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Nas artérias normais, a íntima é composta de:• células endoteliais de revestimento• com quantidade mínima de tecido conjuntivo subendotelial subjacente.

Representação esquemática dos principais componentes da parede vascular:

LUZ DO VASO- Endotélio -----------------------------------• ÍNTIMA OOOOOOOOOOOOOOO- Lâmina Elástica Interna -----------------------------------• MÉDIA OOOOOOOOOOOOOOOO- Lâmina Elástica Externa -----------------------------------• ADVENTÍCIA OOOOOOOOOOOOOOO

Nas artérias de grande e médio calibres, as camadas de células musculares lisas da média próximas à luz do vaso dependem primariamente da difusão direta de oxigênio da luz do vaso para suas necessidades nutricionais.

Os vasos que nutrem as paredes vasculares são denominados vasa vasorum (= vaso dos vasos).

VASA VASORUM ⇒ São pequenas arteríolas que surgem do lado externo do vaso atravessam a membrana elástica externa e emitem brotos vasculares na metade ou nos dois terços externos da média.

A adventícia é uma camada de tecido conjuntivo, no qual estão dispersas fibras nervosas, bem como os vasa vasorum.

Nas artérias elásticas, a média é rica em fibras elásticas, que se dispõem em camadas bastante compactas, separadas por camadas alternantes de células musculares lisas.

Os componentes elásticos da aorta permitem que ela se expanda durante a sístole, armazenando, assim, alguma energia de cada batimento cardíaco.

Durante o processo de envelhecimento, a aorta perde a sua elasticidade, e estes vasos se expandem com menor facilidade, sobretudo quando a pressão arterial aumenta. Por conseguinte, as artérias de indivíduos mais idosos quase sempre se tornam progressivamente sinuosas e dilatadas.

Nas artérias musculares, a média é composta predominantemente de células musculares lisas com disposição circular ou em espiral.

Nas artérias musculares e arteríolas, o fluxo sangüíneo regional e a pressão arterial são regulados por alterações no tamanho da luz através da contração (vasoconstrição) ou relaxamento (vasodilatação) das células musculares lisas, controladas, em parte, pelo sistema nervoso autônomo e, em parte, por fatores metabólicos locais e interações celulares.

As arteríolas são os menores ramos das artérias (em geral, com diâmetro de 20 a 100 µ m). Elas representam os principais pontos de resistência fisiológica ao fluxo sangüíneo, induzindo uma acentuada redução na pressão e velocidade, bem como uma alteração do fluxo pulsátil que passa a ser contínuo.

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A aterosclerose afeta, em grande parte, as artérias elásticas e musculares, enquanto a hipertensão afeta primariamente pequenas artérias musculares e arteríolas, e tipos específicos de vasculite estão associados a determinados segmentos vasculares.

Os capilares tem aproximadamente o diâmetro de uma eritrócito (7 a 8 µ m) e apresentam paredes finas. O fluxo lento, a grande área de superfície e as paredes finas de apenas uma célula de espessura tornam os capilares ideais para rápida troca de substâncias difusíveis entre o sangue e os tecidos.

A estrutura dos capilares varia em diferentes locais:• camada endotelial contínua → músculo, coração, pulmão, pele e sistema nervoso• endotélio fenestrado → glândulas endócrinas, glomérulos renais e em alguns vasos do

trato gastrointestinal.• sinusóide (endotélio descontínuo, com membrana basal parcial ou ausente) → fígado,

baço e medula óssea ⇒ facilita a passagem das células através de suas paredes.

O sangue que retorna dos leitos capilares para o coração flui para:Vênulas pós-capilares → vênulas coletoras→veias pequenas → veias médias → veias grandes.

As vênulas pós-capilares representam um importante ponto de intercâmbio entre a luz dos vasos e os tecidos circundantes.

Por exemplo:Como a pressão nas vênulas é menor do que no leito capilar e também inferior à

pressão do tecido intersticial, o líquido do tecido que circunda as vênulas pode penetrar na circulação. Podendo ocorrer extravasamento vascular e exsudação de leucócitos preferencialmente nas vênulas (= inflamação).

As veias são vasos de maior calibre, porém de paredes finas, com membrana elástica interna pouco definida e média não tão bem desenvolvida quanto à das artérias.

Elas ficam predispostas a dilatação irregular e fácil penetração por tumores e por processos inflamatórios porque possuem pouco suporte.

Cerca de 2/3 do sangue sistêmico encontram-se na circulação venosa.

O fluxo retrógrado é impedido por válvulas.

Os linfáticos são canais de paredes finas, revestidos por endotélio, desprovidos de células sangüíneas.

Eles servem como sistema de drenagem para o retorno do líquido do tecido intersticial ao sangue. Além disso, constituem uma importante via para disseminação de doenças através do transporte de bactérias e células tumorais para locais distantes.

CÉLULAS DA PAREDE VASCULAR E SUA RESPOSTA À LESÃO

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As células endoteliais e as células musculares lisas constituem os principais componentes celulares das paredes dos vasos sangüíneos.

CÉLULAS ENDOTELIAIS

As células endoteliais formam uma monocamada que reveste todo o sistema vascular (o endotélio).

Sua integridade estrutural e funcional mantém a homeostasia da parede do vaso e da função circulatória.

São as únicas células que contêm corpúsculos de Weibel-Palade que representam a organela de armazenamento do fator de von Willebrand (FvW) - fator VIII.

