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Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa.

Manual de Treinamento

ESCLEROSE MÚLTIPLA

MÓDULO 6 – TYSABRI®

(natalizumabe)

ÍNDICE

1. INTRODUÇÃO ............................................................................................. 5

2. FORMAS FARMACÊUTICAS, COMPOSIÇÃO E APRESENTAÇÃO ............. 11

3. MECANISMO DE AÇÃO ............................................................................. 11

3.1. O QUE SÃO MOLÉCULAS DE ADESÃO? ..................................................... 12

3.2. AÇÃO DE TYSABRI® ............................................................................................. 14

3.3. EFICÁCIA DE TYSABRI® NA EM ....................................................................... 16

4. FARMACOCINÉTICA ................................................................................. 17

5. INDICAÇÕES ............................................................................................ 18

6. CONTRAINDICAÇÕES .............................................................................. 18

7. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ............................................................ 19

8. POSOLOGIA ............................................................................................. 24

9. REAÇÕES ADVERSAS .............................................................................. 29

9.1 REAÇÕES ADVERSAS GERAIS ....................................................................... 29

9.2 LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA (LMP) ........... 34

10. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ......................................................... 40

12. AVALIAÇÃO DE RISCO-BENEFÍCIO DO TRATAMENTO COM

NATALIZUMABE ..................................................................................... 41

PERFIL DE TYSABRI® - RESUMO ................................................................. 47

EXERCÍCIO DE FIXAÇÃO DE CONCEITOS ................................................... 49

PARTE 1 – PERFIL DE TYSABRI®

MÓDULO 6 – TYSABRI®

2

Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.

1. DESENVOLVIMENTO CLÍNICO INICIAL DO NATALIZUMABE ........... 51

2. ESTUDOS DE REGISTRO DO NATALIZUMABE ................................. 54

2.1. ESTUDO SENTINEL .............................................................................................. 54

2.2. ESTUDO AFFIRM .................................................................................................. 58

3. ESTUDOS DE AVALIAÇÃO DE RISCO-BENEFÍCIO ............................ 68

3.1. CONSIDERAÇÕES DE RISCO-BENEFÍCIO NO TRATAMENTO DE EM REMITENTE-RECORRENTE ................................................................ 68

3.2. RISCO DE LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA ASSOCIADA COM O NATALIZUMABE ............................................................. 70

3.3. PERCEPÇÃO DE RISCO EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE E SEUS NEUROLOGISTAS ................................................................................................. 71

3.4. OUTROS ESTUDOS DE RISCO-BENEFÍCIO ............................................... 72

4. ESTUDOS DE ANÁLISES DE SUBGRUPOS ........................................ 73

4.1. EFEITOS DO NATALIZUMABE SOBRE ATIVIDADE DA DOENÇA CLÍNICA E RADIOLÓGICA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: UMA ANÁLISE RETROSPECTIVA DO ESTUDO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA NA EMRR (AFFIRM) ...................................................................................................... 73

4.2. EFICÁCIA DO NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA RECIDIVANTE: ANÁLISE DE SUBGRUPOS DO AFFIRM E SENTINEL ................................................................................................................. 74

4.3. MELHORA SUSTENTADA NA EDSS COMO UMA NOVA MEDIDA DE EFICÁCIA DE ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: EFEITOS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE .................... 78

4.4. DESFECHOS DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) EM UM ESTUDO CONTROLADO POR PLACEBO DO NATALIZUMABE NA EM RECORRENTE ........................................................................................................ 79

4.5. NATALIZUMABE MAIS BETAINTEFERONA 1A REDUZEM A FORMAÇÃO DE LESÕES NA EM RECORRENTE ........................................ 80

4.6. DESFECHOS ADICIONAIS DE EFICÁCIA A PARTIR DOS ESTUDOS PIVOTAIS DO NATALIZUMABE NA EM REMITENTE-RECORRENTE ... 81

4.7. EFEITOS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE SOBRE DESFECHOS DE SURTOS EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA APESAR DE ATIVIDADE CONTÍNUA EM RM ........................... 83

PARTE 2 – ESTUDOS DE TYSABRI®

MÓDULO 6 – TYSABRI®

3

Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.

5. ESTUDOS DE DESFECHOS NÃO TRADICIONAIS ............................ 84

5.1. QUALIDADE DE VIDA RELACIONADA À SAÚDE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: EFEITOS DO NATALIZUMABE .................................................... 84

5.2. O TRATAMENTO COM NATALIZUMABE REDUZ A FADIGA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA. RESULTADOS DO ESTUDO TYNERGY; UM ESTUDO NA PRÁTICA CLÍNICA DIÁRIA ......................................................... 86

5.3. IMPACTO DO NATALIZUMABE SOBRE DESEMPENHOS COGNITIVOS E FADIGA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE: UM ESTUDO OBSERVACIONAL PROSPECTIVO, ABERTO, DE DOIS ANOS............... 89

5.4. O NATALIZUMABE REDUZ A PERDA VISUAL EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE ........................................................ 90

5.5. A ACUIDADE DE BAIXO CONTRASTE MEDE A MELHORA VISUAL EM ESTUDO DE FASE 3 DO NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA RECORRENTE ........................................................................................................ 91

5.6. RESULTADOS DO ESTUDO TRUST: EFEITOS DO NATALIZUMABE SOBRE A FUNÇÃO VESICAL ............................................................................. 92

5.7. ESTUDO RESTORE - EFEITOS DE UMA INTERRUPÇÃO DE 24 SEMANAS DO NATALIZUMABE SOBRE PARÂMETROS IMUNES E ATIVIDADE DA DOENÇA ESCLEROSE MÚLTIPLA POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA............................................................................................................. 96

6. DADOS DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO ............................................... 98

6.1. SEGURANÇA E EFICÁCIA DE LONGO PRAZO DO NATALIZUMABE E AVALIAÇÃO DE 2 ANOS DE AUSÊNCIA DE ATIVIDADE CLÍNICA DA DOENÇA EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA NO PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI® ............................................ 98

6.2. OS EFEITOS CLÍNICOS DO NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA APARECEM CEDO NO CURSO DE TRATAMENTO ............. 100

6.3. AVALIAÇÃO DE CARACTERÍSTICAS BASAIS, EFICÁCIA DO TRATAMENTO E EVENTOS ADVERSOS GRAVES ENTRE PACIENTES COM EM TRATADOS COM NATALIZUMABE E SEM TRATAMENTO ANTERIOR .............................................................................................................. 101

6.4. SEGURANÇA E EFICÁCIA DE LONGO PRAZO E ASSOCIAÇÃO ENTRE HISTÓRICO DE TRATAMENTO BASAL E SURTOS PÓS-BASAIS EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE NO PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI® (TOP) ........................................................................................................................ 105

7. ESTUDOS DE IMPACTO DA DOENÇA............................................... 107

7.1. EVIDÊNCIAS PARA UMA PROGRESSÃO DE INCAPACIDADE DE DOIS ESTÁGIOS NA ESCLEROSE MÚLTIPLA ....................................................... 107

7.2. SURTOS E PROGRESSÃO DE INCAPACIDADE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA ............................................................................................................... 109

7.3. EFEITOS DE SURTOS SOBRE O DESENVOLVIMENTO DE DÉFICIT RESIDUAL NA ESCLEROSE MÚLTIPLA ....................................................... 111

MÓDULO 6 – TYSABRI®

4

Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.

7.4. SOBREVIDA E CAUSA DE ÓBITO NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: RESULTADOS DE UM ACOMPANHAMENTO DE 50 ANOS NA PARTE OESTE DA NORUEGA ........................................................................................ 112

7.5. CUSTOS E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA NA EUROPA ..................................................................................... 113

7.6. CONSEQUÊNCIAS SOCIAIS DA ESCLEROSE MÚLTIPLA (1): APOSENTADORIA PRECOCE E DESEMPREGO TEMPORÁRIO – UM ESTUDO DE COORTES PROSPECTIVO HISTÓRICO .............................. 114

8. ESTUDOS DE TROCA DE TRATAMENTO – FALHA TERAPÊUTICA E RESPOSTA SUBÓTIMA ........................................ 116

8.1. PROGNOSTICADORES DE AUSÊNCIA DE ATIVIDADE DA DOENÇA EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE ................................................................................................... 116

8.2. EFEITOS DE SURTOS SOBRE A PROGRESSÃO INICIAL DE INCAPACIDADE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA TRATADOS COM BETAINTEFERONA ........................................................... 117

8.3. RETORNO DE ATIVIDADE DA DOENÇA DURANTE INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MÚLTIPLA .................................................................................... 118

8.4. OBSERVAÇÕES DURANTE UMA INTERRUPÇÃO ELETIVA DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE: UM ESTUDO DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO ........................................................................................... 120

8.5. INTERRUPÇÕES ESTRUTURADAS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MÚLTIPLA: MAL TOLERADAS ....... 121

9. ESTUDOS EM ANDAMENTO DE TYSABRI® ...................................... 121

9.1. ESTUDO STRATA................................................................................................ 121

9.2. PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI® (TOP) ............................ 123

9.3. TYGRIS: PROGRAMA OBSERVACIONAL GLOBAL DE TYSABRI® EM SEGURANÇA ......................................................................................................... 124

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Objetivos do Aprendizado

Neste módulo discutiremos os aspectos importantes relativos ao produto

TYSABRI® (natalizumabe) no tratamento da esclerose múltipla remitente-

recorrente (EMRR).

Após concluir este módulo, você deverá ser capaz de:

Descrever a molécula de TYSABRI® e seu mecanismo de ação

Abordar as indicações, contraindicações e principais precauções e

reações adversas relacionadas ao tratamento com TYSABRI®

Discorrer em detalhes sobre o efeito adverso de leucoencefalopatia

multifocal progressiva (LMP) associado com TYSABRI® e seu manejo

Apresentar os principais resultados dos estudos de TYSABRI®

comprovando sua eficácia e segurança na esclerose múltipla

remitente-recorrente.

PARTE 1 – PERFIL DE TYSABRI® (natalizumabe)

1. INTRODUÇÃO

TYSABRI® pertence a uma classe diferente dos outros agentes usados na

EM; é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-

integrina 4 (IgG4), uma imunoglobulina produzida em laboratório a partir

de uma linhagem de células murinas (de camundongo) através de

tecnologia de DNA recombinante (chamada de “engenharia genética”). Suas

regiões variáveis derivam de anticorpos murinos e sua região constante

provém da imunoglobulina G4 (IgG4) humana.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.

Molécula de TYSABRI®

TYSABRI® é administrado por via intravenosa uma vez a cada 4 semanas

na dose de 300 mg em pacientes adultos com EMRR ativa. Nos estudos

clínicos, TYSABRI® demonstrou reduzir substancialmente a taxa de surtos e

o acúmulo de incapacidade, tornando-o um dos tratamentos mais

eficazes atualmente disponíveis para as formas recorrentes de EM.

Entretanto, está associado com um evento adverso grave: a

leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP ou LEMP), uma infecção

viral oportunista do tecido cerebral que tem altas morbidade e mortalidade.1

O manejo deste evento adverso é discutido mais adiante.

Descoberta do Natalizumabe

Nos anos 1980, muitos centros estavam analisando as bases moleculares e

biofísicas de como os linfócitos se moviam da circulação para os locais

inflamados. Moléculas notáveis no processo de migração de linfócitos

incluíam as integrinas e selectinas e moléculas de adesão intracelular

(por ex., molécula de adesão vascular-VCAM). Um estudo publicado por

Carlos T. M. e colegas2 em 1990 sugeriu que o par ligante VCAM-1/integrina

1 Fonte: download.springer.com/static/pdf/198/art%253A10.1007%252Fs13311-012-0171-

4.pdf?auth66=1381057824_5157d988cc07619ba95eb0aae4a23572&ext=.pdf 2 Fonte: Carlos, TM., Schwartz, BR et al. (1990). Vascular cell adhesion molecule-1 mediates lymphocyte

adherence to cytokine-activated cultured human endothelial cells. Blood 76, 965-970.

Região constante derivada da

IgG4 humana

Regiões variáveis derivadas de anticorpos

murinos

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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41(também conhecida como VLA-4) poderia ter um papel importante no

recrutamento de leucócitos mononucleares às áreas de inflamação.

Enormes variedades de moléculas foram testadas e os cientistas

determinaram que a administração in vivo de anticorpos contra a integrina

41 podia bloquear a paralisia desencadeada por clones de células T

autoimunes que induziam encefalomielite autoimune em modelos animais.

Usando técnicas de imunoistoquímica, os neuropatologistas identificaram

moléculas de adesão em cérebros com EM em 1995. O ligante para a

integrina 41, VCAM-1, primeiramente clonado pela Biogen Idec em 1989,

foi identificado no endotélio cerebral de pacientes com EM.

A Athena Neurosciences (adquirida pela Elan Corporation em 1996), testou

o anticorpo anti-integrina 4, natalizumabe, em um estudo de segurança e

farmacocinética, publicando os resultados em 1999. Em 2000, a Biogen

Idec e a Elan firmaram um acordo para colaborarem no desenvolvimento,

manufatura e comercialização do natalizumabe. Posteriormente, com base

em estudos iniciais que demonstraram segurança e sugeriram eficácia, a

Biogen Idec adquiriu todos os direitos de desenvolver o natalizumabe da

Elan Pharmaceuticals. Essa decisão foi baseada no pressuposto de que o

natalizumabe seria eficaz tanto como monoterapia como adjuvante à

betainterferona 1a (IFN-1a).

Vários estudos de Fase 1, 2, 3 e 4 confirmaram o potente efeito do

natalizumabe sobre a atividade da doença na EMRR. Com base nos

resultados de 1 ano dos estudos AFFIRM e SENTINEL, o FDA conduziu

uma revisão acelerada e aprovou o natalizumabe para o tratamento de

formas recorrentes de EM em novembro de 2004, 7 anos após o início dos

testes clínicos. A aprovação baseada na revisão acelerada indicou a visão

do FDA de que o natalizumabe ofereceu vantagens significativas sobre

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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medicamentos existentes, devido a necessidades clínicas não atendidas. A

aprovação foi condicionada à conclusão dos estudos de Fase 3.

Em fevereiro de 2005, quando o estudo AFFIRM estava concluído e o

SENTINEL estava quase terminando, e em apenas meses após a

aprovação de TYSABRI® pelo FDA, a LMP (Leucoencefalopatia Multifocal

Progressiva) foi diagnosticada em 2 pacientes do estudo SENTINEL. A

comercialização do natalizumabe e a administração em estudos clínicos foi

abruptamente interrompida após aproximadamente 5.000 pacientes terem

iniciado terapia com natalizumabe. Devido a não haverem casos relatados

de LMP após muitos anos de uso de betainterferona (-IFN) na EM, foi

aparente que um risco especial grave para LMP deveria estar associado

com a terapia com natalizumabe. Uma revisão dos eventos adversos (EAs)

durante o tratamento com natalizumabe logo revelou um terceiro paciente

que havia sido tratado para doença de Crohn. A comercialização foi

imediatamente suspensa e os médicos em todo o mundo foram notificados.

Através de esforços da Biogen Idec e Elan Pharmaceuticals, da comunidade

acadêmica e agências regulatórias, e estabelecimento de esquemas de

vigilância intensiva – Estudo Programa de Observação Global de TYSABRI®

em Segurança (TYGRIS-US, NCT00477113), TYGRIS - Rest of the World

(NCT00483847) e TYSABRI® Outreach: Comprometimento Unificado com a

Saúde – o natalizumabe foi reintroduzido com relatos de dados de

segurança de longo prazo em tempo real,3 e alcançou uso disseminado

apesar do risco conhecido para LMP.

Uma revisão de pacientes expostos produziu uma estimativa de riscos que

muitos consideraram ser aceitável em virtude dos benefícios terapêuticos

demonstráveis do natalizumabe para lesões de EM, surtos e incapacidade.

3 Fonte: http://download.springer.com/static/pdf/198/art%253A10.1007%252Fs13311-012-

0171-4.pdf?auth66=1381057824_5157d988cc07619ba95eb0aae4a23572&ext=.pdf

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Painéis de especialistas nos EUA e Europa apoiaram a reaprovação da

comercialização do natalizumabe, condicionada a programas intensificados

de segurança voltados a determinar completamente e mitigar o risco de

LMP.

Após essa revisão de segurança, TYSABRI® foi reintroduzido no mercado

em 2006. Desde então, considerável progresso tem sido feito sobre

vigilância de pós-comercialização, identificação de fatores de risco para

LMP, e abordagens para minimização do risco. Também ouve um

ressurgimento do interesse na virologia molecular do vírus JC (JCV) e sobre

a patogênese da LMP.

Até dezembro de 2011, mais de 99.000 pacientes em todo o mundo haviam sido tratados com o TYSABRI®.4 Centros de infusão preparados com treinamento de segurança foram estabelecidos e questionários mensais de sintomas foram usados para identificar pacientes com sintomas consistentes com LMP.

Na Europa, o medicamento foi reintroduzido para pacientes com alta

atividade da doença apesar do tratamento com medicamentos de primeira

linha ou para aqueles com EMRR evoluindo rapidamente.5

No Brasil, , o natalizumabe é recomendado para pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos ou pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente grave em rápida evolução.

4 Para informações constantemente atualizadas de pacientes expostos, favor consultar

medinfo [email protected] 5 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. JAMA Neurology Nov 2012

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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A Biogen Idec conclui a compra dos direitos e obtém o controle

total de TYSABRI®

Em abril de 2013 a Biogen Idec anunciou que havia concluído sua compra

dos interesses da Elan Corporation sobre TYSABRI® e que adquiriu direitos

totais comerciais, estratégicos e de tomada de decisões sobre o produto. O

presidente da Biogen Idec na ocasião declarou: “A poderosa eficácia de

TYSABRI® o torna um importante tratamento para pessoas portadoras de

EM, e acreditamos que o produto terá uma trajetória sólida nos próximos

anos”.