Propriedades sintéticas e metabólicas das células endoteliais:1. Atuam como membrana semipermeável → controla a transferência de moléculas

pequenas e grandes na parede arterial e através das paredes dos capilares e das vênulas.2. Mantêm a interface sangue tecido não-trombogênica ao regular a trombose,

trombólise e aderência das plaquetas.3. Modulam o tônus vascular e o fluxo sangüíneo4. Metabolizam hormônios5. Regulam reações imunológicas e inflamatórias → em grande parte ao controlar as

interações leucocitárias com a parede do vaso.6. Modificam as lipoproteínas na parede das artérias7. Regulam o crescimento de outros tipos celulares → particularmente as células

musculares lisas.

A lesão do endotélio contribui para a formação de trombos, sendo crítica para o início da aterosclerose e para os efeitos vasculares da hipertensão e de outros distúrbios.

DISFUNÇÃO E ATIVAÇÃO ENDOTELIAIS

O termo disfunção endotelial é quase sempre utilizado para descrever vários tipos de alterações potencialmente reversíveis no estado funcional das células endoteliais, que ocorrem em resposta a estímulos ambientais.

A ativação endotelial reflete alterações na expressão gênica e na síntese de proteína, podendo a sua ocorrência exigir várias horas ou até mesmo dias.

A ativação endotelial está sendo considerada como processo crítico na patogenia das doenças vasculares, visto que é induzida por estímulos que, reconhecidamente, contribuem para a lesão vascular, resultando e respostas que influenciam a iniciação e evolução das lesões celulares.

Causas da Ativação Endotelial (ativadores):• citocinas• produtos bacterianos• forças hemodinâmicas• produtos lipídicos• produtos terminais da glicolisação avançada

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• vírus• produtos do complemento• hipóxia Conseqüências (genes induzidos):• moléculas de adesão• citocinas/quimiocinas• fatores de crescimento• mediadores vasoativos• proteínas da coagulação• moléculas MHC• outros

CÉLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES

As células musculares lisas desempenham muitas funções:• vasoconstrição e vasodilatação em resposta à estímulos normais ou famacológicos• síntese de colágeno, elastina e proteoglicanos• elaboração de fatores de crescimento e citocinas• migração para a íntima e proliferação

As células musculares lisas predominam na média vascular.

Função contrátil → filamentos citoplasmáticos (actina e miosina)

A atividade migratória e proliferativa é regulada por promotores e inibidores.Promotores:• Fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF)• Derivados das plaquetas (células endoteliais e macrófagos)• Fator de crescimento dos fibroblastos básico (bFGF)• Interleucina (IL)Inibidores:• Sulfatos de heparan• Óxido nítrico/ Fator de relaxamento derivado do endotélio (NO/EDRF)• Interferon-ϒ• Fator de crescimento de transformação β (TGF-β )

ESPESSAMENTO DA ÍNTIMA – RESPOSTA À LESÃO VASCULAR

A lesão celular estimula o crescimento das células musculares lisas ao romper o equilíbrio fisiológico entre inibição e estimulação.

Lesão → parede vascular (incluindo o endotélio) → reconstituição → resposta fisiológica → cicatrização → formação de uma neo-íntima:

(1) Migração das células musculares lisas da média para a íntima(2) Multiplicação subseqüente de células da íntima (3) Síntese e deposição de matriz extracelular

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A ocorrência de uma resposta de cicatrização exagerada resulta em espessamento da íntima, que pode causar estenose ou oclusão de vasos sangüíneos pequenos ou médios ou dos enxertos vasculares.

Conseqüências:• mecânica → reestenose após angioplastia• imunológico → arteriosclerose do transplante• multifatorial → aterosclerose

DOENÇAS VASCULARES

As doenças vasculares afetam primariamente as artérias:• Aterosclerose → é a mais prevalente e clinicamente significativa.• Hipertensão → doença inflamatória vascular ⇒ invalidez considerável e outros distúrbios arteriais menos comuns e até mesmo morte

Os distúrbios venosos são mais notórios pela invalidez que produzem do que pela sua importância como causa de morte:

• Veias varicosas → freqüente na prática clínica (invalidez)• Flebotrombose → pode levar à morte por tromboembolismo pulmonar

ANOMALIAS CONGÊNITAS

Entre as diversas anomalias vasculares congênitas, duas possuem importância:• aneurisma de desenvolvimento ou sacular• fístulas ou aneurismas arteriovenosos

FÍSTULA ARTERIOVENOSA

Comunicações anormais entre artérias e veias. A conexão entre artéria e veia pode consistir num vaso bem formado, num canal vascular formado pela canalização de um trombo ou num saco aneurismático. Estas lesões estabelecem um curto-circuito do sangue do lado arterial para o venoso, fazendo com que o coração bombeie um volume adicional.

Causas:• defeitos do desenvolvimento• ruptura de um aneurisma arterial na veia adjacente• lesões penetrantes que perfuram as paredes de uma artéria e de uma veia, produzindo

uma comunicação artificial• necrose inflamatória dos vasos adjacentes

Conseqüência:• hemorragia (particularmente no cérebro)• insuficiência cardíaca (insuficiência de alto débito)

Conduta Clínica:

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São utilizadas fístulas arteriovenosas intencionalmente construídas para proporcionar um acesso vascular para hemodiálise prolongada.

ATEROSCLEROSE

A aterosclerose está incluída num termo mais genérico que é a arteriosclerose, que significa literalmente endurecimento das artérias.

A arteriosclerose é classificada em três padrões de doença vascular que possuem em comum:

• espessamento das paredes arteriais• perda da elasticidade das paredes arteriais

→ Aterosclerose→ Esclerose Medial Classificada de Mönckberg→ Arteriolosclerose

ATEROSCLEROSE

É a deposição de lipídios na camada íntima das artérias.

IMPORTÂNCIA CLÍNICA

Afeta primariamente as artérias elásticas (aa. aorta, carótidas e ilíacas) e as artérias musculares de grande calibre e médio calibres (aa. coronárias e poplíteas).

A doença aterosclerótica sintomática localiza-se mais freqüentemente nas artérias que suprem:

• coração• cérebro• rins • membros inferiores • intestino delgado

Conseqüências principais:

• infarto do miocárdio (ataque cardíaco)• infarto cerebral (acidente vascular cerebral)• aneurisma da aorta

Por conseguinte, os dados epidemiológicos da aterosclerose são expressos, em grande parte, em termos de incidência ou do número de mortes causadas por cardiopatia isquêmica.

Conseqüências da redução aguda ou crônica da perfusão arterial:• gangrena das pernas• oclusão mesentérica

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• morte cardíaca súbita• cardiopatia isquêmica crônica• encefalopatia isquêmica

MORFOLOGIA

Os processos básicos na aterosclerose consistem em espessamento e acúmulo de lipídos na íntima, produzindo as placas ateromatosas características.

PLACA ATEROMATOSA

A lesão básica consiste numa placa focal elevada no interior da íntima, com centro de lipídio (principalmente colesterol e ésteres de colesterol) e uma cápsula fibrosa.

São também denominadas de placas fibrosas, fibrogordurosas, lipídicas ou fibrolipídicas.

A distribuição das placas ateroscleróticas nos seres humanos é característica. A aorta abdominal geralmente é muito mais afetada do que a aorta torácica, e as lesões aórticas tendem a ser muito mais proeminentes em torno das origens (óstios) de seus principais ramos.

Vasos mais intensamente afetados (por ordem decrescente):• aorta abdominal distal• artérias coronárias• artérias poplíteas• aorta torácica descendente• artérias carótidas internas• vasos do Polígono de Willis

São poupados os vasos do membros superiores, as artérias mesentéricas e renais, à exceção de seus óstios.

As placas ateroscleróticas possuem três componentes principais:1. células, incluindo células musculares lisas, macrófagos e outros leucócitos.2. matriz extracelular do tecido conjuntivo, incluindo colágeno, fibras elásticas e

proteoglicanos.3. depósitos lipídicos intracelulares e extracelulares

Principais componentes da placa ateromatosa bem desenvolvida:• cápsula fibrosa → células musculares lisas, macrófagos, células espumosas,

linfócitos, colágeno, elastina, proteoglicanos, neovascularização. • centro necrótico → restos celulares, lipídio extracelular com cristais de colesterol,

macrófagos espumosos e cálcio.

Na aterosclerose avançada, o ateroma gorduroso pode ser transformado em cicatriz fibrosa.

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A lesão complicada da aterosclerose é definida pelas seguintes alterações:

• calcificação focal ou maciça• ruptura focal e/ou ulceração macroscópica da superfície luminal das placas

ateromarosas → formação de trombo ou êmbolos• hemorragia → devido à ruptura da cápsula fibrosa ou dos capilares de paredes finas

que vascularizam a placa.• trombose → podem causar oclusão parcial ou completa da luz e incorporar-se no

interior da placa da íntima através de sua organização.• dilatação aneurismática → devido à atrofia com perda de tecido elástico → fraqueza

das paredes arteriais. Obs.: Nos casos graves, sobretudo nos vasos de grande calibre, pode afetar, além da íntima, a média subjacente.

ESTRIAS GORDUROSAS

As estrias gordurosas não são acentuadamente elevadas e, portanto, não causam nenhum distúrbio para o fluxo sangüíneo. Entretanto, podem ser os precursores das placas ateromatosas.

As estrias gordurosas estão relacionadas com os fatores de risco conhecidos da ateroslcerose nos adultos: particularmente as concentrações séricas de colesterol das lipoproteínas e o tabagismo.

Ocorrem quase sempre em áreas da vasculatura que não são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de ateromas numa fase posterior da vida. Embora as estrias gordurosas possam ser precursoras das placas, nem todas estão destinadas a trasnformar-se em placas fibrosas ou em lesões mais avançadas.

EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO

A aterosclerose é praticamente ubíqua entre as populações da América do Norte, Europa, Austrália, Nova Zelândia, Rússia e outros países desenvolvidos. Em contraste, a julgar pelo número de mortes atribuíveis à cardiopatia isquêmica (incluindo infarto do miocárdio), é muito menos prevalente na América Central, América do Sul, África e Ásia.

Os fatores constitucionais incluem: idade, sexo e genética. Idade → exerce uma influência dominante. A aterosclerose trata-se de uma doença lentamente progressiva que começa na infância

e evolui lentamente no decorrer de várias décadas. As taxas de mortalidade por cardiopatia isquêmica aumentam a cada década, mesmo na idade avançada.

Sexo → os homens são muito mais propensos à aterosclerose e suas conseqüências do que as mulheres.

Após a menopausa, a incidência de doenças relacionadas com aterosclerose aumenta, provavelmente devido a uma redução dos níveis de estrogênios naturais.

A freqüência de infarto do miocárdio torna-se igual, em ambos os sexos, na sexta e sétima décadas de vida,

A terapia de reposição hormonal pós-menopáusica, que está associada a um perfil lipídico mais favorável e a uma melhora da função do endotélio, fornece uma certa proteção contra a ateroslcerose.

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Genética → a predisposição familiar bem estabelecida à aterosclerose e cardiopatia isquêmica é mais provavelmente poligênica.