Como resultado da aquisição, TYSABRI® passou a ser comercializado e

distribuído somente pela Biogen Idec.

Principais fatos marcantes na história de TYSABRI®6

FDA – Food and Drug Administration; EMEA – Agência Europeia de Medicamentos; LMP – leucoencefalopatia multifocal progressiva

6 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond.

JAMA Neurology Nov 2012

1992 1997 2000 2001 2004 2005 2006 2011 2012

A integrina 4 é

descoberta como sendo

uma molécula-

chave envolvida na fixação no

cérebro

Começam as

pesquisas de Fase 1

Biogen e Elan anunciam

a colaboração no desenvolvimento/

comercialização do

natalizumabe nas indicações de EM e doença de Crohn

Início do estudo de Fase 3 do

natalizumabe na

EM

O FDA aprova o natalizumabe para

formas recorrentes de EM

O natalizumabe retorna ao mercado

dos EUA com plano estabelecido de

farmacovigilância; a

EMEA aprova o natalizumabe

A bula dos EUA lista 3 fatores de

risco confirmados para LMP

O medicamento é

voluntariamente suspenso no mercado

dos EUA com base

em 3 casos de LMP

A bula da EMEA lista 3 fatores de

risco confirmados para LMP

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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2. FORMAS FARMACÊUTICAS, COMPOSIÇÃO E

APRESENTAÇÃO

Solução concentrada para infusão intravenosa - 300 mg de natalizumabe /

15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com uma

única dose de 15 mL de solução concentrada.

USO POR VIA INTRAVENOSA (IV).

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS.

Composição:

Cada 1,0 mL da solução concentrada contém:

Natalizumabe .................................................................................... 20 mg

Excipientes7: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico

heptaidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para solução injetável.

TYSABRI® contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de

produto. Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9 %),

o produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose.

3. MECANISMO DE AÇÃO

Na esclerose múltipla, ocorre a migração de leucócitos através da barreira

hematoencefálica (BHE). Transpondo a BHE, os leucócitos “atacam” a

bainha de mielina dos neurônios.

Durante esta migração, é promovida a interação de moléculas de adesão

existentes nos leucócitos com seus receptores presentes nas células

endoteliais das paredes dos vasos sanguíneos cerebrais.

7 EXCIPIENTES – componentes inertes de uma medicação usados para dar forma, cor,

volume ou sabor

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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O natalizumabe é um inibidor seletivo de moléculas de adesão que

previne a transmigração dos leucócitos do endotélio para o tecido

inflamatório no SNC, impedindo-os de destruir a mielina dos neurônios.

3.1. O QUE SÃO MOLÉCULAS DE ADESÃO?

Conforme vimos no Módulo 2 do manual de Esclerose Múltipla, durante a

resposta inflamatória do organismo, são liberadas citocinas por algumas

células de defesa, que podem ativar e recrutar leucócitos para o local da

inflamação – processo chamado de quimiotaxia – como, por ex., linfócitos

T ativados. Estes se fixam no endotélio vascular (adesão), atravessam a

parede do vaso e saem da corrente sanguínea, migrando para o local da

inflamação.

O cérebro normal é protegido de elementos externos pela barreira

hematoencefálica (BHE). No entanto, a inflamação aguda inicial provocada

pela EM rompe a BHE, permitindo que células T ativadas a cruzem e

recrutem mais células imunes para entrar no SNC. Essa migração das

células imunes através da BHE é facilitada por moléculas de adesão

presentes na superfície dos leucócitos, que se ligam a receptores nas

células dos vasos sanguíneos.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Moléculas de adesão

Dois exemplos de moléculas de adesão são as selectinas e as integrinas.

As selectinas medeiam a fixação inicial (adesão) dos leucócitos nas

paredes dos vasos sanguíneos;

As integrinas medeiam a adesão firme e a migração subsequente

(conhecida como diapedese) dos leucócitos para os tecidos. Exemplos

de integrinas são a 41 e a 47.

A interação entre a integrina 41 (também conhecida como VLA-4) com

seus receptores é a etapa principal que promove a migração dos linfócitos

por entre a BHE. Um dos receptores primários das integrinas 41 é a

molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), presente em células do

endotélio dos vasos sanguíneos cerebrais que foram ativadas por citocinas

inflamatórias. Na EM, a expressão da VCAM-1 na vasculatura cerebral

permite aos linfócitos inflamatórios aderir ao endotélio e cruzar a BHE para

promover os danos axonais e à mielina característicos da doença.

Vaso sanguíneo

cerebral

Integrinas

L-selectinas Ativação de

leucócitos

A expressão de moléculas de

adesão (selectinas,

integrinas) nos leucócitos e de receptores no

endotélio vascular permite a adesão e

passagem dos leucócitos através

dos vasos sanguíneos

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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3.2. AÇÃO DE TYSABRI®

O natalizumabe liga-se de forma seletiva à subunidade 4 dos dois tipos de

integrinas, 41 e 47, expressas nas superfícies de todos os leucócitos,

exceto os neutrófilos. A ligação do natalizumabe à subunidade 4 inibe a

interação das integrinas 41 com a VCAM-1 presente no endotélio dos

vasos sanguíneos cerebrais, bloqueando a migração de células imunes

ativadas por entre a BHE. Dessa forma, é inibido o recrutamento e a

ativação de células imunes adicionais para o interior do SNC.

O natalizumabe impede a ligação das integrinas 41 presentes na

superfície dos leucócitos com a VCAM-1 presente nas células

endoteliais dos vasos sanguíneos cerebrais

Após os leucócitos terem migrado através da BHE, eles podem também

aderir a proteínas presentes na matriz extracelular cerebral, como a

fibronectina e a osteopontina. Os pesquisadores acreditam que essas

interações com proteínas da matriz extracelular constituem um sinal

Leucócito

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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importante na regulação da intensidade da resposta inflamatória. Assim,

além do bloqueio da migração dos leucócitos por entre a BHE, outro

potencial mecanismo de ação do natalizumabe pode ser a supressão de

reações inflamatórias contínuas em tecidos lesados, através da inibição da

ligação das integrinas 4 de leucócitos (exceto neutrófilos) com as proteínas

osteopontina e fibronectina.

Outro mecanismo de ação considerado é o bloqueio da ligação das

integrinas 4 de leucócitos com a osteopontina e moléculas VCAM

presentes em células da microglia cerebral.

Três Potenciais Mecanismos de Ação de

TYSABRI® na Esclerose Múltipla:

1. Bloqueio da migração de leucócitos para o SNC pela inibição da sua

adesão às células endoteliais vasculares e interação com proteínas

da matriz extracelular, como a fibronectina.

2. Bloqueio da interação dos leucócitos com a osteopontina e

moléculas VCAM expressas em células da microglia.

3. Indução de apoptose8 pelo bloqueio da ligação das integrinas 4

de leucócitos com proteínas da matriz extracelular.

Por fim, o bloqueio das interações moleculares da 41 com seus

respectivos receptores reduz a atividade inflamatória presente no cérebro

na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os

tecidos inflamatórios, reduzindo assim a formação ou o aumento de lesões

na EM. No entanto, apesar das evidências descritas acima, o mecanismo

específico de TYSABRI® na esclerose múltipla ainda não é considerado

como totalmente definido.

8 APOPTOSE – morte celular programada, ao final do ciclo de vida da célula

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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3.3. EFICÁCIA DE TYSABRI® NA EM

Dois estudos clínicos de Fase 3, AFFIRM e SENTINEL, avaliaram a eficácia

e a segurança de TYSABRI® durante 2 anos de tratamento em pacientes

com EMRR. Estes estudos serão abordados na Parte 2 deste módulo.

Os estudos clínicos conduzidos com TYSABRI® mostraram que o mesmo

reduz significativamente as lesões desmielinizantes inflamatórias na

EM, melhorando diversos parâmetros ou desfechos tradicionais e não

tradicionais na esclerose múltipla, como por exemplo:

Taxa anualizada de surtos (TAS)

Diminuição significativa do risco relativo de ocorrência de surtos

Tempo até progressão de incapacidade

Risco de progressão de incapacidade

Novas lesões realçadas por gadolínio (Gd)

Lesões hiperintensas em T2 na ressonância magnética.

Lesões hipointensas em T1

Volume das lesões em T2 e T1

Ausência de atividade da doença (sem atividades clínica e radiológica

da doença)

Além de melhoras em parâmetros não tradicionais (favor consultar a Seção

5 – Estudos de Desfechos Não Tradicionais mais adiante na Parte 2 deste

módulo):

Fadiga

Cognição

Disfunções vesical e visual

Qualidade de vida relacionada à saúde.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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4. FARMACOCINÉTICA

Uma análise farmacocinética indicou uma meia-vida9 média do

natalizumabe de 16 dias e um tempo previsto para alcançar o estado de

equilíbrio10 de aproximadamente 36 semanas.

Esta análise explorou os efeitos de covariáveis sobre a farmacocinética com

natalizumabe, incluindo o peso corporal, a idade, o sexo, as funções

hepática e renal e a presença de anticorpos contra o natalizumabe. Apenas

o peso corporal e a presença de anticorpos anti-natalizumabe foram

confirmados como capazes de influenciar a disponibilidade do

natalizumabe.

O peso corporal influencia o clearance11 do natalizumabe de uma forma

menos proporcional, de tal modo que uma alteração de 43% no peso

corporal resultou em uma alteração entre 31% a 34% no clearance, não

considerada como clinicamente significativa.

A presença de anticorpos anti-natalizumabe persistentes aumentou

em cerca de 3 vezes o clearance do natalizumabe, consistente com as

concentrações séricas reduzidas do natalizumabe observadas em

pacientes com anticorpos anti-natalizumabe persistentes.

Não foi estudada a farmacocinética do natalizumabe em pacientes

pediátricos ou com insuficiência renal ou hepática.

9 MEIA-VIDA – tempo em que a concentração de um droga no sangue reduz-se em 50% 10 ESTADO DE EQUILÍBRIO – condição na qual as concentrações de uma substância no

sangue se mantêm estáveis em doses repetidas 11 CLEARANCE – depuração; remoção de uma substância do sangue, como por exemplo,

por excreção renal

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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5. INDICAÇÕES

TYSABRI® é indicado como terapia única no tratamento da Esclerose

Múltipla remitente-recorrente, para prevenir surtos e retardar a progressão

de incapacidade nos seguintes grupos de pacientes:

Pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com

outros medicamentos. Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 surto

no ano anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2

hiperintensas em imagens por ressonância magnética (RM) craniana ou

pelo menos 1 lesão realçada por gadolínio.

OU

Pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente grave em rápida

evolução, definida por 2 ou mais surtos incapacitantes no espaço de um

ano e com 1 ou mais lesões realçadas por gadolínio em uma imagem do

cérebro obtida por RM ou um aumento significativo das lesões em T2

comparativamente com uma RM anterior recente.

6. CONTRAINDICAÇÕES

Pacientes com história de hipersensibilidade ao natalizumabe, ou a

qualquer outro componente de sua fórmula.

Pacientes com Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Pacientes que apresentem maior risco de manifestação de infecções

oportunistas, incluindo doentes imunocomprometidos (aqueles que

estão atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores

ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, como por

exemplo, mitoxantrona ou ciclofosfamida).

A combinação de TYSABRI com betainterferonas e acetato de

glatirâmer é contraindicada.

Pacientes com câncer, exceto no caso de carcinoma basocelular.

TYSABRI® é contraindicado para menores de 18 anos.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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7. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

A utilização de TYSABRI® tem sido associada a um risco aumentado de

LMP (favor consultar a Seção 9. REAÇÕES ADVERSAS mais adiante neste

módulo).

Hipersensibilidade

Alguns casos de hipersensibilidade foram associados a TYSABRI®,

incluindo reações sistêmicas graves. Estas reações ocorreram, geralmente,

durante a infusão ou em até 1 hora após a conclusão da infusão. O risco de

hipersensibilidade foi maior nas primeiras infusões e em pacientes re-

expostos a TYSABRI® após uma curta exposição inicial (uma ou duas

infusões) com um período estendido (três meses ou mais) sem tratamento.

No entanto, o risco de reações de hipersensibilidade deve ser considerado

em cada infusão administrada.

Recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e

durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos para o

tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da

infusão.

Suspenda a administração de TYSABRI® e inicie a terapêutica apropriada

aos primeiros sintomas ou sinais de hipersensibilidade.

Os pacientes que comprovadamente apresentarem uma reação de

hipersensibilidade devem suspender definitivamente o tratamento com

TYSABRI®.

Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores

A segurança e a eficácia de TYSABRI® em combinação com outras terapias

imunossupressoras e antineoplásicas não foram totalmente estabelecidas.

O uso concomitante destes medicamentos com TYSABRI® pode aumentar o

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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risco de infecções, incluindo infecções oportunistas, e por isso é

contraindicado.

Os pacientes com histórico de tratamento com medicamentos

imunossupressores estão sob risco aumentado para LMP. Deve-se ter

cautela com pacientes que receberam imunossupressores previamente, a

fim de que haja tempo suficiente para a recuperação da função imune.

Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®, o médico deve avaliar cada

caso individualmente para determinar se existem evidências de um estado

de imunocomprometimento.

Em estudos clínicos de Fase 3, o tratamento concomitante de surtos com

esquemas curtos de corticosteroides não foi associado com aumento na

taxa de infecções. Esquemas curtos de corticosteroides podem ser usados

em combinação com TYSABRI®.

Imunogenicidade

Exacerbações da doença ou efeitos relacionados com a infusão podem

indicar o desenvolvimento de anticorpos contra o natalizumabe. No caso da

ocorrência dos referidos efeitos, deve ser feita uma avaliação quanto à

presença de anticorpos e, se estes continuarem positivos em um teste de

confirmação após 6 semanas, o tratamento deve ser interrompido devido à

presença de anticorpos persistentes estar associada a uma diminuição

substancial da eficácia de TYSABRI® e a um aumento na incidência de

reações de hipersensibilidade.

Para pacientes que receberam uma exposição inicial curta de TYSABRI® e

seguem por um período sem tratamento, há um maior risco de

hipersensibilidade após a reintrodução do tratamento; a presença de

anticorpos deve ser avaliada e, se continuar positiva em um teste

confirmatório após 6 semanas, o tratamento não deve ser retomado.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Lesão hepática

Ocorreram relatos espontâneos de lesão hepática durante o uso comercial

de TYSABRI®. Estes danos hepáticos podem ocorrer a qualquer momento

durante o tratamento, mesmo após a primeira dose. Em alguns casos, a

reação reapareceu quando TYSABRI® foi reintroduzido. Alguns pacientes

com histórico de alteração de enzimas hepáticas apresentaram piora das

alterações enquanto em tratamento com TYSABRI®. Os pacientes devem

ter suas funções hepáticas monitoradas regularmente e devem ser

instruídos a contatar seu médico caso ocorram sinais e sintomas sugestivos

de lesão hepática, como icterícia e vômito. Em casos de danos hepáticos

significativos, o uso de TYSABRI® deve ser descontinuado.

Interrompendo o tratamento com TYSABRI®

Se a decisão for pela interrupção do tratamento com TYSABRI®, o médico

precisa estar atento ao fato de que o natalizumabe permanece no sangue e

mantém seus efeitos farmacodinâmicos (como por ex., uma contagem

aumentada de linfócitos) por aproximadamente 12 semanas após a última

dose. O início de outra terapia durante este período resultará em exposição

concomitante com o natalizumabe. Para outros medicamentos, como

betainterferonas e acetato de glatirâmer, a exposição concomitante neste

período não foi associada a riscos de segurança nos estudos clínicos

realizados. Não há estudos disponíveis em pacientes com EM quanto ao

uso concomitante com medicamentos imunossupressores; o uso destes

medicamentos logo após a interrupção do tratamento com natalizumabe

pode levar a um efeito imunossupressor adicional. Esta situação deve ser

cuidadosamente considerada caso a caso, e um período de wash-out de

natalizumabe pode ser apropriado.

Conteúdo de sódio em TYSABRI®

TYSABRI® contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de

produto. Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9 %),

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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este produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto

deve ser levado em consideração em pacientes com dieta controlada de

sódio.

Fertilidade

Redução da fertilidade em cobaias fêmeas foi observada em um dos

estudos utilizando doses superiores à dose humana; o natalizumabe não

teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.

Considera-se improvável que o natalizumabe afete a fertilidade em

humanos na dose máxima recomendável.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que

planejam ficar grávidas durante o tratamento.

Idosos:

TYSABRI® não é recomendado para pacientes com idade superior a 65

anos devido à falta de dados nesta população.

População pediátrica:

TYSABRI® é contraindicado em pessoas com menos de 18 anos de idade.

Insuficiência renal e hepática:

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de insuficiência

renal ou hepática no tratamento com TYSABRI®. No entanto, o mecanismo

de eliminação e os resultados de farmacocinética sugerem que não será

necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou

hepática.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de TYSABRI® sobre a

habilidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, como tontura tem sido

comumente reportada, os pacientes que apresentarem esta reação adversa

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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devem ser advertidos a não dirigir ou utilizar máquinas até que a tontura

cesse.

Dados de segurança pré-clínica:

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano,

segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade

de doses repetidas e genotoxicidade.

De modo consistente com a atividade farmacológica do natalizumabe,

observou-se circulação alterada de linfócitos bem como aumento no peso

do baço na maior parte dos estudos in vivo. Estas alterações foram

reversíveis e não pareceram ter quaisquer consequências toxicológicas

adversas.

O crescimento e metástase de células tumorais de melanoma e células

tumorais linfoblásticas de leucemia não aumentaram com a administração

de natalizumabe em estudos realizados com camundongos.

Não foram observados quaisquer efeitos clastogênicos12 ou mutagênicos13

do natalizumabe no teste de Ames ou em análises a aberrações

cromossômicas humanas. O natalizumabe não revelou quaisquer efeitos,

em análises in vitro, de proliferação ou citotoxicidade da linha tumoral

positiva de integrina α4.