Em alguns casos, relaciona-se a agrupamento familiar de outros fatores de risco, como hipertensão e diabetes, ao passo que, em outros casos, envolve distúrbios genéticos hereditários, como a hipercolesterolemia familiar.

Hiperlipidemia → é reconhecida como importante fator de risco para a aterosclerose. A principal evidência implica em hipercolesterolemia.

O principal componente do colesterol sérico total associado a um risco aumentado é o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Em contraste, existe uma relação inversa entre a aterosclerose sintomática e os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL).

Assim, quanto maiores os níveis de HDL, menor o risco de cardiopatia isquêmica.

Acredita-se que o HDL tenha a capacidade de mobilizar o colesterol do ateroma em desenvolvimento e estabelecido, transportando-o para o fígado para sua secreção na bile. Por conseguinte, a HDL participa no transporte inverso do colesterol, explicando assim a sua designação de colesterol bom.

Principais evidências que implicam a hipercolesterolemia na gênese da aterosclerose:• defeitos genéticos no metabolismo das lipoproteínas• distúrbios genéticos ou adquiridos → diabetes mellitus e hipotireoidismo →

hipercolesterolemia → aterosclerose → prematura e grave.• principais lipídios nos ateromas → colesterol e ésteres de colesterol.• níveis plasmáticos totais de colesterol ou de LDL (= lipoproteína mais rica em

colesterol)• dietas ricas em colesterol→ gorduras sarturadas, gema de ovo, gorduras animais,

manteiga.

Conduta Clínica:Dieta com baixo teor de colesterol ⇒ gordura insaturada ou poliinsaturada, ácidos

graxos ômega-3, derivados do óleo de peixe).

Hipertensão → constitui um importante fator de risco para a aterosclerose em todas as idades.

Depois dos 45 anos, a hipertensão passa a ser um fator de risco mais forte do que a hipercolesterolemia.

P.A. elevada = 169/95 mm Hg → cardiopatia isquêmica.O tratamento com agentes anti-hipertensivos reduz a incidência de doenças

relacionadas com a aterosclerose, sobretudo acidentes vasculares cerebrais e cardiopatia isquêmica.

Tabagismo → com um ou mais maços de cigarros por dia, durante vários anos, a taxa de mortalidade por cardiopatia isquêmica aumenta em até 200%.

Diabetes Mellitus → induz hipercolesterolemia e acentuado aumento na redisposição à aterosclerose.

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Conseqüências: aumento na incidência de: • infarto do miocárdio (IAM)• acidente vascular cerebral (AVC) • gangrena dos membros inferiores

Níveis Plasmáticos Elevados de HomocisteínaHá evidências de que a homocisteína pode causar disfunção endotelial através da

formação de espécies reativas de oxigênio que desempenham importante papel na aterogênese. Interfere também nas funções vasodilatadoras e antitrombóticas do óxido nítrico.

Causas: baixa ingestão de folato e de vitamina B.

Outros Fatores• alteração na homeostasia e formação de trombose• sedentarismo• stress• aumento descontrolado do peso corporal

PATOGENIA

São duas as hipóteses predominantes para a aterogênese:

1. Enfatizava a proliferação celular na íntima como reação à entrada de proteínas e lipídios plasmáticos do sangue.

2. Postulava que a organização e o crescimento repetido de trombos resultavam na formação da placa.

A opinião contemporânea da patogenia da aterosclerose incorpora elementos de ambas as teorias antigas e considera os fatores de risco anteriormente discutidos. Este conceito, conhecido como hipótese de resposta à lesão, considera a aterosclerose como uma resposta inflamatória crônica da parede arterial iniciada por algum tipo de lesão do endotélio.

Os seguintes eventos são fundamentais nesta hipótese:• desenvolvimento de regiões focais de lesão endotelial crônica• acúmulo de lipoproteínas na parede do vaso• adesão dos monócitos sangüíneos (e outros leucócitos) ao endotélio• adesão de plaquetas a áreas focais de desnudação (quando presentes) ou a leucócitos

aderentes• liberação de fatores das plaquetas ativadas, macrófagos ou células vasculares• proliferação das células musculares lisas da íntima e elaboração de matriz extracelular• aumento do acúmulo de lipídios

Papel da Lesão do Endotélio → a lesão crônica e repetida do endotélio constitui a base da hipótese de resposta à lesão.

O que inicia a disfunção endotelial nos estágios iniciais da aterosclerose?

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Neste processo, podem estar envolvidos endotoxinas, hipóxia, produtos derivados da fumaça de cigarro, toxinas endoteliais específicas, como a homocisteína, e, possivelmente, vírus ou outros agentes infecciosos. Entretanto, atualmente acredita-se que existem dois determinantes importantes das alterações do endotélio, talvez atuando em combinação:

(1) os distúrbios hemodinâmicos que acompanham a função circulatória normal(2) os efeitos adversos da hipercolesterolemia

Papel dos Lipídios Os mecanismos pelos quais a hiperlipidemia contribui para a aterogênese são:

• hiperlipidemia crônica (particularmente a hipercolesterolemia) → acredita-se que há um aumento na produção de superóxido e outros radicais livres de oxigênio que desativam o óxido nítrico, o principal fator de relaxamento do endotélio.

• na presença de hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas acumulam-se no interior da íntima, em locais de maior permeabilidade endotelial.

• a modificação do lipídio por radicais livres gerados nos macrófagos ou nas células endoteliais da parede arterial produz LDL oxidada (modificada).

O tratamento anti-oxidante e de redução dos níveis de colesterol melhora as medidas clínicas da disfunção endotelial.

Papel dos MacrófagosOs macrófagos desempenham um papel multifatorial na evolução das lesões

ateroscleróticas, devido ao grande número de seus produtos secretórios e atividades biológicas.

Por exemplo:• IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF) → aumentam a adesão dos leucócitos.• quimiocinas (proteína quimiotática dos monócitos 1 (MCP-1) → leucócitos recrutados

na placa.• espécies tóxicas de oxigênio → oxidação da LDL nas lesões.• fatores de crescimento → proliferação das células musculares lisas.• presença de linfócitos T (CD-4+ e CD-8+) nos ateromas.

Enquanto persistir a hipercolesterolemia, haverá adesão de monócitos, migração subendotelial das células musculares lisas e acúmulo de lipídios no interior dos macrófagos e das células musculares lisas, produzindo finalmente agregados de células espumosas na íntima, que aparecem macroscopicamente como estrias gordurosas. Entretanto, se houver melhora da hipercolesterolemia, estas estrias gordurosas podem regredir.

Papel da Proliferação das Células Musculares LisasSe a hipercolesterolemia (ou outro evento desencadeante) persistir, a proliferação das

células musculares lisas e a deposição de matriz extracelular na íntima continuam e representam os principais processos que transformam uma estria gordurosa em ateroma fibrogorduroso maduro, responsável pelo crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas.

Progressão das LesõesCom a progressão, o ateroma celular gorduroso é modificado pela deposição adicional

de colágeno e proteoglicanos.

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Tecido conjuntivo → na íntima → produção da cápsula fibrosa → formação do ateroma fibrogorduroso (maduro).

Outros Fatores na Aterogênese• oligoclonalidade das lesões• infecção → há interesse atual em averiguar a possível contribuição dos processos

infecciosos no desenvolvimento da aterosclerose. Ex.: Chlamydia pneumoniae → foi demonstrada a sua presença em placas

ateroscleróticas, mas não nas artérias normais.

Em resumo, a aterosclerose é considerada como uma resposta inflamatória crônica da parede vascular a uma variedade de eventos iniciados numa fase precoce da vida. Existem múltiplos mecanismos que contribuem para a formação e progressão da placa, incluindo disfunção do endotélio, adesão e infiltração de monócitos, acúmulo e oxidação de lipídios, proliferação das células musculares lisas, deposição de matriz extracelular e trombose.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E PREVENÇÃOAs manifestações clínicas da aterosclerose correspondem às manifestações de suas

complicações (trombose, calcificação, dilatação aneurismática) e dos eventos isquêmicos distais (no coração, no cérebro, nos membros inferiores e em outros órgãos).

Sendo assim, estão sendo desenvolvidos programas de prevenção:• Programa de Prevenção Primária → retardar a formação do ateroma ou induzir

regressão das lesões estabelecidas em indivíduos que nunca sofreram qualquer complicação grave.

• Programa de Prevenção Secundária → evitar a recidiva de certos eventos, como o infarto de miocárdio.

DOENÇA VASCULAR HIPERTENSIVAA elevação da pressão arterial (hipertensão) afeta tanto a função quanto a estrutura dos

vasos sangüíneos em grande parte das pequenas artérias musculares e arteríolas.

HIPERTENSÃO

A elevação da pressão arterial quase sempre permanece assintomática até uma fase tardia de sua evolução. Constitui um dos fatores de risco mais importantes na cardiopatia coronariana e nos acidentes vasculares cerebrais. Pode resultar também em hipertrofia cardíaca com insuficiência cardíaca (cardiopatia hipertensiva), dissecção da aorta e insuficiência renal.

Considera-se a presença de hipertensão com pressão diastólica persistente acima de 90 mm Hg ou pressão sistólica pesistente superior a 140 mm Hg.

25% dos indivíduos da população geral são hipertensos.

A prevalência aumenta com idade.

Cerca de 90 a 95% dos casos de hipertensão são idiopáticos e aparentemente primários (hipertensão essencial). Dos 5 a 10% restantes, a maior parte é secundária à doença renal ou, com menos freqüência, à estenose da artéria renal, geralmente por uma placa ateromatosa

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(hipertensão renovascular). Cerca de 5% dos hipertensos exibem uma pressão arterial rapidamente crescente que, se não for tratada, leva à morte dentro de um ou dois anos (hipertensão acelerada ou maligna).

A síndrome clínica totalmente desenvolvida de hipertensão maligna consiste em hipertensão grave (pressão diastólica > 120 mm Hg), insuficiência renal e hemorragias e exsudatos retinianos, com ou sem papiledema.

Regulação da Pressão Arterial NormalA magnitude da pressão arterial depende de duas variáveis hemodinâmicas

fundamentais: o débito cardíaco e a resistência periférica total.

• Débito Cardíaco → influenciado pelo volume sangüíneo, que depende, em grande parte, do sódio corporal. Por conseguinte, a homeostasia do sódio é fundamental para a regulação da pressão arterial.

• Resistência Periférica Total → determinada a nível das arteríolas e depende do tamanho da luz.

Os rins desempenham importante papel na regulação da pressão arterial. A disfunção renal é essencial para o desenvolvimento e manutenção da hipertensão tanto essencial quanto secundária:

→ O rim influencia tanto a resistência periférica quanto a homeostasia do sódio, e o sistema de renina-angiotensina parece ser fundamental para estas influências.