Os efeitos do natalizumabe sobre a reprodução foram avaliados em 5

estudos, 3 realizados em cobaias e 2 em macacos Cynomolgus. Estes

estudos não revelaram indícios de efeitos teratogênicos14 nem de efeitos

sobre o crescimento das ninhadas. Num estudo realizado com cobaias,

observou-se uma pequena redução na taxa de sobrevivência das ninhadas.

Num estudo realizado com macacos, o número de abortos duplicou nos

12 CLASTOGÊNICO – que provoca rupturas em cromossomos 13 MUTAGÊNICO – que provoca mutações genéticas 14 TERATOGÊNICO – que provoca defeitos ou anomalias de nascimento

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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grupos tratados com natalizumabe 30 mg/kg relativamente aos grupos de

controle correspondentes: este foi o resultado de uma elevada incidência de

aborto nos grupos tratados na primeira coorte que não foi observado na

segunda coorte. Não foram observados quaisquer efeitos sobre os índices

de abortos em qualquer outro estudo. Um estudo realizado com macacas

Cynomolgus prenhes revelou alterações relacionadas com o natalizumabe

nos fetos que incluíram anemia leve, redução na contagem de plaquetas,

aumento do peso do baço e diminuição do peso do fígado e timo. Estas

alterações estiveram associadas com aumento de hematopoiese

extramedular esplênica, atrofia do timo e hematopoiese15 hepática

diminuída.

As contagens de plaquetas também diminuíram em ninhadas nascidas de

mães tratadas com natalizumabe até o parto, não havendo, no entanto,

qualquer indício de anemia nessas crias. Todas as alterações foram

observadas com doses superiores à dose humana e foram revertidas após

o clearance do natalizumabe.

Em macacas Cynomolgus tratadas com natalizumabe até o parto, foram

detectados níveis reduzidos de natalizumabe no leite materno de alguns

animais.

8. POSOLOGIA

O tratamento com TYSABRI® deve ser iniciado e continuamente

supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico

e tratamento de doenças neurológicas, em centros com fácil acesso a

imagens por ressonância magnética (RM).

Após 2 anos de tratamento, os pacientes deverão ser informados

novamente sobre os riscos de TYSABRI®, especialmente em relação ao 15 HEMATOPOIESE – formação e desenvolvimento de células sanguíneas

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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aumento do risco de desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal

progressiva (LMP), e devem ser instruídos, juntamente com seus

cuidadores, sobre os sinais e sintomas de LMP.

Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com

betainterferonas ou acetato de glatirâmer para o natalizumabe, desde

que não existam anomalias importantes relacionadas com o tratamento

anterior, como por ex., neutropenia. Se existirem sinais de anomalias

relacionadas com o tratamento anterior, estas devem voltar ao normal

antes de se iniciar o tratamento com TYSABRI®.

É possível que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos

imunossupressores como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e

azatioprina. Estes fármacos têm o efeito potencial de provocar

imunossupressão prolongada, mesmo após o tratamento ter sido suspenso.

Por este motivo, antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®, o médico

deve confirmar se estes pacientes não se encontram imunocomprometidos.

Método e via de administração:

TYSABRI® apresenta-se sob a forma de solução concentrada que deve

ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes da

administração por infusão intravenosa. Após a diluição, a infusão deve ser

administrada por aproximadamente 1 hora.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade a TYSABRI®.

Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a

infusão e durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos para

o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da

infusão, bem como o acesso a imagens por RM.

TYSABRI® não deve ser administrado como injeção em bolus.

Instruções para a infusão de TYSABRI®

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Antes da diluição e administração, inspecione o frasco-ampola de

TYSABRI® quanto à presença de partículas. Se forem observadas partículas

e/ou se o líquido no frasco-ampola não estiver levemente opaco a incolor, o

medicamento não deve ser utilizado.

Utilize técnica asséptica ao preparar a solução de

TYSABRI® para infusão intravenosa. Lavar as mãos,

retirar a tampa flip-off do frasco-ampola e desinfetar a

tampa de borracha.

DILUIÇÃO E MISTURA

Retirar cuidadosamente a medicação com uma seringa de

20 mL e agulha de calibre espesso.

Assegurar que não ocorra a formação de bolhas durante a

retirada da medicação.

Retirar a agulha e colocar uma nova.

Desinfetar a entrada da bolsa de 100 mL de cloreto de

sódio a 0,9%.

Injetar cuidadosamente a solução concentrada na bolsa.

Rotular a bolsa com: nome do paciente, medicamento,

dose, data e tempo de infusão.

Conectar a bolsa preparada ao equipo e preencher sua

extensão, tomando cuidado para não desperdiçar o

medicamento.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Inverter cuidadosamente a bolsa para misturar

completamente a solução (não agitar o produto).

Iniciar a infusão imediatamente após a diluição. Se não

for utilizar imediatamente, armazenar sob refrigeração

(2oC a 8oC) e utilizar em até 8 horas. Não congelar.

Descartar os materiais em recipiente apropriado.

Lavar as mãos.

Posicionar confortavelmente o paciente com o braço

apoiado e puncionar a veia com o cateter.

Manter o acesso salinizado (SF 0,9%) ou seguir o

protocolo da instituição para infusão intravenosa.

Algumas instituições têm como rotina diluir a

medicação, em seguida conectar o cateter (equipo)

retirando o ar da conexão, e posteriormente puncionar

a veia.

ADMINISTRAÇÃO

Posicionar o medicamento diluído e

conectar o cateter.

Administrar por aproximadamente 1 hora

(2 mL/min). Em instituições em que não

houver bomba de infusão, basta assegurar-

4

4

5

6

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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se de que a medicação seja administrada em uma hora (não menos).

Caso o paciente apresente desconforto durante a infusão, a mesma poderá ser

feita mais lentamente.

No caso de extravasamento do medicamento, interromper a infusão e continuar

em outro acesso venoso. TYSABRI® não é irritante para a pele.

MONITORAMENTO

Monitorar o paciente durante a infusão.

Registrar o monitoramento.

Após o término da infusão, lavar a linha intravenosa com

um mínimo de 20 mL de solução de cloreto de sódio a

0,9% para não perder o medicamento que fica retido no

equipo após a infusão.

Monitorar o paciente por mais 1 hora.

Posologia:

Cada embalagem de TYSABRI® contém um 1 frasco-ampola com uma

única dose de 15 mL de solução concentrada. A dose recomendada de

TYSABRI® para o tratamento de esclerose múltipla remitente-recorrente é

de 300 mg, administrada a cada 4 semanas.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em

pacientes que não apresentarem indícios de benefício após 6 meses de

tratamento.

Dados de segurança e eficácia após 2 anos de tratamento com

natalizumabe foram gerados a partir de estudos controlados e duplos-

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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cegos. Após 2 anos, a continuação da terapia deve ser considerada

somente após uma reavaliação do potencial de benefícios e riscos.

Os pacientes deverão ser informados novamente sobre os fatores de risco

de desenvolvimento de LMP, como duração do tratamento, uso prévio de

imunossupressores e presença de anticorpos anti-JCV.

Reintrodução: A eficácia na reintrodução não foi estabelecida.

9. REAÇÕES ADVERSAS

9.1 REAÇÕES ADVERSAS GERAIS

Em estudos controlados por placebo realizados em 1.617 pacientes com

esclerose múltipla (EM) tratados com natalizumabe por no máximo 2 anos

(placebo: 1.135 pacientes), ocorreram reações adversas que levaram à

interrupção do tratamento em 5,8% dos pacientes tratados com

natalizumabe (placebo: 4,8%). Ao longo dos 2 anos de duração dos

estudos, 43,5% dos pacientes tratados com natalizumabe relataram reações

adversas (placebo: 39,6%).

As reações adversas de maior incidência identificadas nos estudos em

pacientes com EM com o natalizumabe administrado na dose recomendada

são: tontura, náusea, urticária e rigidez, associadas com as infusões.

Entende-se como reação adversa aquela julgada como relacionada ao

tratamento pelo médico investigador. Estão indicadas abaixo as reações

adversas a medicamento relatadas para o natalizumabe, com uma

incidência pelo menos 0,5% superior ao relatado com placebo. As reações

são relatadas com os termos preferenciais MedDRA, na classe de sistemas

de órgãos primários MedDRA, por ordem decrescente de gravidade dentro

de cada classe de frequência, definidas da seguinte maneira:

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Frequência de Reações Adversas

≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente)

≥1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente)

Reações comuns (incidência entre 1/100 e 1/10 pacientes)

Infecções e infestações: infecção das vias urinárias, nasofaringite.

Doenças do sistema imunológico: urticária.

Doenças do sistema nervoso: cefaleia, tonturas.

Doenças gastrointestinais: vômitos, náuseas.

Afecções musculoesqueléticas e de tecido conjuntivo: artralgia.

Geral e Condições no local de administração: pirexia, fadiga, rigidez

Reações incomuns (incidência entre 1/1000 e 1/100 pacientes)

Doenças do sistema imunológico: hipersensibilidade.

Doenças do sistema nervoso: leucoencefalopatia multifocal progressiva

(LMP).

Reações à infusão

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em

pacientes com esclerose múltipla, uma reação relacionada à infusão foi

definida como a reação adversa que ocorre durante a infusão ou no período

de 1 hora após a conclusão da mesma. Estas ocorreram em 23,1% dos

pacientes com EM tratados com natalizumabe (placebo: 18,7%). As reações

referidas mais frequentemente com o natalizumabe do que com o placebo

incluíram tonturas, náuseas, urticária e rigidez.

Reações de hipersensibilidade

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em

pacientes com EM, ocorreram reações de hipersensibilidade em no máximo

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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4% dos pacientes. Ocorreram reações anafiláticas/anafilactoides em menos

de 1% dos pacientes que receberam TYSABRI®.

Reações de hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a infusão ou

em até 1 hora após o término da infusão. Na experiência de pós-

comercialização, foram relatadas reações de hipersensibilidade que

ocorreram associadas a um ou mais dos seguintes sintomas: hipotensão,

hipertensão, dor no peito, desconforto no peito, dispneia e angioedema,

além dos sintomas mais habituais como erupções cutâneas (rash) e

urticária.

Imunogenicidade

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em

pacientes com EM, foram detectados anticorpos em 10% dos pacientes.

Anticorpos anti-natalizumabe persistentes (um teste positivo, reproduzido na

repetição do teste em pelo menos 6 semanas mais tarde) se desenvolveram

em cerca de 6% dos pacientes. Foram detectados anticorpos em apenas

uma ocasião em outros 4% dos pacientes. Os anticorpos persistentes

estiveram associados a uma diminuição substancial da eficácia de

TYSABRI® e a um aumento na incidência de reações de hipersensibilidade.

Outras reações relacionadas com a infusão, associadas a anticorpos

persistentes, incluíram rigidez, náuseas, vômitos e rubor .

Se ao final de aproximadamente 6 meses de tratamento houver suspeita de

anticorpos persistentes, em função de eficácia reduzida ou ocorrência de

reações relacionadas à infusão, estes podem ser detectados e confirmados

com um novo teste em 6 semanas após o primeiro teste positivo. Levando-

se em conta que a eficácia pode ser reduzida ou que a incidência de

reações de hipersensibilidade ou reações associadas à infusão pode

aumentar em um paciente com anticorpos persistentes, o tratamento deve

ser suspenso em pacientes que desenvolverem este tipo de anticorpos.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Infecções e Infecções Oportunistas

Foram relatadas infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI®,

principalmente em pacientes com doença de Crohn que se encontravam

imunocomprometidos, ou nos quais existia uma comorbidade significativa.

No entanto, não é possível excluir atualmente um risco aumentado de

surgimento de outras infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI®

em pacientes que não apresentem este tipo de comorbidade. Foram

igualmente detectadas infecções oportunistas em pacientes com esclerose

múltipla tratados em monoterapia com TYSABRI®.

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em

pacientes com EM, a taxa de infecções foi de aproximadamente 1,5 por

paciente/ano, tanto nos pacientes tratados com natalizumabe como com

placebo. A natureza das infecções foi, de modo geral, semelhante nos

pacientes tratados com natalizumabe e com placebo. Foi relatado um caso

de diarreia provocada por Cryptosporidium nos estudos clínicos de EM.

Em outros estudos clínicos, foram relatados casos de outras infecções

oportunistas, algumas das quais fatais. Em estudos clínicos, infecção por

Herpes (vírus Varicella zoster, vírus Herpes simplex) ocorreu numa

frequência levemente maior nos pacientes tratados com TYSABRI® do que

naqueles recebendo placebo. A experiência inicial de pós-comercialização

incluiu um caso fatal de encefalite por Herpes.

A maioria dos pacientes não interrompeu o uso do natalizumabe durante as

infecções, e recuperação ocorreu com o tratamento adequado.

Foram relatados casos de LMP em estudos clínicos, em estudos

observacionais e na farmacovigilância de pós-comercialização. A LMP

conduz normalmente a incapacidade grave ou óbito.

Se um paciente em tratamento com TYSABRI® desenvolver uma infecção

oportunista, o tratamento deve ser definitivamente suspenso.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Lesão hepática

Relatos espontâneos de lesão hepática grave, alteração de enzimas

hepáticas e hiperbilirrubinemia16 foram reportados durante o uso comercial

de TYSABRI®.

Neoplasias

Não foram observadas diferenças nas taxas de incidência ou na natureza

de neoplasias entre pacientes tratados com natalizumabe e pacientes

tratados com placebo em mais de 2 anos de tratamento. No entanto, é

necessária uma observação por períodos de tratamento mais prolongados

antes de se poder excluir qualquer efeito do natalizumabe sobre neoplasias.

Alterações em testes laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e realizados em

pacientes com EM, o tratamento com TYSABRI® foi associado a um

aumento nas contagens de linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e

glóbulos vermelhos nucleados na circulação. Não foram observados

aumentos em neutrófilos. O aumento nas contagens de linfócitos,

monócitos, eosinófilos e basófilos em relação ao basal variou entre 35% e

140% para tipos individuais de células, porém a contagem média de células

manteve-se dentro dos limites normais.

Durante o tratamento com TYSABRI®, foram observadas pequenas

reduções nas concentrações de hemoglobina (diminuição média de

0,6 g/dL), hematócrito17 (decréscimo médio de 2%) e eritrócitos (diminuição

média de 0,1 x 106/L). Todas as alterações em variáveis hematológicas

retornaram a valores anteriores ao tratamento geralmente dentro de 16

semanas após a última dose de TYSABRI®, não tendo as alterações sido

16 HIPERBILIRRUBINEMIA – elevação dos níveis de bilirrubina no sangue 17 HEMATÓCRITO – quantidade relativa de eritrócitos em uma coluna de sangue

centrifugado, expresso em porcentagem. Baixo hematócrito indica anemia

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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associadas a sintomas clínicos. Na experiência de uso comercial, também

ocorreram relatos de eosinofilia (contagem de eosinófilos >1.500/mm3) sem

sintomas clínicos. Em tais casos, os níveis normais de eosinófilos foram

reestabelecidos com a descontinuação do tratamento com TYSABRI®.

9.2 LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA

(LMP)

A utilização de TYSABRI® foi associada a um risco aumentado de LMP. A

LMP é uma infecção oportunista do cérebro causada pelo vírus JC (JCV),

que acomete tipicamente pacientes imunocomprometidos, e que pode ser

fatal ou resultar em incapacidade grave. Devido ao aumento do risco de

LMP, os benefícios e riscos do tratamento com TYSABRI® devem ser

considerados individualmente pelo médico especialista e pelo paciente.

Os pacientes devem ser instruídos, juntamente com seus cuidadores, sobre

os primeiros sinais e sintomas de LMP. O sintoma mais comum é o déficit

visual, observado em 35% a 45% dos casos, embora as manifestações

mais características incluam os transtornos cognitivo-afetivos,

caracterizados por instabilidade emocional, déficit de memória e demência

progressiva, eventualmente com alterações comportamentais, que atingem

um terço dos pacientes.

As manifestações motoras são mais tardias na evolução da doença e

apresentam-se com sinais deficitários focais do tipo paralisias e perda de

força muscular. De modo geral, progressão lenta é a regra, com evolução

para óbito depois de 4 a 6 meses.

Os seguintes fatores de risco estão associados a um risco aumentado de

LMP:

Presença de anticorpos anti-JCV.

Duração do tratamento, especialmente acima de 2 anos. A

experiência com pacientes que receberam TYSABRI® por mais de 4

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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anos é limitada e, portanto, o risco de LMP nestes pacientes não pode

ser estimado.

Uso de imunossupressores antes do tratamento com TYSABRI®.

Fatores de risco para o desenvolvimento de LMP com TYSABRI®

O estado de anticorpos anti-JCV identifica diferentes níveis de risco de

LMP em pacientes tratados com TYSABRI®. Os pacientes que são positivos

para anticorpos anti-JCV apresentam um risco aumentado de desenvolver

LMP comparados aos pacientes que são negativos para anticorpos anti-

JCV.

Pacientes com todos os 3 fatores de risco para desenvolver LMP (resultado

positivo para anticorpo anti-JCV, tratamento acima de 2 anos e terapia

anterior com imunossupressor) apresentam um risco significativamente

maior de desenvolver LMP. Para os pacientes com todos os 3 fatores de

risco, o tratamento com TYSABRI® deve ser continuado somente se os

benefícios superarem os riscos.

Presença de anticorpos anti-JCV

Duração mais longa do

tratamento

Tratamento anterior com imunossu-

pressores

11/1000 pacientes

O risco de LMP aumenta para 11 a cada 1000 pacientes na presença concomitante dos 3 fatores de risco

conhecidos

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Um teste de detecção de anticorpos anti-JCV fornece informações de apoio

para a estratificação de risco no tratamento com TYSABRI®. Recomenda-se

a realização do teste que avalia a presença de anticorpos anti-JCV no

plasma antes de se iniciar a terapia com TYSABRI® e para pacientes em

tratamento com TYSABRI® com estado de anticorpos anti-JCV

desconhecido.