→ O rim produz uma variedade de substâncias anti-hipertensivas:• prostaglandinas• sistema urinário de calicreína-cinina• fator de ativação das plaquetas• óxido nítrico

→ Redução do volume sangüíneo → ↓ TFG (taxa de filtração glomerular) → ↑ da reabsorção de sódio pelos túbulos proximais → conservação de sódio e expansão da volemia.

→ Fatores natriuréticos TFG-independentes [incluindo o fator natriurético atrial (FNA)] → inibem a reabsorção de sódio nos túbulos distais → vasodilatação.

Patogenia da Hipertensão EssencialOcorre hipertensão arterial quando surgem alterações que modificam a relação entre

o volume sangüíneo e a resistência periférica total.

Exemplo:Estenose da artéria renal → ↓ do fluxo glomerular e da pressão na arteríola aferente do

glomérulo → estimulação das células justaglomerulares do rim → secreção de renina → angiotensinogênio plasmático → angiotensina I → ECA (enzima conversora de angiotensina) → angiotensina II → ↑ resistência periférica (vasoconstrição) e ↑ volume sangüíneo (estimulação da secreção de aldosterona ⇒ ↑ reabsorção tubular distal de sódio → ↑ água).

Fatores Genéticos

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A hipertensão arterial é uma variável de distribuição contínua e a hipertensão essencial representa mais um extremo desta distribuição do que uma doença distinta. Acredita-se que a hipertensão essencial resulta de uma interação entre fatores genéticos e ambientais, que afetam o débito cardíaco e/ou a resistência periférica.

É pouco provável que a ocorrência de uma mutação num único locus gênico constitua uma importante causa de hipertensão essencial. É mais provável que a hipertensão essencial seja um distúrbio poligênico e heterogêneo, em que a pressão arterial é influenciada pelo efeito combinado de mutações ou polimorfismos em vários loci gênicos.

Fatores AmbientaisAcredita-se que os fatores ambientais possam contribuir para a expressão dos

determinantes genéticos do aumento da pressão.

O stress, a obesidade, o tabagismo, a inatividade física e o consumo excessivo de sal foram todos implicados como fatores exógenos na hipertensão.

MecanismosQual é o defeito primário na hipertensão essencial?Foram sugeridas duas vias que se superpõem:

1. Retenção Renal do Excesso de Sódio → defeitos na homeostasia do sódio renal.↓ excreção de sódio → ↑ volume de líquido e débito cardíaco → débito cardíaco

crescente → vasoconstrição periférica (conseqüência da auto-regulação*) → impedir a hiperfusão dos tecidos pelo ↑ do débito cardíaco.

* Auto-regulação → ↑ resistência periférica → ↑ P. A.

Reajuste da Natriurese por Pressão No nível mais elevado de pressão arterial, os rins podem excretar uma quantidade

adicional de sódio suficiente para igualar-se à ingestão, evitando, assim, a retenção de líquido. Por conseguinte, consegue-se um estado alterado, porém constante, de excreção de sódio à custa de elevações estáveis da pressão arterial.

2. Vasoconstrição e Hipertrofia Vascular → aumento da resistência periférica.Este aumento da resistência pode ser causado por fatores que induzem vasoconstrição

funcional ou por estímulos que produzem alterações estruturais na parede do vaso, isto é, hipertrofia, remodelação e hiperplasia das células musculares lisas, resultando em espessamento da parede e/ou estreitamento da luz.

Em resumo, a hipertensão essencial é uma doença complexa que, quase certamente, tem mais de uma causa. Pode ser iniciada por fatores ambientais como: stress, ingestão de sal, estrogênios, que afetam as variáveis responsáveis pelo controle da pressão arterial no indivíduo geneticamente predisposto.

Embora os genes de suscetibilidade à hipertensão essencial sejam atualmente desconhecidos, é possível que incluam genes que governam respostas a uma carga renal de sódio aumentada, a níveis de substâncias pressoras, como angiotensina II, reatividade do músculo liso vascular a agentes pressores ou crescimento das células musculares lisas.

Na hipertensão estabelecida, tanto o aumento do débito cardíaco quanto a elevação da resistência periférica contribuem para a pressão elevada.

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Patologia VascularA hipertensão está associada a duas formas de doenças dos vasos sangüíneos de

pequeno calibre: a arteriolosclerose hialina e a arteriolosclerose hiperplásica. Ambas as lesões estão relacionadas com elevações da pressão arterial, embora outras causas também possam estar envolvidas.

ARTERIOLOSCLEROSE HIALINAEsta condição é observada freqüentemente em pacientes idosos, sejam eles

normotensos ou hipertensos, embora seja mais generalizada e mais grave nos pacientes com hipertensão. É comum no diabetes.

A lesão vascular consiste em: espessamento hialino, róseo e homogêneo das paredes das arteríolas, com perda do detalhe estrutural subjacente e estreitamento da luz.

O estreitamento da luz arteriolar é responsável pelo comprometimento do suprimento sangüíneo dos órgãos afetados, tendo como exemplo os rins.

A arteriolosclerose hialina é uma característica morfológica importante da nefrosclerose benigna, em que a estenose arteriolar provoca isquemia renal difusa e contração simétrica dos rins.

ARTERIOLOSCLEROSE HIPERPLÁSICAEm geral, o tipo hiperplásico de arteriolosclerose está relacionado com elevações mais

agudas e graves da pressão arterial, sendo, portanto, característica da hipertensão maligna (pressão diastólica geralmente > 110 mm Hg), mas não limitada a ela.

Na microscopia óptica, apresenta: espessamento laminado, concêntrico, tipo casca de cebola, das paredes das arteríolas, com estreitamento progressivo da luz.