Importante: A infecção pelo vírus JC é um requisito para o

desenvolvimento de LMP. O estado negativo de anticorpos anti-JCV indica

que não foi detectada uma exposição ao vírus JC. Os pacientes que são

negativos para anticorpo anti-JCV ainda correm risco de desenvolver LMP

devido à possibilidade de uma infecção nova pelo vírus JC ou um resultado

falso-negativo do teste. Dessa forma, recomenda-se que os pacientes com

um resultado negativo no teste de detecção de anticorpo anti-JCV sejam

retestados a cada 6 meses.

Na avaliação de risco, o paciente que em qualquer momento apresentar um

resultado positivo no teste de detecção de anticorpos anti-JCV é

considerado positivo para anticorpos anti-JCV, independentemente dos

resultados prévios ou subsequentes do teste de detecção de anticorpos

anti-JCV. O estado de anticorpos anti-JCV deve ser determinado por teste

de imunoensaio validado clínica e analiticamente.

O teste de detecção de anticorpos anti-JCV (ELISA) não deve ser utilizado

para diagnóstico de LMP.

Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®, deve-se ter disponível um

exame de ressonância magnética (RM) recente do paciente (normalmente

com 3 meses), como referência. Os pacientes devem ser monitorados

regularmente; recomenda-se que o exame seja repetido anualmente, ou à

critério do médico.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Após 2 anos de tratamento, todos os pacientes devem ser novamente

informados sobre o risco de desenvolvimento de LMP. No caso de

ocorrerem sintomas neurológicos, deve-se suspender o tratamento com

TYSABRI® até se excluir a presença de LMP.

O médico deve avaliar o paciente de modo a determinar se os sintomas são

indicativos de disfunção neurológica e, se assim for, se estes sintomas são

típicos de EM ou possivelmente sugestivos de LMP. Se forem sugestivos de

LMP, ou se existir qualquer dúvida, deve-se considerar uma avaliação mais

profunda, incluindo exame por RM preferencialmente com contraste (para

comparação com imagens anteriores ao tratamento), e análise do líquido

cerebroespinal para detecção de DNA viral JC e repetição de avaliação

neurológica.

Se as avaliações iniciais para LMP forem negativas, mas permanecer a

suspeita clínica de LMP, o médico deve manter a suspensão de TYSABRI®

e repetir as avaliações (investigações clínicas, de imagens e/ou

laboratoriais). Assim que o médico tiver excluído a hipótese de se tratar de

LMP, o tratamento com TYSABRI® pode ser retomado.

O médico deve estar particularmente atento a sintomas que possam sugerir

LMP que o paciente poderá não notar (por exemplo, sintomas cognitivos ou

psiquiátricos). Os pacientes devem também ser orientados a avisarem seus

cuidadores sobre seu tratamento, dado que estes poderão notar sintomas

dos quais o paciente não tem consciência.

Ocorreram relatos de LMP após a descontinuação de TYSABRI® em

pacientes que não apresentavam sinais indicativos de LMP no momento da

descontinuação. Os médicos devem continuar atentos a quaisquer sinais ou

sintomas novos que possam ser sugestivos de LMP durante

aproximadamente 6 meses após a descontinuação.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Se o paciente desenvolver LMP, o tratamento com TYSABRI® deve ser

definitivamente suspenso.

Probabilidade de desenvolver LMP com TYSABRI®

+

Pacientes positivos para anticorpos anti-JCV: a incidência

estimada de LMP com exposição de 1-24 meses a TYSABRI® é <1

em 1000 pacientes sem uso anterior de imunossupressores, e de 2

em 1000 pacientes com uso anterior de imunossupressores. Para

exposição de 25-48 meses ao natalizumabe, a incidência estimada

é de 4 em 1000 e 11 em 1000 pacientes, respectivamente.18

-

Pacientes negativos para anticorpos anti-JCV: o risco de

LMP com o uso de TYSABRI® cai drasticamente quando o paciente

é negativo para anticorpos anti-JCV no basal (0,09 casos ou menos

por 1000 pacientes, ou seja, 1 caso ou menos para cada 11.100

pacientes).11

Para desenvolverem LMP, os pacientes negativos teriam de ter

sido contaminados após o início do tratamento com TYSABRI® ou

terem tido um resultado falso-negativo para JCV no basal.

Não são conhecidas intervenções que podem tratar adequadamente a LMP.

Em um estudo com 12 pacientes portadores de Esclerose Múltipla que não

apresentavam LMP, três sessões de troca plasmática (plasmaferese) ao

longo de 5 a 8 dias aceleraram a depuração (clearance) de TYSABRI®,

embora a ligação ao receptor integrina alfa-4 tenha permanecido alta na

maioria dos pacientes. Depuração de outros medicamentos e alteração de

volume, que tem o potencial de provocar hipotensão ou edema pulmonar,

18

Fonte: http://www.rxlist.com/tysabri-drug/warnings-precautions.htm#P

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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são eventos adversos que podem ocorrer durante a plasmaferese. Apesar

de plasmaferese não ter sido estudada em pacientes tratados com

TYSABRI® e com LMP, ela é utilizada em tais pacientes na pós-

comercialização para remover mais rapidamente TYSABRI® da circulação.

O teste de detecção de anticorpos anti-JCV não deve ser realizado durante

ou dentro das duas semanas que seguem a plasmaferese, devido à

remoção de anticorpos do soro.

LMP e IRIS

Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (IRIS ou SIRI) foi relatada

na maioria dos pacientes tratados com TYSABRI® que desenvolveram LMP

e subsequentemente descontinuaram TYSABRI®. Em quase todos os

casos, a IRIS ocorreu após troca plasmática ter sido utilizada para eliminar

o TYSABRI® circulante. A IRIS pode resultar da restauração da função

imune em pacientes com LMP.

A IRIS é uma condição observada na qual o sistema imunológico começa a

se recuperar, mas responde a uma infecção oportunista adquirida

anteriormente com uma exuberante resposta inflamatória que,

paradoxalmente, faz com que os sintomas da infecção piorem.

A IRIS se apresenta como um declínio clínico na condição do paciente após

a remoção de TYSABRI® e em alguns casos após uma aparente melhora

clínica. Este declínio pode ser rápido e pode levar a complicações

neurológicas graves ou à morte.

TYSABRI® não foi associado com IRIS em pacientes que descontinuaram o

tratamento por razões não relacionadas a LMP. Deve ser realizado um

monitoramento adequado quanto ao desenvolvimento de IRIS, que pode

ocorrer de alguns dias a algumas semanas após a plasmaferese em

pacientes que desenvolveram LMP durante o tratamento com TYSABRI®,

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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além da realização de um tratamento apropriado da inflamação associada

durante a recuperação de LMP.

Orientação ao paciente:

Os médicos devem informar os pacientes quanto aos benefícios e riscos do

tratamento com TYSABRI®. Os pacientes devem ser orientados para que,

caso apresentem qualquer sintoma de infecção e precisem fazer uma

consulta em um hospital, lembrem-se de informar ao médico ou profissional

de saúde de que estão utilizando TYSABRI®.

11. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso de TYSABRI® em combinação com betainterferonas e acetato de

glatirâmer está contraindicado.

Imunização

Em um estudo randomizado e aberto com 60 pacientes com EM remitente-

recorrente, não houve diferença significativa na resposta imune humoral a

uma nova exposição a antígeno (toxoide tetânico) e somente uma resposta

imune humoral um pouco mais lenta e reduzida a um neoantígeno

(hemocianina ou KLH) foi observada em pacientes que foram tratados com

TYSABRI® por 6 meses comparado com o grupo de controle não tratado.

Vacinas vivas não foram estudadas.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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12. AVALIAÇÃO DE RISCO-BENEFÍCIO DO

TRATAMENTO COM NATALIZUMABE

A fim de esclarecer o perfil de risco-benefício do natalizumabe em função de

LMP, apresentamos a seguir o resumo de um estudo conduzido por

Sorensen et al.19 Resultados de estudos de avaliação de risco-benefício

adicionais são apresentados na Seção 3 – Estudos de Avaliação de Risco-

Benefício na Parte 2 deste módulo de treinamento.

O natalizumabe é um imunomodulador altamente eficaz no tratamento de

EM que foi associado com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP),

uma infecção do sistema nervoso central causada por uma forma

patogênica do vírus JC normalmente benigno. Os autores pesquisaram a

base de dados da PubMed e usaram dados atuais do banco de dados de

segurança global do natalizumabe para avaliar e quantificar o risco de LMP

nos pacientes tratados com natalizumabe, com o objetivo de mostrar como

fatores de risco de LMP ocorrendo com o tratamento com natalizumabe

podem ser usados para estratificação de risco na prática clínica diária.

Até 21 de dezembro de 2011, 193 casos de LMP foram confirmados

mundialmente. A incidência geral de LMP na pós-comercialização (2,02

casos a cada 1000 pacientes) permanece dentro do intervalo de confiança

da estimativa original dos estudos clínicos em até 24 meses após o início do

tratamento (0,2-2,8 a cada 1000 pacientes tratados). Nos pacientes tratados

durante 24 meses, o risco de LMP foi estimado como sendo de 3,70 a cada

1000 pacientes.

19

Sorensen P S, Bertolotto A, Edan G, et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Multiple Sclerosis Journal, Feb 2012, 18(2) 143-152.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Fatores de risco para o desenvolvimento de LMP

O risco de LMP foi estimado para os dois fatores de risco conhecidos,

duração da exposição ao natalizumabe e terapia imunossupressora anterior.

Exposição ao natalizumabe e risco de LMP

Em geral, o risco de LMP aumentou com a duração crescente do tratamento

(0,04 a cada 1000 pacientes com 1-12 infusões (1-11 meses) [risco muito

baixo no primeiro ano de tratamento] até 1,41 a cada 1000 pacientes com

49-60 infusões (49-60 meses)). O maior aumento do risco ocorreu após 2

anos de terapia, ou no terceiro ano de tratamento, que corresponde a 25-36

infusões de natalizumabe. As quantidades de pacientes tratados durante 4

anos ou mais são muito pequenas para permitir o cálculo significativo do

risco para durações de tratamento mais longas.

Uso prévio de agentes imunossupressores e risco de LMP

Com base nos dados disponíveis, a Biogen Idec estimou o risco de LMP

nos pacientes que usaram terapia imunossupressora prévia como sendo 3 a

4 vezes maior do que aquele nos pacientes que não usaram terapia

imunossupressora antes da terapia com natalizumabe. Os agentes

imunossupressores mais comumente usados nos pacientes com LMP

associada ao natalizumabe foram mitoxantrona, metotrexato,

ciclofosfamida, azatioprina e micofenolato.

Além de algumas possíveis alterações de longo prazo no sistema imune,

outro mecanismo possível subjacente a este risco elevado poderia ser que

os medicamentos imunossupressores fazem com que o JCV sofra mutação,

o que seria consistente com o risco elevado de LMP mesmo após um longo

intervalo entre a exposição aos medicamentos imunossupressores e a

terapia com natalizumabe.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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O risco elevado de LMP associada com terapia imunossupressora prévia

parece ser independente do risco associado com a duração da exposição

ao natalizumabe.

Sorocondição de anticorpos anti-JCV e risco de LMP

As várias análises realizadas indicaram que a incidência de LMP nos

pacientes positivos com relação a anticorpos anti-JCV foi estimada como

quase duas vezes maior do que na população geral tratada com

natalizumabe.

Na tabela a seguir é apresentada a incidência estimada de LMP por

situação de anticorpos anti-JCV com base em 25 casos de LMP que eram

positivos para anticorpos anti-JCV antes do diagnóstico de LMP.

N

o de pacientes com LMP

Total de pacientes tratados

Incidência a cada 1000 pacientes (IC 95%)

Análise baseada nos dados atuais sem nenhum paciente com LMP negativo para anticorpos anti-JCV

Anticorpos anti-JCV positivo 25 11.152 2,24 (1,45, 3,31)

Anticorpos anti-JCV positivo 0 9.124 0 (0, 0,40)

Total 25 20.276 1,23 (0,80, 1,82)

Valor p <0,0001

Risco relativo (IC de 95%) ∞ (6,44, ∞)

Análise de sensibilidade baseada na hipótese de um paciente com LMP negativo para anticorpos anti-JCV

Anticorpos anti-JCV positivo 25 11.598 2,16 (1,40, 3,18)

Anticorpos anti-JCV positivo 1 9.489 0,11 (0, 0,59)

Total 26 21.087 1,23 (0,81, 1,81)

Valor p <0,0001

Risco relativo (IC de 95%) 20,5 (0,36, 842)

A incidência de LMP estimada nos pacientes negativos para

anticorpos anti-JCV seria de 0,11 casos a cada 1000 pacientes ou, no

mínimo, 20 vezes menor do que aquela nos pacientes positivos para

anticorpos anti-JCV (2,24 casos a cada 1000 pacientes).

Quantificação do risco de LMP

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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O grupo em risco mais baixo de desenvolvimento de LMP consiste daqueles

que apresentaram resultado negativo com relação aos anticorpos anti-JCV

(0,11 casos a cada 1000 pacientes). Os pacientes positivos para

anticorpos anti-JCV apresentam um risco de 2,24 casos a cada 1000

pacientes. Os pacientes com todos os três fatores de risco (isto é,

tratamento com natalizumabe durante mais de 2 anos, terapia

imunossupressora prévia e condição positiva com relação a anticorpos anti-

JCV) tiveram um risco estimado de LMP de 7,8 casos a cada 1000

pacientes (IC de 95%: 5,2, 11,3).

Os pacientes positivos com relação a anticorpos anti-JCV e sem uso prévio

de imunossupressores apresentam um risco estimado de desenvolvimento

de LMP aproximadamente duas vezes mais alto do que a população geral

tratada com natalizumabe, já que aproximadamente metade dos pacientes

com EM são positivos com relação a anticorpos anti-JCV

Gerenciamento do risco de LMP

A identificação dos fatores de risco de LMP e o desenvolvimento de

ferramentas de ensaio, como o teste ELISA de duas etapas para detecção

de anticorpos anti-JCV, fornecem uma oportunidade de individualizar o

controle clínico de EM nos pacientes usando ou considerando a terapia com

natalizumabe. Os fluxogramas de tratamento que incorporam os resultados

das análises de risco de LMP permitem uma melhor compreensão do risco

de LMP e da capacidade de gerenciar o risco com base nos fatores de risco

individuais de um paciente.

A presença de anticorpos anti-JCV não constitui uma contraindicação ao

uso de natalizumabe. Na verdade, a soropositividade de anticorpos anti-JCV

deve ser verificada como parte de uma avaliação geral de um paciente

usando ou considerando o natalizumabe, que inclui a avaliação da atividade

da doença, da incapacidade já apresentada pelo paciente, da quantidade e

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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gravidade de surtos, dos resultados associados com o uso prévio de outros

tratamentos e de alternativas terapêuticas disponíveis.

Fluxograma do uso do natalizumabe nos pacientes com base na

sorocondição de anticorpos anti-JCV, duração do tratamento e uso

prévio de imunossupressor

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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O benefício percebido do tratamento com natalizumabe deve ser ponderado

contra o risco calculado do paciente de desenvolver LMP e a presença de

opções terapêuticas alternativas.

Para pacientes positivos com relação a anticorpos anti-JCV que

continuam a terapia com natalizumabe, uma avaliação de eficácia

clínica e avaliação de risco-benefício deve ser realizada, incluindo

imagens por RM, a cada 12 meses.

Nos pacientes que apresentam resultado positivo com relação a

anticorpos anti-JCV e que receberam agentes imunossupressores no

passado, outros opções de terapia devem ser consideradas no

momento do início do tratamento ou, alternativamente, após 12

meses de terapia com natalizumabe.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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PERFIL DE TYSABRI®

- RESUMO

TYSABRI® (natalizumabe) é um anticorpo monoclonal humanizado anti-

integrina 4 (IgG4), produzido a partir de uma linhagem de células

murinas através de tecnologia de DNA recombinante.

TYSABRI® está disponível em embalagem com 1 frasco-ampola de dose

única de 15 mL de solução concentrada para infusão IV contendo 300

mg de natalizumabe, para uso adulto.

A interação entre a molécula de adesão integrina 41 (também

conhecida como VLA-4) com seus receptores é a etapa principal que

promove a migração dos linfócitos por entre a barreira hematoencefálica

e sua penetração no SNC. O natalizumabe liga-se de forma seletiva às

integrinas 41 e 4B7 e inibe a interação das integrinas 41 com a

VCAM-1 presente no endotélio dos vasos sanguíneos cerebrais,

bloqueando a migração de células imunes ativadas por entre a BHE.

TYSABRI® reduz a atividade inflamatória na EM e inibe a progressão do

recrutamento de células imunes para os tecidos inflamatórios, reduzindo

a formação ou o aumento de lesões na EM. No entanto, o mecanismo

específico de TYSABRI® na EM ainda não está totalmente definido.

Os estudos clínicos mostraram que TYSABRI® reduz as lesões

desmielinizantes inflamatórias na EM, melhorando diversos desfechos na

esclerose múltipla.

TYSABRI® é indicado como monoterapia no tratamento de pacientes

com EMRR, para prevenir surtos e retardar a progressão de

incapacidade em pacientes que não responderam a um ciclo completo e

adequado com outros medicamentos, ou pacientes com esclerose

múltipla remitente-recorrente grave em rápida evolução.

TYSABRI® está contraindicado em caso de hipersensibilidade aos

componentes, menores de 18 anos, pacientes que apresentam LMP, ou

sob risco de infecções oportunistas ou câncer.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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A dose recomendada de TYSABRI® para o tratamento de EMRR é de

uma dose única de 300 mg (15 mL) administrada a cada 4 semanas. A

solução concentrada deve ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9

mg/mL (0,9%) e administrada por infusão intravenosa de 1 hora.

As reações adversas mais comuns com TYSABRI® são reações no local

da infusão, infecção nas vias urinárias, nasofaringite, urticária, cefaleia,

tontura, vômitos, náusea, artralgia, rigidez, pirexia e fadiga.

TYSABRI® aumenta o risco de LMP (leucoencefalopatia multifocal

progressiva), uma infecção viral oportunista do cérebro que se manifesta

principalmente em pacientes com imunossupressão. Três fatores de

risco são conhecidos aumentar o risco de LMP em pacientes tratados

com TYSABRI®: presença de anticorpos anti-JCV, duração mais longa

do tratamento (>4 anos) e tratamento anterior com agente

imunossupressor. Deve-se considerar testar os pacientes para o estado

de anticorpos anti-JCV antes ou durante o tratamento com TYSABRI®, se

a situação desses anticorpos for desconhecida. Se o paciente

desenvolver LMP, TYSABRI® deve ser definitivamente suspenso.

O grupo em risco mais baixo de desenvolvimento de LMP consiste

daqueles que apresentaram resultado negativo com relação aos

anticorpos anti-JCV (0,11 casos a cada 1000 pacientes). Os pacientes

positivos para anticorpos anti-JCV apresentam um risco de 2,24 casos a

cada 1000 pacientes. Os pacientes com todos os três fatores de risco

têm um risco estimado de LMP de 7,8 casos a cada 1000 pacientes.

O uso de TYSABRI® é contraindicado em combinação com

betainterferonas e acetato de glatirâmer. Pacientes recebendo

TYSABRI® não devem ser tratados com terapia imunossupressora ou

imunomoduladora.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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EXERCÍCIO DE FIXAÇÃO DE CONCEITOS

1. TYSABRI® é composto por:

a. Dimetil fumarato, um medicamento inovador para EMRR

b. Natalizumabe, um anticorpo monoclonal contra o antígeno CD4 dos

linfócitos T

c. Natalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado anti-integrina 4

(IgG4)

d. Uma combinação de betainterferona com acetato de glatirâmer

2. Complete: Cada frasco-ampola de TYSABRI® contém _____ mg de

_____________________ em _______ mL de solução concentrada para

administração intravenosa.

3. Qual é a função das moléculas de adesão na EM?

_____________________________________________________________

_____________________________________________________________

_____________________________________________________________

________________________________________________________

4. TYSABRI®:

a. Liga-se de forma seletiva à subunidade 4 dos dois tipos de integrinas,

41 e 47

b. Inibe o recrutamento e a ativação de células imunes adicionais para o

interior do SNC

c. Melhora diversos tipos parâmetros ou desfechos na esclerose múltipla

d. Todas acima estão corretas

MÓDULO 6 – TYSABRI®

50

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5. TYSABRI® está indicado:

a. Como monoterapia no tratamento de pacientes com EM remitente-

recorrente

b. Para formas recorrentes e progressivas de esclerose múltipla

c. Sempre em combinação com betainterferona em pacientes com EM

grave

d. Todas acima estão corretas

6. A posologia recomendada de TYSABRI® é:

a. Dose única de 300 mg (15 mL) a cada 4 semanas por via intramuscular

b. Dose única de 300 mg (15 mL) a cada 4 semanas por infusão intravenosa

de 1 hora

c. Dose única de 300 mg (15 mL) a cada 8 semanas por via intramuscular

b. Dose única de 600 mg (30 mL) a cada 8 semanas por via intramuscular

7. Cite as reações adversas mais comuns com TYSABRI®:

_____________________________________________________________

_____________________________________________________________

__________________________________________________________

8. O que é LMP que pode ocorrer com TYSABRI®?

_____________________________________________________________

_____________________________________________________________

__________________________________________________________

9. É um fator de risco para o desenvolvimento de LMP com TYSABRI®:

a. Duração mais longa do tratamento

b. Presença de anticorpos anti-JCV

c. Tratamento anterior com agente imunossupressor

d. Todas acima estão corretas

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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PARTE 2 – ESTUDOS DE TYSABRI®

Nesta parte do Manual de Treinamento de TYSABRI® na Esclerose Múltipla,

serão fornecidos os resumos e resultados de vários estudos clínicos

importantes que sustentam o papel do natalizumabe no tratamento da

esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR).

1. DESENVOLVIMENTO CLÍNICO INICIAL DO

NATALIZUMABE

O desenvolvimento do natalizumabe foi iniciado pela Athena Neurosciences

e posteriormente continuado em conjunto com a Elan Corporation após a

fusão das duas companhias em 1996. No ano de 2000, a Elan e a Biogen

Idec promoveram um acordo de colaboração no desenvolvimento,

fabricação e comercialização do natalizumabe.20

Em 1999, a Athena Neurosciences publicou os resultados de seus testes

com o anticorpo humanizado anti-integrina 4, natalizumabe, na época

chamado de Antegren, em um estudo de Fase 1, randomizado, controlado

por placebo, de cinco níveis de escalonamento de dose, da segurança e

farmacocinética de uma dose única IV de natalizumabe em pacientes com

EM, conduzido por Sheremata W A et al.21 Doses de 0,03 a 3,0 mg/kg de

natalizumabe ou placebo foram estudadas em 28 pacientes com EM

remitente-recorrente ou secundariamente progressiva. Todas as doses

foram seguras e bem toleradas na EM. Concentrações de natalizumabe

mostraram-se detectáveis por 3 a 8 semanas após uma dose única IV

20 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond.

JAMA Neurology Nov 2012 21 Fonte: Sheremata WA, Vollmer TL, Stone LA, Willmer-Hulme AJ, Koller M. A safety and

pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology. 1999;52(5):1072-1074.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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de 1 ou 3 mg/kg e os resultados do estudo claramente justificavam a

realização de estudos de eficácia controlados.

Vários estudos de Fase 1 e 2 foram realizados e forneceram dados de

segurança, farmacocinética e eficácia que apoiaram o desenvolvimento do

medicamento. A pesquisa inicial também verificou não haver interações

medicamentosas significativas entre o natalizumabe e IFN-1a.22 A

avaliação da combinação de acetato de glatirâmer e natalizumabe não

detectou perda de eficácia resultante da terapia combinada e confirmou um

forte efeito do natalizumabe sobre a atividade da doença na EMRR.23

Em janeiro de 2001, a Elan e a Biogen anunciaram resultados de Fase 2

positivos para o natalizumabe na esclerose múltipla e doença de Crohn.

Um importante estudo conduzido por Miller et al.24 e reportado em 2003

testou o natalizumabe 3 mg/kg e 6 mg/kg administrado mensalmente por via

intravenosa por 6 meses versus(vs.) o placebo, seguido por uma

observação sem tratamento de 6 meses em pacientes com EMRR e EM

secundariamente progressiva para determinar a eficácia do natalizumabe

em suprimir lesões cerebrais realçadas por gadolínio. Este estudo

demonstrou profunda supressão de novas lesões realçadas por gadolínio

durante uma fase de tratamento de 6 meses (9,6 novas lesões por paciente

no grupo do placebo, comparado com 0,7 no grupo do natalizumabe 3

mg/kg (p<0,001) e 1,1 no grupo recebendo 6 mg/kg (p<0,001). Os pacientes

tratados com natalizumabe apresentaram significativamente menos surtos

clínicos (27 pacientes no grupo do placebo apresentaram surtos,

comparado com 13 no grupo do natalizumabe 3 mg/kg e 14 no grupo de 6

22

Vollmer TL, Phillips JT, Goodman AD, et al. An open-label safety and drug interaction study of natalizumab (Antegren) in combination with interferon-beta (Avonex) in patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2004;10(5):511-520.

23 Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, et al; GLANCE Investigators. GLANCE: results of a phase

2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 2009;72(9):806-812. 24

Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al; International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15-23.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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mg/kg). Durante o período de observação sem tratamento, a atividade da

doença em imagens por RM retornou aos níveis basais.

Uma análise de subgrupos dos dados de ambos os grupos de dose

conduzida por Dalton et al.25 encontrou reduzida conversão de lesões

realçadas por gadolínio para lesões hipointensas em T1.

Estudo de Miller et al. - Resultados dos efeitos do natalizumabe sobre lesões realçadas por gadolínio durante a fase de tratamento. Observe-se o rápido início de ação e inibição quase completa de lesões realçadas por gadolínio associados com o natalizumabe. *p<0,01 vs. placebo; †p<0,001 vs. placebo

Enquanto o estudo de Miller et al. estava em andamento e antes da

divulgação de seus resultados, a Biogen licenciou os direitos de

desenvolver o natalizumabe para EM da Elan Pharmaceuticals. A decisão

foi baseada nos resultados dos estudos de Sherenata et al., Tubridy et al.26

e O’Connor et al.27, que demonstraram a segurança e foram considerados

sugerir eficácia.

25

Dalton CM, Miszkiel KA, Barker GJ, et al. Effect of natalizumab on conversion of gadolinium enhancing lesions to T1 hypointense lesions in relapsing multiple sclerosis. J Neurol. 2004;251(4):407-413.

26 Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, et al; The UK Antegren Study Group. The effect of anti-alpha4

integrin antibody on brain lesion activity in MS. Neurology. 1999;53(3):466-472. 27

O’Connor PW, Goodman A, Willmer-Hulme AJ, et al; Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses: clinical and MRI effects. Neurology. 2004;62(11):2038-2043.

No m

édio

de lesões

realç

adas p

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olín

io

Tempo (meses)

Placebo (n=71)

Natalizumabe 3 mg/kg (n=68)

Natalizumabe 6,0 mg/kg (n=74)

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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2. ESTUDOS DE REGISTRO DO NATALIZUMABE

Na época em que os estudos de registro do natalizumabe estavam sendo

desenhados, vários produtos de betainterferonas e acetato de glatirâmer

estavam firmemente estabelecidos como terapias modificadoras da doença

de primeira linha. A terapia combinada constituiu uma abordagem atraente

para aumentar os efeitos de betainterferonas e do acetato de glatirâmer,

devido a ter sido reconhecido que os efeitos do tratamento com esses

medicamentos isoladamente eram modestos. Por essa razão, foi

desenhado o estudo SENTINEL para se determinar se o natalizumabe

poderia aumentar a efetividade da betainterferona 1a intramuscular.

Também se reconhecia a necessidade de se determinar se o natalizumabe

era eficaz como monoterapia, de forma que foi planejado e conduzido

simultaneamente o estudo AFFIRM.28

2.1. ESTUDO SENTINEL

Natalizumabe Mais Betainterferona 1a para Esclerose Múltipla

Recorrente

Rudick AR, Stuart WH, Calabresi PA, et al.

The New England Journal of Medicine, março 2006 Vol. 354:911-923

O SENTINEL foi um estudo de Fase 3, de 2 anos de duração,

randomizado29, duplo-cego30, controlado por placebo, de grupos paralelos,

desenhado para determinar se o natalizumabe, quando adicionado à

betainterferona 1a, teria eficácia adicional à da betainterferona 1a

28 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and Beyond. JAMA

Neurology Nov 2012 29 RANDOMIZADO – estudo no qual os pacientes são distribuídos ao acaso nos grupos

de tratamento 30 DUPLO-CEGO – método de estudo no qual o médico e o paciente desconhece se o

que este último está recebendo é medicação ativa ou é placebo

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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administrada isoladamente. O estudo foi também desenhado para confirmar

a segurança do natalizumabe quando adicionado à betainterferona 1a.

Ao todo, 124 centros clínicos na Europa e Estados Unidos inscreveram

1171 pacientes que, apesar de terapia com betainterferona 1a, haviam

apresentado pelo menos uma recidiva durante o período de 12 meses

anteriores à randomização. O recrutamento para o estudo foi iniciado em

janeiro de 2002 e os pacientes foram aleatoriamente designados em uma

proporção de 1:1 para receberem natalizumabe 300 mg (589 pacientes) ou

placebo (582 pacientes) por via intravenosa a cada 4 semanas associado à

betainterferona 1a (AVONEX®, Biogen Idec) em uma dose de 30 g

intramuscular uma vez por semana por até 116 semanas (~2,4 anos).

Os desfechos primários do estudo SENTINEL foram:

A taxa de surtos clínicos em 1 ano de tratamento;

A probabilidade cumulativa de progressão de incapacidade sustentada

por 12 semanas, conforme medida pela Escala Expandida de Estado de

Incapacidade (EDSS) em 2 anos.

Observe que TYSABRI® é indicado como um agente modificador da

doença em monoterapia para o tratamento de EMRR. TYSABRI® é

contraindicado em pacientes recebendo terapia imunomoduladora

concomitante devido ao aumento do risco de LMP.

Os desfechos secundários em dois anos foram:

A taxa de surtos clínicos em 2 anos de tratamento;

O volume de lesões hiperintensas em T2;

O número de novas lesões hipointensas em T1;

Incapacidade, medida pelo Composto Funcional na Esclerose Múltipla.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Foram elegíveis para o estudo SENTINEL pacientes com 18 a 55 anos de

idade com EMRR, um escore da Escala de Estado de Incapacidade

Expandida (EDSS) entre 0 e 5,0 (os escores possíveis variam de 0 a 10,

com escores mais altos indicando doença mais grave), com imagens por

ressonância magnética (RM) revelando lesões consistentes com um

diagnóstico de esclerose múltipla, que haviam recebido tratamento com

betainteferona 1a por pelo menos 12 meses antes da randomização, e que

haviam apresentado pelo menos um surto durante o período de 12 meses

anteriores à randomização.

Principais Resultados do Estudo SENTINEL

O estudo SENTINEL foi interrompido em um mês antes do previsto, em

28 de fevereiro de 2005, devido a dois relatos de leucoencefalopatia

multifocal progressiva (LMP) entre seus pacientes.

A terapia combinada reduziu a taxa anualizada de surtos em um ano,

que foi de 0,82 com a betainterferona 1a isoladamente, para 0,38

(p<0,0131) – uma redução de 54%. A diferença foi mantida em dois anos

(0,75 para 0,34 – uma redução de 55%, p<0,001).

A adição de TYSABRI® a AVONEX® reduziu significativamente em 24%

(p=0,02) o risco de progressão de incapacidade em 2 anos comparado

com AVONEX® administrado isoladamente. A proporção cumulativa de

pacientes que apresentaram progressão foi de 23% para o grupo tratado

com TYSABRI® e AVONEX® e 29% para o grupo tratado com placebo

mais AVONEX®.

A proporção de pacientes que estavam livres de surtos em dois anos foi

de 54% no grupo de terapia combinada comparado com 32% no grupo

31 VALOR p - indica a probabilidade de um evento ter ocorrido ao acaso e não como

consequência de um tratamento. Um valor p < 0,05 geralmente é aceito como clinicamente significativo, indicando uma probabilidade de < 5% de o evento ter ocorrido ao acaso.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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designado à betainterferona 1a isoladamente (placebo + betainterferona

1a). O risco de surtos foi 50% mais baixo com a terapia combinada.

O número de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao

longo do período de dois anos foi reduzido de 5,4 com a betainterferona

1a isoladamente para 0,9 com a terapia combinada (p<0,001),

representando uma redução de 83%.

O número médio de lesões realçadas por gadolínio em dois anos foi de

0,9 com a betainterferona 1a isoladamente e de 0,1 com a terapia

combinada (p<0,001), representando uma redução de 89%.

Segurança

Os eventos adversos significativamente associados com a terapia

combinada foram ansiedade, faringite, congestão sinusal e edema

periférico.

Eventos adversos graves foram observados em 18% dos pacientes com

a terapia combinada e em 21% daqueles recebendo betainterferona 1a

isoladamente. O evento adverso grave mais comum foi surto de

esclerose múltipla.

Um dos eventos adversos graves relatados foi LMP em um paciente

durante o tratamento com natalizumabe. Um segundo paciente recebeu

um diagnóstico de LMP após ter completado os dois anos do estudo.

A incidência de infecções foi de 83% no grupo de terapia combinada e

81% no grupo designado para receber betainterferona 1a isoladamente.

Ocorreram infecções a uma taxa de 1 por paciente-ano em cada grupo.

Reações à infusão ocorreram em 24% no grupo de terapia combinada e

20% no grupo designado para receber betainterferona 1a isoladamente.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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O estudo foi descontinuado por 8% dos pacientes no grupo de terapia

combinada e 7% daqueles no grupo designado para betainterferona 1a

isoladamente.

Conclusões dos Autores do Estudo SENTINEL

O estudo SENTINEL mostrou que em pacientes com esclerose múltipla

apresentando surtos da doença durante o tratamento com betainterferona

1a, a terapia combinada proporciona benefícios significativos quando

comparada com a betainterferona 1a administrado isoladamente.

2.2. ESTUDO AFFIRM

Um Estudo Randomizado, Controlado por Placebo do

Natalizumabe para Esclerose Múltipla Recorrente

Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al.

The New England Journal of Medicine, março 2006 Vol. 354, No. 9

Descrição

O AFFIRM foi um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado

por placebo, de grupos paralelos, conduzido para determinar a eficácia e a

segurança de TYSABRI® para o tratamento de EMRR.

Com 942 pacientes com EM (627 recebendo natalizumabe, 315 recebendo

placebo), este foi um dos maiores estudos clínicos já conduzidos na EM e

incluiu um extenso conjunto de desfechos pré-especificados. Participaram

do estudo 99 centros clínicos na Europa, América do Norte, Austrália e

Nova Zelândia, com o recrutamento dos pacientes se iniciando em

novembro de 2001.

A duração do tratamento foi de até 120 semanas (cerca de 2,5 anos). Os

pacientes foram randomizados em uma razão de 2:1 para TYSABRI® 300

mg IV ou placebo a cada 4 semanas.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Desfechos primários do estudo AFFIRM:

Taxa de surtos clínicos em 1 ano de tratamento

Taxa de progressão de incapacidade sustentada durante 2 anos de

tratamento, medida pela Escala Expandida de Estado de Incapacidade

(EDSS).

Desfechos secundários:

Número de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas

Número de lesões realçadas por gadolínio (Gd)

Proporção de pacientes livres de surtos.