Na microscopia eletrônica, as laminações consistem em células musculares e membrana basal espessada e reduplicada. Com freqüência, estas alterações hiperplásicas são acompanhadas de depósitos de substância fibrinóide e necrose aguda das paredes do vaso, descrita como arteriolite necrosante.

As arteríolas de todos os tecidos podem ser afetadas, porém o local preferido é o rim.

DOENÇA INFLAMATÓRIA - VASCULÍTIDES

A inflamação da parede dos vasos, denominada vasculite, é observada em diversas doenças e quadros clínicos, resultando num amplo espectro de manifestações clínicas, que quase sempre incluem sintomas e sinais constitucionais, como febre, mialgias, artralgias e mal-estar.

Os dois mecanismos mais comuns da vasculite consistem em: • inflamação imunologicamente mediada• invasão direta das paredes vasculares por patógenos infecciosos.

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Patogenia da Vasculite Não-InfecciosaA maioria dos casos de vasculítide não-infecciosa parece ser iniciada por um de vários

mecanismos imunológicos.

As vasculítides necrosantes sistêmicas apresentam vários tipos que afetam a aorta e os vasos de médio calibre; a maioria afeta vasos menores do que as artérias, como arteríolas, vênulas e capilares, denominadas vasculites de vasos de pequeno calibre.

Imunocomplexos

As evidências da participação de imunocomplexos nas vasculítides são:• As lesões vasculares assemelham-se àquelas observadas em condições experimentais

mediadas por imunocomplexos.Ex.: fenômeno de Arthus local e doença do Soro.• A hipersensibilidade a drogas é responsável por cerca de 10% das lesões cutâneas

vasculíticas.Ex.: penicilina + proteínas séricas e estreptoquinase (proteínas estranhas).• A evidência mais impressionante provém da vasculite associada a infecções virais.Ex.: hepatite.

Anticorpos Anticitoplasma de Neutrófilos

O soro de muitos pacientes com vasculite em pequenos vasos reage com antígenos citoplasmáticos dos neutrófilos, indicando a presença de auto-anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).

Os ANCA compreendem um grupo heterogêneo de auto-anticorpos dirigidos contra enzimas principalmente encontradas no interior dos grânulos azurófilos ou primários dos neutrófilos, mas também presentes nos lisossomas de monócitos e nas células endoteliais.

Os ANCA podem ser detectados no soro por: • microscopia de imunofluorescência de neutrófilos fixados em etanol• ensaios imunoquímicos

Existem dois padrões principais de coloração imunofluorescente para distinguir os diferentes tipos de ANCA:

→ Um tipo de ANCA exibe: • localização citoplasmática do corante (c-ANCA)• o antígeno-alvo mais comum consiste na proteinase 3 (PR-3), um componente

dos grânulos dos neutrófilos.

→ O segundo tipo exibe:• coloração perinuclear (p-ANCA), sendo geralmente específico da

mieloperoxidade (MPO).

Ambas as especificidades de ANCA podem ocorrer num paciente com vasculite dos pequenos vasos associada a ANCA, porém os c-ANCA (especificidade para a PR-3) são tipicamente encontrados na Granulomatose de Wegener, enquanto os p-ANCA (especificidade

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para MPO) ocorrem na maioria dos casos de poliangiíte microscópica e síndrome de Churg-Strauss.

CLASSIFICAÇÃO

As vasculítes sistêmicas são classificadas com base no tamanho dos vasos sangüíneos afetados, no local anatômico e nas características histológicas da lesão e nas manifestações clínicas.

VASCULITE DE VASOS DE GRANDE CALIBRE

→ Arterite de Células Gigantes (Temporal)Arterite granulomatosa da aorta e seus principais ramos, com predileção pelos ramos

extracranianos da artéria carótida. Com freqüência, desencadeia arterite crônica de artéria temporal, cuja lesão é a

formação de granulomas ricos em células gigantes e luz vascular estreitada. Em geral, ocorre em pacientes com mais de 50 anos de idade e quase sempre está

associada a polimialgia reumática.

Quadro Clínico: dores à palpação do vaso acometido, cefaléia, dores reumáticas, alteração da visão.

→ Arterite de Takayasu (Doença sem Pulso)Vasculite granulomatosa, de etiologia desconhecida, que acomete artérias de grande

(aorta) e médio (seus principais ramos) calibres. Em geral, ocorre em pacientes com menos de 50 anos de idade (mulheres de meia

idade). Há o estreitamento do óstio de carótidas e subclávias, com adventícia espessada por

fibrose, infiltrado inflamatório em torno de vasa vasorum, granulomas na túnica média, íntima espessada por fibrose; diminui a luz dos vasos que emergem nessa região.

Quadro Clínico: diminuição da luz do tronco braquiocefálico e carótidas, perda de pulso dos segmentos superiores, distúrbios visuais e alterações neurológicas.

VASCULITE DE VASOS DE MÉDIO CALIBRE

→ Poliarterite Nodosa (poliarterite nodosa clássica)Inflamação necrosante de evolução lenta, progressiva, que acomete várias artérias ao

mesmo tempo. De modo geral, ocorre em artérias de médio calibre (ou de pequeno calibre sem glomerulonefrite ou vasculite em arteríolas, capilares ou vênulas).

Observam-se lesões de vários estágios evolutivos numa mesma artéria, como por exemplo, em aa. mesentéricas, renais, pancreáticas e coronárias.

Morfologia: necrose da parede arterial, em toda circunferência do vaso, trombos e aneurismas, infiltrado inflamatório de neutrófilos e eosinófilos. As lesões se organizam e cicatrizam.