Desfechos secundários do estudo em 2 anos:

Taxa de surtos clínicos

Volume de lesões em T2

Número de novas lesões hipointensas em T1

Progressão de incapacidade conforme medida pelo Composto Funcional

na Esclerose Múltipla.

Principais Resultados de Eficácia do Estudo AFFIRM

Após dois anos de tratamento, o tratamento com natalizumabe reduziu

relativa e significativamente a taxa anualizada de surtos para 0,23 surtos

por ano, comparado com 0,73 no grupo do placebo (p<0,001). Esta

redução relativa de 68% na taxa anualizada de surtos foi mantida em dois

anos (p<0,001). A análise de sensibilidade de progressão de incapacidade

que foi sustentada por 24 semanas indicou uma redução no risco de 54%

no grupo do natalizumabe (p<0,001).

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Em dois anos, a probabilidade cumulativa de progressão de incapacidade

com base na análise de Kaplan-Meier foi de 17% no grupo do natalizumabe

e 29% no grupo do placebo (p<0,001), o que representa uma diminuição de

12 pontos percentuais ou uma diminuição relativa de 42% no risco de

uma progressão sustentada de incapacidade com o natalizumabe

(p<0,001). Além disso, foi observada uma redução de 54% no risco de

aumento da incapacidade física que foi sustentada por 24 semanas

com natalizumabe comparado ao placebo (p<0,001).

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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A proporção de pacientes que se mantiveram livres de surtos foi

significativamente mais alta no grupo do natalizumabe em um ano (77%

vs. 56%, p<0,001) e em dois anos (67% vs. 41%, p<0,001). O

natalizumabe reduziu o risco de surtos ao longo de 2 anos em 59%

(relação de risco, 0,41, p<0,001).

O natalizumabe reduziu o número médio de lesões hiperintensas em T2

novas ou aumentadas ao longo de 2 anos em 83% comparado com o

placebo (1,9 vs. 11,0; p<0,001).

Ao longo de 2 anos, nenhuma nova lesão hiperintensa em T2 ou

aumentadas se desenvolveu em 57% dos pacientes no grupo do

natalizumabe versus 15% do placebo. No grupo do placebo, 68% dos

pacientes apresentaram pelo menos três novas lesões hiperintensas, ou

aumentadas, em comparação com apenas 18% dos pacientes no grupo

do natalizumabe.

Relação de Riscos: 0,58

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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O natalizumabe reduziu o número médio de lesões realçadas por Gd em

92% versus o placebo, tanto em 1 ano (0,1 vs. 1,3) quanto em 2 anos

(0,1 vs. 1,2) (p<0,001). Lesões realçadas por Gd estavam ausentes em

97% dos pacientes no grupo do natalizumabe versus 72% no grupo do

placebo.

O tratamento com natalizumabe produziu uma redução de 76% em

novas lesões hipointensas em T1 ao longo de 2 anos. Um efeito

significativo também foi observado para os volumes das lesões em T2 e

T1.

Resultados de segurança

No estudo AFFIRM, os eventos adversos mais frequentes no grupo do

natalizumabe do que no grupo do placebo foram fadiga (27% vs. 21%) e

reação alérgica (9% vs. 4%).

Eventos adversos graves foram observados em 19% dos pacientes

recebendo natalizumabe e em 24% dos pacientes recebendo placebo

(p=0,06). Reações de hipersensibilidade de qualquer tipo ocorreram em

25 pacientes recebendo natalizumabe (4%) e reações de

hipersensibilidade graves ocorreram em 8 pacientes (1%).

Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos na taxa de

infecções (1,52 por paciente-ano no grupo do natalizumabe e 1,42 por

paciente-ano no grupo do placebo, p=0,32).

Anticorpos anti-natalizumabe foram detectados em 9% dos pacientes

em algum momento durante o estudo e 6% desenvolveram anticorpos

anti-natalizumabe persistentes, apresentando um aumento em eventos

adversos relacionados à infusão e uma perda de eficácia do

natalizumabe.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Conclusões dos Autores do Estudo AFFIRM

O estudo fornece evidências de que o natalizumabe reduz

significativamente a progressão de incapacidade e a ocorrência de

surtos clínicos e suprime a formação de lesões visualizadas por RM

em pacientes com EMRR. Além disso, os dados indicam que a eficácia

ocorre cedo no tratamento e persiste por todo o período de tratamento.

Dentro do período de avaliação de 30 meses do estudo, a monoterapia com

natalizumabe apresentou um excelente perfil de segurança e tolerabilidade.

Revisão e Aprovação Acelerada do Natalizumabe pelo FDA

Com base nos resultados de 1 ano dos estudos SENTINEL e AFFIRM, o

FDA conduziu uma revisão acelerada e aprovou o natalizumabe para o

tratamento de formas recorrentes de EM em novembro de 2004, 12 anos

após a descoberta da molécula-alvo e 7 anos após o início dos testes

clínicos.32

A aprovação baseada em uma revisão acelerada significou a visão pelo

FDA de que o natalizumabe ofereceu vantagens significativas sobre os

medicamentos existentes em uma área de altas necessidades clínicas não

atendidas. A aprovação foi vinculada à conclusão do programa de estudos

de Fase 3.

Estudos de subgrupos dos estudos AFFIRM e SENTINEL

Os estudos SENTINEL e AFFIRM levaram a publicações adicionais

relatando os resultados de desfechos especificados no protocolo e análises

post-hoc33. As análises de parâmetros de imagens do SENTINEL

mostraram que o natalizumabe adicionado à betainteferona 1a reduziu a

32

Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond. JAMA Neurology Nov 2012

33 ANÁLISES POST-HOC – uma análise de dados após um experimento ter sido realizado, na

busca de dados que não foram especificados antes do experimento ou pesquisa

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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atividade de lesões realçadas por gadolínio, hipointensas em T1 e lesões

em T2, assim como a progressão de atrofia cerebral.

Outra análise de parâmetros pré-especificados dos estudos SENTINEL e

AFFIRM determinou que o natalizumabe reduziu o risco para perda

visual significativa em ambos os estudos. Uma análise de parâmetros de

qualidade de vida relacionada à saúde do SENTINEL e AFFIRM mostrou

que os desfechos de qualidade de vida, medidos pelos componentes

do Formulário Abreviado-36 (SF-36) e escala visual analógica,

melhoraram significativamente com o tratamento com natalizumabe.

Uma análise post-hoc dos dados do AFFIRM mostrou que o natalizumabe

foi associado com uma proporção mais alta de pacientes que

permaneceram sem atividade da doença por critérios clínicos e

radiológicos.

Publicações de Desfechos de Estudos de Subgrupos do SENTINEL/AFFIRM34

Estudo base

No de pacientes na análise

Principais Resultados/Conclusões

AFFIRM 942 TAS reduzida em 68% pelo natalizumabe; progressão de incapacidade reduzida em 42% comparado com o placebo (p<0,001 para ambos os parâmetros). Lesões hiperintensas em T2 novas/ aumentadas reduzidas em 83% pelo natalizumabe; lesões realçadas por gadolínio reduzidas em 92% (p<0,001, ambos os parâmetros)

SENTINEL 1171 TAS reduzida em 55% pela combinação de natalizumabe/

betainterferona 1a [IFN-1a]; lesões hiperintensas em T2 novas/ aumentadas reduzidas em 83%; número médio de lesões realçadas por gadolínio reduzido em 89% (p<0,001 para todas as comparações)

SENTINEL 1171 Volume médio de lesões T2 diminuído em 11,8% nos grupos do

natalizumabe e IFN-1a e aumentado em 27,8% no grupo da IFN-1a (p<0,001). Volume mediano de lesões hipointensas em T1 aumentado

em 3,2% no grupo do natalizumabe e IFN-1a, e em 11,0% no grupo

da IFN-1a (p<0,001). A fração parenquimatosa cerebral foi reduzida

em 0,31% no grupo do natalizumabe e IFN-1a vs. 0,40% no grupo da

IFN-1a (p=0,02).

34

Rudick R, Polman C, Clifford D, Miller D, Steiman L. Natalizumabe, Bench do Bedside and Beyond. JAMA Neurology. 2012

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Publicações de Desfechos de Estudos de Subgrupos do SENTINEL/AFFIRM (Cont.)

Estudo base

No de pacientes na análise

Principais Resultados/Conclusões

SENTINEL AFFIRM

997 856

SENTINEL: alteração média no escore EDSS, 0,15 vs. 0,30

(natalizumabe mais IFN-1a vs. IFN-1a; p=0,01); o natalizumabe reduziu a proporção de pacientes com progressão na EDSS a partir

de um escore de 3,0 a um escore de ≥4,0 em 29% (p<0,19) e reduziu hospitalizações em 31% (p=0,02) e surtos exigindo esteroides em 61% (p<0,001).

AFFIRM: Alteração média no escore EDSS, 0,04 vs. 0,41 (natalizumabe vs. placebo; p<0,001); o natalizumabe reduziu a proporção de pacientes com progressão na EDSS a partir de um

escore de 3,0 a um escore de ≥4,0 em 67% (p<0,001), reduziu a progressão para déficit cognitivo em 43% (p=0,01) e reduziu hospitalizações por EM em 39% (p=0,005) e surtos exigindo esteroides em 69% (p<0,001).

AFFIRM 942 O natalizumabe reduziu lesões realçadas por gadolínio em 92%, lesões hiperintensas em T2 novas/aumentadas em 83% e lesões hipointensas em T1 novas em 76% (p<0,001 para todas as comparações).

SENTINEL AFFIRM

1171 942

Risco para perda visual significativa reduzido em 28% no SENTINEL e 35% no AFFIRM; os grupos não tratados com natalizumabe pioraram.

SENTINEL AFFIRM

1171 942

SENTINEL: Os escores médios do Resumo dos Componentes Físico e Mental melhoraram significativamente a partir do basal (p<0,001); melhora em 5 de 8 escalas individuais do SF-36 com o natalizumabe

mais IFN-1a versus a IFN-1a isoladamente. AFFIRM: Os escores médios do Resumo dos Componentes Físico e Mental melhoraram significativamente do basal à Semana 104 (p<0,05); melhora em 6 de 8 escalas individuais do SF-36 com o natalizumabe versus o placebo.

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Análise Post-Hoc de Dados de Estudos de Fase 2 e 335

Estudo base

No de

pacientes na análise

Principais Resultados/Conclusões

Estudos de Fase 2

213 Análise de subgrupos do estudo conduzido por Miller et al:36

Pacientes com novas lesões realçadas por gadolínio que evoluíram para lesões hipointensas em T1: 26% vs. 68% (grupo do natalizumabe agrupado vs.

placebo; p<0,01)

213 Análise de subgrupos do estudo conduzido por Miller et al: Nível mais baixo de surtos durante o estudo com o natalizumabe, particularmente em pacientes com doença ativa. Surtos por número basal de surtos no pré-estudo de 2 anos, natalizumabe vs. placebo: 2 surtos no pré-estudo, 16% vs. 24%; 3 surtos no pré-estudo: 22% vs. 35%; >3 surtos no pré-estudo, 23% vs. 71%. Surtos por número basal de novas lesões realçadas por gadolínio no basal, natalizumabe vs. placebo: 0 lesões, 21% vs. 33%; 1-2 lesões, 24% vs. 42%; >2 lesões, 4% vs. 60%

Estudos de Fase 3

SENTINEL AFFIRM

49 SENTINEL/AFFIRM (dados combinados para análise): Taxa de surtos reduzida em 60% (p=0,02); número médio de lesões realçadas por gadolínio reduzido em 79% (p=0,03); número médio de lesões ponderadas em T2 novas ou aumentadas reduzido em 90% (p=0,008) pelo natalizumabe em pacientes de descendência africana.

SENTINEL AFFIRM

1171 942

SENTINEL: O natalizumabe mais IFN-1a reduziu o risco para progressão de incapacidade em 58% (p=0,04) e a taxa de surtos em

76% (p<0,001 comparado com a IFN-1a sozinha) em pacientes com

doença altamente ativa apesar de tratamento com IFN-1a. AFFIRM: O natalizumabe reduziu o risco para progressão de incapacidade em 53% (p=0,03) e a taxa de surtos em 81% (p<0,001 comparado com o placebo) em pacientes sem tratamento anterior e com doença altamente ativa.

AFFIRM 713 Natalizumabe vs. placebo: 64% vs. 39% livres de atividade clínica da doença; 58% vs. 14% livres de atividade radiológica da doença; 37% vs. 7% livres de atividade clínica e radiológica da doença combinadas (p<0,001 para todas as comparações). Consistente entre subgrupos de doença basal altamente ativa e não altamente ativa.

AFFIRM 620 Em pacientes com escores EDSS basais ≥2,0, uma melhora de 69% em incapacidade foi encontrada com o natalizumabe vs. placebo (p=0,006)

SENTINEL AFFIRM

1171 942

SENTINEL: O natalizumabe mais IFN-1a (comparado com IFN-1a isoladamente) reduziu a TAS em 45% em pacientes com ≥1 lesões realçadas por gadolínio (p=0,008) e em 60% em pacientes com ≥1 lesões hiperintensas em T2 novas/aumentadas (p<0,001). AFFIRM: O natalizumabe (comparado com o placebo) reduziu a ARR em 58% (p=0,004) em pacientes com ≥1 lesões realçadas por gadolínio e em 70% (p<0,0001) em pacientes com ≥1 lesões hiperintensas em T2 novas/aumentadas.

35

Rudick R, Polman C, Clifford D, Miller D, Steiman L. Natalizumabe, Bench do Bedside and Beyond. JAMA Neurology. 2012

36 Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al; International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial

Group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15-23.

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Mensagens-Chave a Partir dos Dados dos Estudos

SENTINEL e AFFIRM

No estudo SENTINEL de 2 anos, a combinação de natalizumabe e

betainteferona 1a reduziu significativamente a taxa anualizada de surtos

(TAS) comparada com a monoterapia com betainteferona 1a, assim como o

acúmulo de lesões T2 novas ou aumentadas.

No estudo AFFIRM de 2 anos, o natalizumabe reduziu significativamente a

ARR, bem como a probabilidade de piora confirmada no escore EDSS, o

número de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, de lesões

realçadas por gadolínio, de novas lesões hipointensas em T1 não

aumentadas, e a atrofia cerebral no Ano 2 (medida com software de fração

parenquimatosa do cérebro), comparado com o placebo.

Em ambos os estudos SENTINEL e AFFIRM, 9% a 12% dos resultados dos

pacientes foram positivos para anticorpos anti-natalizumabe em algum

momento durante os estudos, e 6% dos resultados dos pacientes tiveram

títulos de anticorpos anti-natalizumabe persistentemente positivos. Os

pacientes com anticorpos anti-natalizumabe persistentes apresentaram

concentrações séricas mínimas reduzidas e eficácia significativamente

diminuída com o natalizumabe sobre a progressão de incapacidade, taxa de

surtos e atividade da doença em RM.

Embora os pacientes com títulos de anticorpos transitoriamente positivos

tenham experimentado um atraso no efeito terapêutico pleno do

natalizumabe, a eficácia foi restaurada quando os anticorpos se tornaram

indetectáveis após 6 meses de tratamento. Os pacientes persistentemente

positivos para anticorpos também apresentaram uma incidência mais alta

de EAs relacionados à infusão e reações de hipersensibilidade. Esses

resultados sugeriram que os médicos devem solicitar testes para anticorpos

anti-natalizumabe em pacientes exibindo uma resposta clínica subótima ou

EAs persistentes relacionados à infusão.

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3. ESTUDOS DE AVALIAÇÃO DE RISCO-

BENEFÍCIO

Além do estudo conduzido por Sorensen P S et al. e apresentado na Seção

12 – Avaliação de Risco-Benefício da Terapia com Natalizumabe na

Parte 1 deste módulo, resumimos a seguir outros importantes estudos de

avaliação de risco-benefício de TYSABRI®.

3.1. Considerações de Risco-Benefício no Tratamento de

EM Remitente-Recorrente

Lugaresi A, di Loia M, Travaglini D, et al.

Neuropsychiatric Disease and Treatment, 22 June 2013

Existem atualmente três fatores de risco reconhecidos para LMP com

TYSABRI®, ou seja, soropositivo para anticorpos anti-vírus JCV (que podem

ser avaliados com o teste Stratify JCV® oferecido pela Biogen Idec), terapia

imunossupressora anterior ou atual e duração da terapia com natalizumabe

(especialmente se superior a 2 anos). Os pacientes soronegativos

apresentam o risco mais baixo. O uso de um algoritmo incluindo esses três

fatores é considerado útil em avaliar o risco de LMP. A gravidade individual

da EM, o uso anterior e falha de drogas modificadoras da doença, e a

eficácia e segurança de terapias alternativas precisam ser levados em

consideração e discutidos com o paciente para que sejam compartilhadas

as decisões de início e duração do tratamento.

Embora o natalizumabe esteja associado com um risco variável de LMP, o

mesmo constitui um tratamento muito eficaz para a EM remitente-recorrente

e é bem tolerado. Uma avaliação de risco-benefício é obrigatória para cada

paciente individual.

A decisão de iniciar ou continuar o natalizumabe ou de trocar para outro

medicamento disponível deve levar em consideração as características

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clínicas e radiológicas antes de qualquer tratamento, o tratamento com

drogas modificadoras da doença, a duração da doença e o acúmulo de

incapacidade. Após uma apresentação aberta e transparente dos riscos e

benefícios do tratamento versus a descontinuação, os neurologistas devem

respeitar a opinião do paciente, que é fortemente influenciada pelo medo

(de incapacidade física e comprometimento cognitivo, mais do que de óbito)

e pela experiência anterior da doença (marcantemente agressiva, não

responsiva a tratamentos convencionais).

Em geral, os pacientes aceitam o risco de LMP associada ao natalizumabe

se a progressão da EM constituir suas preocupações primárias e se tiverem

experimentado doença altamente ativa apesar de uma terapia de primeira

linha. No processo de tomada de decisão, na ausência de diretrizes claras

definidas, a atitude do neurologista em relação ao manejo de risco, tanto da

terapia quanto da doença não tratada, exerce um papel importante no

processo de informar o paciente e a decisão é um produto de um

relacionamento exclusivo do médico-paciente.

O estudo de Heesen et al.37 demonstrou que, comparado com seus

neurologistas, os pacientes tratados com natalizumabe percebem a EM

como sendo mais grave e o natalizumabe como sendo mais eficaz, e que

não existem diferenças significativas entre os pacientes e neurologistas

sobre a percepção de risco de LMP, porém os pacientes geralmente

aceitam riscos mais altos do que os médicos.

Embora alguns autores considerem como inaceitável o risco de LMP

relacionada ao natalizumabe, a maioria dos médicos considera que este

risco pode ser minimizado usando-se estratificação de risco combinado

com alta vigilância clínica e por RM em cada paciente.

37 Heesen C, Kleiter I, Nguyen F, et al. Risk perception in natalizumab-treated multiple sclerosis

patients and their neurologists. Mult Scler. 2010;16:1507–1512.

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3.2. Risco de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

associada com o Natalizumabe

Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al.

The New England Journal of Medicine 2012;366:1870-80

Os autores quantificaram o risco de LMP em pacientes com esclerose

múltipla de acordo com a presença ou ausência de três fatores de risco:

estado positivo para anticorpos anti-JCV, uso prévio de imunossupressores

e duração aumentada do tratamento com natalizumabe.

Métodos: Foram usados dados de fontes de pós-comercialização, estudos

clínicos, e de um registro sueco independente para estimar a incidência de

LMP entre pacientes com esclerose múltipla tratados com natalizumabe, de

acordo com estado positivo ou negativo para anticorpos anti-JCV, uso

anterior ou nenhum uso de imunossupressores e duração do tratamento (1

a 24 meses vs. 25 a 48 meses). Amostras de sangue de 5.896 pacientes

com esclerose múltipla estavam disponíveis para testes de anticorpos anti-

JCV, e de 54 pacientes com esclerose múltipla que foram tratados com

natalizumabe e nos quais LMP se desenvolveu posteriormente.

Resultados: Até 29 de fevereiro de 2012, havia 212 casos confirmados de

LMP entre 99.571 pacientes tratados com natalizumabe (2,1 casos por 1000

pacientes). Todos os 54 pacientes com LMP para os quais amostras

estavam disponíveis antes do diagnóstico eram positivos para anticorpos

anti-JCV. Quando o risco de LMP foi estratificado de acordo com os três

fatores de risco, o risco de LMP foi mais baixo entre os pacientes que eram

negativos para anticorpos anti-JCV, com a incidência estimada ser de 0,09

casos ou menos por 1000 pacientes (IC de 95% de 0 a 0,48, ou seja, 1 caso

em 11.111 pacientes).

A incidência de LMP entre os pacientes positivos para anticorpos anti-JCV

foi estimada ser de 3,87 casos por 1000 pacientes (IC de 95% de 2,91 a

5,05, ou seja, 1 caso em 258 pacientes). Os pacientes que eram positivos

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para anticorpos anti- JCV, que haviam tomado imunossupressores antes do

início da terapia com natalizumabe e que haviam recebido 25 a 48 meses

de tratamento com natalizumabe apresentaram o risco estimado mais alto,

11,1 casos por 1000 pacientes (IC de 95%, 8,3 a 14,5, ou seja, 1 caso em

90 pacientes).

Conclusão dos Autores: Esta análise sugere que, para pacientes com

esclerose múltipla que estão considerando ou recebendo terapia com

natalizumabe, o risco de LMP pode ser estratificado de acordo com o

estado positivo ou negativo com respeito a anticorpos anti-JCV, uso anterior

ou sem uso de imunossupressores e a duração do tratamento com

natalizumabe. Dados de estudos prospectivos são necessários para

adicionalmente se caracterizar estes riscos.

3.3. Percepção de risco em pacientes com Esclerose

Múltipla tratados com Natalizumabe e seus

neurologistas

Heesen C, Kleiter I, Nguyen F, et al.

Multiple Sclerosis, 2010 Dec; (16(2):1507-12

O natalizumabe está associado com o efeito colateral de LMP

potencialmente de risco à vida, no entanto, pouco é conhecido sobre as

estimativas de risco e atitudes dos pacientes e médicos em relação ao

tratamento com natalizumabe.

Métodos: Pacientes consecutivos tratados com natalizumabe (n=69) e

neurologistas (n=66) em dois centros e clínicas privadas cooperando com o

estudo receberam um panfleto de informações de três páginas sobre LMP

associada com o natalizumabe e uma folha de avaliação.

Resultados: Após lerem as informações, os pacientes foram

significativamente mais prováveis do que os médicos de pretender a

continuação do tratamento com natalizumabe e mais dispostos a aceitar

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riscos mais altos de LMP: 49% dos médicos interromperiam o tratamento

em um risco de LMP de 2 em 10.000 ou mais baixo, ao passo que apenas

17% dos pacientes o fariam (p<0,001). Esta diferença não pôde ser

explicada por capacidades de cálculo de risco ou falta de entendimento.

Ambos os grupos superestimaram os efeitos do tratamento com

natalizumabe.

Conclusão dos Autores: Os pacientes tinham uma percepção

significativamente pior de esclerose múltipla como uma doença grave e

estavam dispostos a aceitar um risco mais alto de LMP do que os

neurologistas. De forma coerente com suas percepções de riscos e

benefícios, os pacientes também estavam mais dispostos a continuar o

tratamento.

Informações abertas sobre riscos relacionados ao tratamento são

apreciadas e poderiam apoiar uma tomada compartilhada de decisões.

3.4. Outros estudos de risco-benefício

Thompson et al.38 realizaram uma análise de risco-benefício do

natalizumabe em 2008 e mostraram que, em pacientes com EM remitente-

recorrente, seria necessário um aumento de mais de 7 vezes no risco atual

de LMP para diminuir os ganhos de saúde com o natalizumabe para abaixo

daqueles proporcionados pela betainterferona 1a.

Aproximadamente 55% dos pacientes indicaram em um recente

levantamento39 que definitivamente ou provavelmente usariam “um

tratamento para EM que fosse significativamente mais eficaz do que outros

medicamentos atualmente disponíveis”, mesmo com uma chance de 1 em

1.000 de um efeito colateral fatal. Aproximadamente 18% dos pacientes

38 Thompson J P, Noyes K, Dorsey ER, Schwid SR, Hollowey RG. Quantitative risk-benefit analysis

of natalizumab. Neurology. 2008;71:357–364. 39 Calfee J. A Representative Survey of M.S. Patients on Attitudes Toward the Benefits and Risks of

Drug Therapy. Washington, DC: AEI-Brookings Joint Center for Regulatory Studies, 2006.

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pesquisados tolerariam um risco de 1 em 100 e 14% tolerariam um risco de

1 em 10. Deste modo, mesmo se houvesse um risco aumentado ao longo

do tempo devido a uma exposição cumulativa ao natalizumabe, o mesmo

provavelmente seria tolerado por alguns pacientes com EM.

4. ESTUDOS DE ANÁLISES DE SUBGRUPOS

4.1. Efeitos do Natalizumabe sobre Atividade da doença

Clínica e Radiológica na Esclerose Múltipla: uma

análise retrospectiva do estudo de Segurança e

Eficácia na EMRR (AFFIRM)

Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, et al.

Lancet Neurol, 2009 Mar;8(3):254-60

A eficácia do natalizumabe sobre medidas clínicas e radiológicas no estudo

de Fase 3 AFFIRM motivou a investigação de se o natalizumabe poderia

aumentar a proporção de pacientes com esclerose múltipla remitente-

recorrente que não apresentam atividade da doença.

Métodos: Análises post-hoc de dados do estudo AFFIRM foram realizadas

para se determinar os efeitos do natalizumabe comparado com o placebo

sobre a proporção de pacientes sem atividade da doença ao longo de 2

anos. Ausência de atividade da doença foi definida como nenhuma

atividade em medidas clínicas (nenhum surto e nenhuma progressão de

incapacidade sustentada), medidas radiológicas (nenhuma lesão realçada

por gadolínio e nenhuma lesão hiperintensa em T2 nova ou aumentada em

RM craniana), ou um composto das duas medidas.

Resultados: Ao todo, 383 (64%) dos pacientes recebendo natalizumabe e

117 (39%) dos 301 pacientes recebendo placebo não apresentaram

atividade clínica da doença (diferença absoluta, 25,4%, IC de 95% 18,7-

32,1%, p<0,0001); 342 (58%) de 593 pacientes e 42 (14%) de 296 não

apresentaram atividade radiológica da doença (diferença absoluta, 43,5%,

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IC de 95% 37,9-49,1%, p<0,0001); e 220 (37%) de 600 pacientes e 22 (7%)

de 304 não apresentaram atividade combinada (diferença absoluta, 29,5%,

IC de 95% 24,7-34,3, p<0,0001) ao longo de 2 anos. Os efeitos do

natalizumabe versus o placebo foram consistentes entre os subgrupos de

pacientes com doença altamente ativa ou não altamente ativa no basal.

Conclusão dos Autores: Remissão da doença pode se tornar uma meta

cada vez mais atingível no tratamento da esclerose múltipla com o uso de

terapias mais novas e eficazes, como o natalizumabe.

4.2. Eficácia do natalizumabe em pacientes com

Esclerose Múltipla recidivante: análise de subgrupos

do AFFIRM e SENTINEL

Hutchinson M, Kappos L, Calabresi P A, et al.

J Neurology (2009) 256:405-415

Os estudos AFFIRM e SENTINEL mostraram que o natalizumabe é eficaz

tanto em monoterapia como combinado com betainteferona 1a (IFN-1a)

em pacientes com EM remitente-recorrente.

Métodos: Os dados desses estudos foram analisados mais profundamente

para se determinar a eficácia do natalizumabe em subgrupos de pacientes

previamente especificados de acordo com as seguintes características

basais:

Histórico de surtos em 1 ano antes da randomização (1, 2, ≥3)

Pontuação da Escala Expandida de Incapacidade (3,5, > 3,5)

Número de lesões em T2 (<9, ≥ 9)

Presenças de lesões realçadas por gadolínio (Gd+) (0, ≥1)

Idade (< 40, ≥ 40 anos)

Sexo (masculino, feminino).

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Uma análise post-hoc foi conduzida para se determinar a eficácia do

natalizumabe em pacientes com doença altamente ativa (ou seja, ≥ 2 surtos

no ano anterior à inclusão no estudo e ≥ 1 lesões Gd+ na inclusão no

estudo).

Resultados:

Progressão sustentada da incapacidade

Na população global do estudo SENTINEL, os pacientes tratados com IFN-

1a mais natalizumabe apresentaram uma probabilidade de 23% de

progressão acumulada sustentada da incapacidade por 12 semanas,

comparada com 29% nos pacientes tratados apenas com IFN-1a. Isto

representa uma redução de 24% no risco com a adição de natalizumabe

ao esquema de tratamento (p=0,02). A terapia combinada reduziu

significativamente o risco de progressão em subgrupos com ≥ 9 lesões em

T2 no basal, ≥ 1 lesões Gd+ no basal, pacientes femininos e com < 40 anos.

Não foram observados efeitos significativos nos outros subgrupos

analisados.

Para a população global do AFFIRM, a probabilidade acumulada de

progressão de incapacidade sustentada por 12 semanas em 2 anos foi de

17% no grupo do natalizumabe, comparado com 29% no grupo do placebo

(HR = 0,58 [melhora de 42%], p<0,001). A progressão de incapacidade

sustentada por 24 semanas indicou uma redução de 54% no risco com o

natalizumabe versus o placebo ao longo de 2 anos (p<0,001).

Comparado com o placebo, o natalizumabe reduziu significativamente o

risco de progressão de incapacidade na maioria dos subgrupos, com

exceção dos seguintes: pacientes com 2 surtos durante o ano anterior à

inclusão no estudo, pacientes com pontuação basal EDSS > 3,5, pacientes

com < 9 lesões em T2, pacientes do sexo masculino e pacientes com ≥ 40

anos de idade.

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Taxa anualizada de surtos

A terapia combinada de natalizumabe mais IFN-1a no estudo SENTINEL

reduziu significativamente a taxa anualizada de surtos em 55% (0,34 vs.

0,75, p<0,001) ao longo de 2 anos de tratamento quando comparada com o

tratamento com apenas IFN-1a. Este efeito atingiu significância estatística

em todos os subgrupos, exceto para o pequeno subgrupo de pacientes com

< 9 lesões em T2 no basal.

Na população global do AFFIRM, o natalizumabe reduziu significativamente

a taxa anualizada de surtos em 68% ao longo de 2 anos em comparação

com o placebo (0,23 vs. 0,73, p<0,001). Do mesmo modo que para o estudo

SENTINEL, este efeito atingiu significância estatística em todos os

subgrupos, exceto para o pequeno subgrupo de pacientes com < 9 lesões

em T2 no basal.

Pacientes com doença altamente ativa

No estudo SENTINEL, 74%, 19% e 7% dos pacientes apresentaram 2, 3 e

≥ 4 surtos, respectivamente, durante o ano anterior à inclusão no estudo.

Esses pacientes com doença altamente ativa apresentaram uma

probabilidade acumulada em 2 anos de progressão de incapacidade

sustentada por 12 meses de 19% no grupo de terapia combinada e de 40%

no grupo recebendo apenas IFN-1a, representando uma redução de 61%

no risco de incapacidade (p=0,004).

A adição de natalizumabe à IFN-1a reduziu a taxa anualizada de surtos ao

longo de 2 anos em 76% (0,28 vs. 1,16, p<0,001) e a probabilidade

acumulada de surtos ao longo de 2 anos em 66% (p<0,001) comparado

com o tratamento apenas com IFN-1a. A adição de natalizumabe à IFN-

1a também levou a melhoras significativas em outros desfechos

relacionados a surtos e RM.

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No AFFIRM, 75%, 18% e 7% dos pacientes apresentaram 2, 3 e ≥ 4 surtos,

respectivamente, durante o ano anterior à inclusão no estudo. Esses

pacientes com doença altamente ativa apresentaram uma probabilidade

acumulada em 2 anos de progressão de incapacidade sustentada por 12

meses de 14% no grupo do natalizumabe e de 29% no grupo do placebo,

representando uma redução de 53% no risco de incapacidade (HR = 0,47;

p=0,029). O natalizumabe reduziu a taxa anualizada de surtos ao longo de 2

anos em 81% comparado com o placebo (0,28 vs. 1,46, p<0,001). Além

disso, o natalizumabe reduziu em 75% a probabilidade acumulada de surtos

ao longo de 2 anos (p<0,001). Melhoras significativas em outros desfechos

relacionados a surtos (por ex., surtos exigindo terapia com esteroides e taxa

de hospitalizações) e desfechos de RM também foram observadas com o

natalizumabe comparado com o placebo.

Conclusão dos Autores: As análises de subgrupos apresentadas neste

artigo confirmam e ampliam as análises primárias; o natalizumabe

demonstrou eficácia de modo coerente entre os subgrupos, principalmente

em pacientes sem exposição prévia a terapias para EM, porém também

naqueles com atividade da doença apesar de tratamento.

Com base em sua eficácia em pacientes sem tratamento anterior e com

doença altamente ativa, o natalizumabe pode ser mais eficaz na EM

recorrente precocemente ativa, quando a inflamação constitui um fator

importante para acúmulo de incapacidade.

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4.3. Melhora sustentada na EDSS como uma nova medida de

eficácia de alterações neurológicas na Esclerose Múltipla:

efeitos do tratamento com Natalizumabe em pacientes

com Esclerose Múltipla Recorrente

Phillips J T, Giovannoni G, Lublin F D, et al.

Multiple Sclerosis Journal, Dez 2010

Medidas validadas de melhoras sustentadas na função neurológica não

foram estabelecidas para estudos clínicos na esclerose múltipla. Dessa

forma, este estudo objetivou avaliar a alteração sustentada na Escala

Expandida da Incapacidade (EDSS) como um potencial indicador de

melhora neurológica e como uma medida de desfecho em estudos clínicos

na EM.

Métodos: Foram realizadas análises em pacientes (n=620) do estudo

central AFFIRM com escores EDSS basais ≥ 2,0. As probabilidades

cumulativas de melhora neurológica, definida como diminuição de 1,0 ponto

na EDSS sustentada por ≥ 12 semanas, foram estimadas pela análise de

Kaplan-Meier. Um modelo de riscos proporcionais de Cox identificou fatores

basais associados e examinou efeitos do tratamento.

Resultados: Melhora sustentada (bem como piora sustentada) em

incapacidade neurológica foi observada nos pacientes no estudo AFFIRM.

As alterações na EDSS correlacionaram-se bem com as medições de

qualidade de vida (SF-36 e escala visual analógica(VAS)). O natalizumabe

aumentou a probabilidade cumulativa de melhora ao longo de 2 anos em

69% versus o placebo (HR = 1,69, IC de 95% 1,16-2,45, p=0,006). Análises

de sensibilidade mostraram benefícios consistentes do natalizumabe com

variações na magnitude e duração da melhora e atividade basal da doença.

Conclusão dos Autores: As análises deste estudo demonstram que a

melhora sustentada na EDSS constitui uma medida adicional que é sensível

aos efeitos do tratamento ao longo de 2 anos e se correlaciona com a

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qualidade de vida. Pesquisa adicional é justificada para validar seu uso

como um desfecho clínico no estudo da EM.

4.4. Desfechos de ressonância magnética (RM) em um

Estudo controlado por placebo do Natalizumabe na

EM recorrente

Miller D H, Soon D, Fernando K T, et al.

Neurology, 2007 Apr 24;68(17);1390-401

No estudo AFFIRM de 2 anos, controlado por placebo e envolvendo 942

pacientes com esclerose múltipla recorrente, o natalizumabe reduziu

significativamente a taxa de surtos em 68% e a progressão de incapacidade

sustentada em 42% versus o placebo. Neste artigo, os autores relatam os

efeitos do natalizumabe sobre medidas de RM no estudo AFFIRM.