Quadro Clínico: evolução crônica, com períodos assintomáticos e crises de isquemia (causando IAM e infarto intestinal).

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Patogênese: reação de hipersensibilidade e depósitos de imunocomplexos. Em várias pacientes foi discreta a presença de Ag da Hb. É uma reação imunológica cruzada com o Ag Austrália +, que é um vírus de superfície do HBV. 30% dos portadores tem Ag para HB.

→ Doença de KawasakiArterite aguda de etiologia desconhecida (sugere-se a infecção de retrovírus) dos

recém-nascidos e lactentes (principal// orientais), que compromete as artérias de grande, médio e pequeno calibres associada à síndrome do linfonodo mucocutâneo.

Com freqüência, as artérias coronárias estão afetadas, podendo haver comprometimento da aorta e das veias.

70% desenvolve aneurisma de coronária. 1 a 2% desenvolve arterite coronária com trombose e ruptura de aneurisma indo à óbito.Trombose coronariana → insuficiência do miocárdio → rompimento de aneurisma →

choque.

Quadro Clínico: febre, eritema, erosões orais e conjuntivais, rubor facial e aumento de linfonodos.

VASCULITE DE VASOS DE PEQUENO CALIBRE

→ Granulomatose de WegenerInflamação granulomatosa afetando as vias respiratórias e vasculite necrosante afetando

os vasos de pequeno e médio calibres (por exemplo, capilares, vênulas, arteríolas e artérias). É comum a presença de glomerulonefrite necrosante.

Quadro Clínico: pneumonite crônica bilateral, sinusite, comprometimento de nasofaringe e lesões renais (glomerulonefrite).

Patogenia: resposta a depósitos de imunocomplexos formados por antígenos inalados. Pode haver uma resposta cruzada.

→ Síndrome de Churg-StraussInflamação granulomatosa rica em eosinófilos afetando as vias respiratórias e vasculite

necrosante afetando os vasos de pequeno e médio calibres, associada a asma e eosinofilia sangüínea.

→ Poliangiíte Microscópica (poliarterite microscópica)Vasculite necrosante com pouco ou nenhum depósito imune afetando os pequenos

vasos (isto é, capilares, vênulas ou arteríolas). Pode haver arterite necrosante afetando artérias de pequeno e medio calibres. É comum a presença de glomerulonefrite necrosante. Com freqüência, ocorre capilarite vascular.

→ Púrpura de Henoch-SchönleinVasculite com depósitos imunes Ig-A-dominantes afetando os vasos de pequeno calibre

(isto é, capilares, vênulas ou arteríolas). Tipicamente, afeta a pele, o intestino e os glomérulos. Está associada a artralgias ou arterite.

→ Vasculite Crioglobulinêmica Essencial

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Vasculite com depósitos imunes de crioglobulina afetando os vasos de pequeno calibre, associada a crioglobulinas no soro. Com freqüência, ocorre comprometimento da pele e dos glomérulos.

→ Angiíte Leucocitoclástica CutâneaAngiíte leucocitoclástica cutânea isolada sem vasculite sistêmica nem glomerulonefrite.

→ Tromboangeíte Obliterante (Doença de Buerger)Inflamação de artérias e veias de membros inferiores de homens adultos e fumantes,

que evolui para gangrena das extremidades.A inflamação é caracterizada por infiltrado mononuclear, neutrófilos e células gigantes,

luz com trombos e os mesmos tipos de células. Evolui para fibrose e os vasos tem aspecto de cordão fibroso.

Pode atingir vasos de membros superiores, vasos mesentéricos, coronárias e cerebrais, afetando principalmente as artérias tibiais e radiais.

Quadro Clínico: tromboflebite migratória, sinais e sintomas de insuficiência arterial de extremidades (claudicação).

→ Doença de RaynaudPalidez ou cianose paroxística dos dedos das mãos ou pés, causada por vasoespasmo

intenso de pequenas artérias ou arteríolas de mulheres jovens e saudáveis. Exarcebação das ações vasomotoras centrais ou locais ao frio ou emoções.Pode associar à doenças auto-imunes.

Fenômeno de RaynaudInsuficiência arterial de extremidades, secundárias à estenose arterial, decorrente de

lúpus, esclerodermia, aterosclerose, doença de Buerger, doença vascular mais grave e significativa insuficiência arterial.

ANEURISMAS E DISSECÇÃOÉ uma dilatação anormal de um segmento vascular às custas da perda de elasticidade de

um vaso sangüíneo.

↑ Incidência: aumenta com a idade.- gravidez → compressão dos vasos pélvicos e ilíacos.- obesidade → menor retorno venoso.- tumores pélvicos → por compressão dos vasos.- ICC- obstrução trombótica dos vasos pélvicos- herança genética

Classificação

→ Quanto a localização: artéria ou veia, adquirindo o nome do vaso específico afetado; pode ocorrer no coração.

→ Quanto a configuração:• fusiforme• sacular• cilindróide

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• em baga→ Quanto a etiologia:• sifilítico → acomete vasa vasorum a 10 cm da aorta ascendente → gera uma produção

intimal e oblitera os vasos → a parede sofre isquemia e perda de elasticidade.• aterosclerótico → atrofia da túnica média; freqüente em aorta abdominal.• micótico → infeccioso; desencadeados por vasculites.• dissecante ou hematoma dissecante → transformação mucóide da túnica média (da

aorta).• congênito → mal formação da parede do vaso ao nascimento.Bibliografia:PATOLOGIA ESTRUTURAL E FUNCIONAL – ROBBINS. CAPÍTULO 12 –

PÁGINA 441 A 485.

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