Métodos: Foram medidos o número e o volume de lesões realçadas por

gadolínio, de lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, de novas

lesões hipointensas em T1 e a fração parenquimatosa cerebral a partir de

imagens anuais obtidas no basal, em 1 ano e 2 anos.

Resultados: Comparado com o placebo, o natalizumabe produziu uma

diminuição de 92% em lesões realçadas por gadolínio (médias 2,4 vs. 0,2;

p<0,001), uma diminuição de 83% em lesões hiperintensas em T2 novas ou

aumentadas (11,0 vs. 1,9, p<0,001) e uma diminuição de 76% em novas

lesões hipointensas em T1 (4,6 vs. 1,1, p<0,001) ao longo de 2 anos.

O volume mediano de lesões hiperintensas em T2 aumentou em 8,8% no

grupo do placebo e diminuiu em 9,4% no grupo do natalizumabe (p<0,001);

o volume mediano de lesões hipointensas em T1 diminuiu em 1,5% no

grupo do placebo e diminuiu em 23,5% no grupo do natalizumabe

(p<0,001). A atrofia cerebral foi maior no Ano 1 e menor no Ano 2 nos

pacientes tratados com natalizumabe.

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Conclusão dos Autores: O natalizumabe tem um efeito sustentado em

prevenir a formação de novas lesões em pacientes com esclerose múltipla

recorrente.

4.5. Natalizumabe mais Betainteferona 1a reduzem a

formação de lesões na EM Recorrente

Radue E W, Stuart W H, Calabresi P A, Confavreux C, et al.

J Neurology Sci, 2010 May 15,292(1-2):28-35

O estudo SENTINEL mostrou que a adição de natalizumabe melhorou os

desfechos para pacientes com esclerose múltipla recorrente que

experimentaram atividade da doença enquanto estavam em tratamento com

apenas com betainteferona 1a (IFN-1a). Neste estudo, são apresentadas

medidas de imagens por ressonância magnética (RM) secundárias e

terciárias previamente não relatadas.

Métodos: Os pacientes receberam natalizumabe 300 mg (n=589) ou

placebo (n=582) por via intravenosa a cada 4 semanas mais IFN-1a 30 g

por via intramuscular uma vez por semana. Imagens por RM anuais

permitiram a comparação de uma variedade de parâmetros de RM versus o

basal.

Resultados: Ao longo de 2 anos, 67% dos pacientes recebendo

natalizumabe mais IFN-1a permaneceram livres de lesões T2 novas ou

aumentadas, comparados com 30% dos pacientes recebendo apenas IFN-

1a. A alteração média em relação ao basal no volume de lesões T2 ao

longo de 2 anos diminuiu nos pacientes recebendo natalizumabe mais IFN-

1a e aumentou naqueles recebendo apenas IFN-1a (-277,5 mm3 versus

525,6 mm3; p<0,001). Comparado com a IFN-1a administrada

isoladamente, a terapia adjuvante com natalizumabe resultou em um menor

aumento no volume médio de lesões hipointensas em T1 após 2 anos

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(1821,3 mm3 versus 2210,5 mm3; p<0,001), em um menor número médio de

novas lesões hipointensas em T1 ao longo de 2 anos (2,3 versus 4,1;

p<0,001) e em uma velocidade mais lenta de atrofia cerebral durante o

segundo ano de terapia (-0,31% versus -0,40%; p=0,020).

Conclusão dos Autores: A terapia adjuvante com natalizumabe reduziu a

atividade de lesões realçadas por gadolínio, lesões hipointensas em T1 e

lesões em T2 em RM e retardou a progressão de atrofia cerebral em

pacientes com EM recorrente que experimentaram atividade da doença

apesar de tratamento com apenas IFN-1a.

4.6. Desfechos adicionais de eficácia a partir dos

estudos pivotais do Natalizumabe na EM Remitente-

Recorrente

Weinstock-Guttman B, Galetta S L, Giovannoni G, Havrdova E, et al.

J Neurology, 2012 May; 259(5):898-905

Os parâmetros clínicos em estudos na esclerose múltipla (EM), tais como

progressão de incapacidade definida pela Escala de Estado de

Incapacidade Expandida (EDSS) e a taxa anualizada de surtos, podem não

refletir plenamente todos os aspectos do benefício terapêutico

experimentado pelos pacientes.

Métodos: Os estudos pivotais mostraram que o natalizumabe é eficaz tanto

como monoterapia (AFFIRM) como em combinação com betainteferona 1a

(IFN-1a) (SENTINEL) em pacientes com EM recorrente. Neste artigo, os

autores apresentam os resultados da análise de dados dos estudos

AFFIRM e SENTINEL demonstrando a eficácia do natalizumabe sobre

desfechos terciários pré-especificados, incluindo a extensão de alteração

confirmada no escore EDSS em relação ao basal, o tempo até progressão

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sustentada até escores EDSS de referência, hospitalizações, uso de

corticosteroides, e o tempo até progressão confirmada de déficits cognitivos.

Resultados: O natalizumabe reduziu significativamente as alterações nos

escores EDSS (p<0,001) e a proporção de pacientes progredindo para um

escore EDSS ≥4,0 (p<0,001) e ≥6,0 (p=0,002) comparado com o placebo.

O natalizumabe + IFN-1a reduziu significativamente as alterações nos

escores EDSS comparado com o placebo + IFN-1a (p=0,011). Com base

no escore do Teste Auditivo Compassado de Adição Seriada (PASAT)-3, o

tratamento com natalizumabe reduziu o risco de progressão confirmada de

déficits cognitivos em 43% comparado com o placebo (p=0,013); entretanto,

nenhuma diferença significativa entre os grupos foi observada no estudo

SENTINEL.

O natalizumabe, tanto como monoterapia como em combinação com IFN-

1a, reduziu significativamente a taxa anualizada de hospitalizações

relacionadas com a EM (em 64% e 61%, respectivamente) e a taxa

anualizada de surtos severos o suficiente para exigir tratamento com

esteroides (em 69% e 61%, respectivamente) comparado com o placebo e

placebo + IFN-1a (p<0,001).

Conclusão dos Autores: Essas análises realçam os efeitos benéficos da

terapia com natalizumabe em pacientes com EM recorrente.

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4.7. Efeitos do tratamento com Natalizumabe sobre

desfechos de surtos em pacientes com Esclerose

Múltipla apesar de atividade contínua em RM

Bates D, Bartholomé E

J Neurology Neurosurg Psychiatry, 2012;83:55-60

Desfechos clínicos não foram previamente examinados em pacientes dos

estudos SENTINEL e AFFIRM que experimentaram atividade de lesões em

RM apesar do tratamento com natalizumabe. O objetivo desta análise post-

hoc de resultados do SENTINEL e AFFIRM foi determinar os efeitos do

tratamento com natalizumabe sobre a atividade de surtos na minoria de

pacientes que continuaram a mostrar atividade em RM (ou seja, ≥ 1 lesões

realçadas por gadolínio (Gd+) ou lesões hiperintensas em T2 novas ou

aumentadas) ao longo de 2 anos nesses estudos.

Resultados: A probabilidade cumulativa de surto em 2 anos para pacientes

com ≥1 lesões Gd+ no AFFIRM foi reduzida em 53% (p=0,018) e para o

SENTINEL ocorreu uma redução de 50% (p=0,005). Para os pacientes com

≥1 lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, a redução na

probabilidade cumulativa de 2 anos foi de 61% no AFFIRM (p<0,0001) e de

59% no SENTINEL (p<0,0001).

No AFFIRM, o tratamento com natalizumabe reduziu significativamente a

ARR em 58% (0,28 vs. 0,66; p=0,004) nos pacientes com ≥1 lesões Gd+ e

em 70% (0,21 vs. 0,70; p<0,0001) nos pacientes com ≥1 lesões

hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo de 2 anos comparado

com o placebo. No SENTINEL, o natalizumabe mais IFN-1a diminuiu

significativamente a TAS em 45% nos pacientes com ≥1 lesões Gd+ (0,41

vs. 0,74; p=0,008) e em 60% (0,31 vs. 0,78; p<0,0001) nos pacientes com

≥ 1 lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo de 2 anos

comparado com o placebo mais IFN-1a.

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Conclusão dos Autores: Os resultados dessas análises do AFFIRM e

SENTINEL mostram que, mesmo na minoria de pacientes com lesões Gd+

ou lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, o natalizumabe

melhorou os desfechos clínicos, conforme determinado por uma diminuição

no risco de surtos e nas taxas de surtos. Esses resultados sustentam o

ponto de vista de que a presença de tais lesões em RM não pode ser

empregada como um marcador absoluto de resposta terapêutica para

atividade clínica da doença nos pacientes tratados com natalizumabe, e

sugere que a presença de tais lesões, isoladamente, pode não justificar

uma troca na terapia em pacientes recebendo natalizumabe.

Considerados em conjunto com uma análise prévia mostrando que 37% dos

pacientes tratados com natalizumabe experimentam ausência de atividade

mensurável da doença ao longo de 2 anos, os resultados desta análise

sugerem que o natalizumabe pode modificar o curso da EM para uma

doença clínica menos ativa mesmo naqueles pacientes com lesões Gd+ ou

lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas.

5. ESTUDOS DE DESFECHOS NÃO TRADICIONAIS

5.1. Qualidade de Vida relacionada à saúde na Esclerose

Múltipla: efeitos do Natalizumabe

Rudick A R, Miller D, Hass S, et al.

Annals of Neurology, Volume 62, 335-346, Oct 2007

O objetivo deste estudo foi relatar a relação entre atividade da doença e

qualidade de vida relacionada à saúde (QdVRS) na esclerose múltipla

recorrente, e o impacto do natalizumabe.

Métodos: Dados de QdVRS estavam disponíveis para 2.113 pacientes com

esclerose múltipla nos estudos clínicos do natalizumabe. O Formulário

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Abreviado-36 (SF-36) e uma escala analógica visual de avaliação global do

paciente foram administrados no basal e nas Semanas 24, 52 e 104. As

análises pré-especificadas incluíram alterações do basal à Semana 104 nos

escores do SF-36 e da escala analógica visual. Foram calculadas as razões

de probabilidades para melhora ou piora clinicamente significativa no

Resumo do Componente Físico (PCS) e Resumo do Componente Mental

(MCS) do SF-36.

Resultados: Os escores médios basais do SF-36 foram significativamente

menores do que aqueles na população geral nos EUA e se correlacionaram

com os escores da Escala Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS),

com progressão sustentada de incapacidade, número de surtos e volume

aumentado de lesões cerebrais em imagens por ressonância magnética

(RM). O natalizumabe melhorou significativamente os escores PCS e MCS

do SF-36 na Semana 104 no AFFIRM. As alterações no PCS foram

significativamente melhoradas na Semana 24 e em todos os momentos de

avaliação subsequentes. Os pacientes tratados com natalizumabe em

ambos os estudos foram mais prováveis de experimentar melhora

clinicamente importante e menos prováveis de experimentar deterioração

clinicamente importante no PCS do SF-36. A escala analógica visual

também mostrou QdVRS significativamente melhorada com o natalizumabe.

Conclusão dos Autores: A QdVRS foi comprometida em pacientes com

esclerose múltipla recorrente, se correlacionou com a gravidade da doença,

medida por classificações neurológicas ou imagens por ressonância

magnética, e melhorou significativamente com o natalizumabe.

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5.2. O tratamento com Natalizumabe reduz a Fadiga na

Esclerose Múltipla. Resultados do estudo TYNERGY;

Um estudo na Prática clínica diária

Svenningsson A, Falk E, Celius E G, et al.

PLoS One, March 21, 2013;8(3):e58643

A fadiga constitui um sintoma significativo nos pacientes com esclerose

múltipla (EM), afetando 54 a 95% dos pacientes. Até o momento, sua

fisiopatologia é desconhecida, embora existam fortes evidências baseadas

em estudos de imagens de que possa ser de origem central. A fadiga

parece estar intimamente relacionada com a quantidade de atrofia cerebral,

com lesões localizadas predominantemente na substância branca frontal e

parietotemporal e alterações funcionais no córtex pré-frontal, tálamo e

gânglios basais. As terapias modificadoras da doença de primeira geração

são, no melhor dos casos, moderadamente eficazes em melhorar a fadiga.

Observações de pequenas coortes indicaram que o natalizumabe pode

reduzir a fadiga relacionada à EM.

Objetivos: O estudo TYNERGY foi voltado a avaliar adicionais dos efeitos

do tratamento com natalizumabe sobre a fadiga relacionada à EM e avaliou

195 pacientes com EM em 27 centros na Suécia, Noruega, Áustria e

Dinamarca. Os pacientes compareceram a 5 consultas (basal e nos meses

3, 6, 9 e 12) ao longo de 12 meses.

O objetivo primário deste estudo foi avaliar a fadiga associada à EM,

medida pela alteração em relação aos basal no escore total da Escala de

Fadiga para Funções Motoras e Cognitivas (FSMC) no Mês 12.

As variáveis secundárias foram a qualidade de vida relacionada à saúde

(QdVRS), os escores do SF-12 (físico e mental), sonolência (ESS),

depressão (CES-D), Teste Auditivo Compassado de Adição Seriada

(PASAT) e Teste de Modalidades de Símbolos e Dígitos (SDMT), Escala

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Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) e Teste de Caminhar por 6

Minutos (6MWT).

Métodos: Neste estudo de braço único de tratamento incluindo 195

pacientes com EM, o natalizumabe foi prescrito na prática clínica diária, e

um questionário validado, a Escala de Fadiga para Funções Motoras e

Cognitivas (FSMC) foi usado tanto antes como após 12 meses de

tratamento para avaliar uma possível alteração na fadiga experimentada

pelos pacientes.

Resultados: A fadiga, medida pela alteração em relação ao basal no

escore FSMC total, mostrou uma melhora significativa (p<0,0001) no Mês

12, com uma redução média de 9,0 pontos em relação a um escore basal

médio de 71,2. Esta melhora reduziu a fadiga qualitativamente de severa no

basal para moderada no Mês 12. Uma redução média de 9 no escore total é

considerada pelos autores como clinicamente significativa.

O escore FSMC total variou de maneira dependente do tempo, com a maior

melhora ocorrendo durante os primeiros três meses de tratamento com

natalizumabe. Os escores motor e de cognição do FSMC melhoraram em

4,86 e 3,97 em relação aos valores basais de 37,3 e 33,9, respectivamente

(p<0,0001). A maioria dos pacientes (em média 92,6% em cada visita) não

recebeu qualquer medicação para fadiga ao longo do estudo, e não

ocorreram alterações na medicação relacionadas à fadiga por todo o

estudo. O perfil de segurança no estudo foi comparável àquele indicado na

bula atual para o natalizumabe.

As variáveis secundárias de QdVRS, SF-12 (físico e mental), sonolência

(ESS), depressão (CES-D), Teste Auditivo Compassado de Adição Seriada

(PASAT) e Teste de Modalidades de Símbolos e Dígitos (SDMT), Escala

Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) e Teste de Caminhar por 6

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Minutos (6MWT) mostraram todas melhoras significativas do basal ao Mês

12 (p<0,0001 para todos, exceto 6MWT [p=0,0016]).

SF-12 Físico (PCS), alteração média de 3,89 em relação ao basal de 40,5

SF-12 Mental (MCS), 4,17 em relação ao basal de 44,8

Sonolência (ESS), -1,33 sobre um basal médio de 8,8

Depressão (CES-D), -3,91 em relação ao basal de 18,3

PASAT, melhora de 4,84 em relação ao basal de 40,0

SDMT (% de alteração), 9,1% sobre um basal de 48,0

6MWT (metros), 20,6 sobre um basal de 452

EDSS, -0,75 em relação a um basal de 3,2

É notável que a redução no escore de depressão CES-D indicou que os

pacientes melhoraram de uma média de 18,3 (igual a depressão moderada)

antes do início do tratamento com natalizumabe para 14,2 (igual a sem

depressão) após 12 meses de tratamento. Os resultados de QdVRS,

sonolência, depressão, cognição, incapacidade e velocidade de caminhar

foram todos altamente significativos e consistentes com os resultados em

12 meses.

Conclusão dos Autores: Este estudo indica que a instituição de tratamento

com natalizumabe na EM melhora fatores relevantes relacionados com a

qualidade de vida e bem-estar. Os resultados do estudo TYNERGY,

juntamente com os resultados de outros estudos de coortes sugerem que o

natalizumabe pode melhorar a fadiga em pacientes com EM. Esses

resultados devem ser considerados como preliminares, sendo justificado um

estudo comparativo para se verificar esses achados.

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5.3. Impacto do Natalizumabe sobre desempenhos

cognitivos e fadiga na Esclerose Múltipla recorrente:

um Estudo observacional prospectivo, aberto, de

dois anos

Iaffaldano P, Viterbo R G, Paolicelli D, et al.

PLoS One. 2012; 7(4):e35843

O natalizumabe reduz a taxa de surtos e a atividade em imagens por

ressonância magnética (RM) em pacientes com esclerose múltipla

remitente-recorrente (EMRR). Até o momento, a influência do natalizumabe

sobre as funções cognitivas e fadiga permanece incerta. O objetivo deste

estudo observacional prospectivo, aberto, foi avaliar os possíveis efeitos do

natalizumabe sobre medidas de cognição e fadiga em pacientes com EMRR

tratados por até dois anos.

Métodos: Os desempenhos cognitivos foram examinados pela Breve

Bateria Repetível (BRB) de Rao, pelo teste de Stroop (ST) e pelo Índice de

Comprometimento Cognitivo (CII) a cada 12 meses. Os pacientes que

falharam em pelo menos 3 testes na BRB e no ST foram classificados como

cognitivamente comprometidos. A Escala de Intensidade de Fadiga (FSS)

foi administrada a cada 12 meses para avaliar a fadiga autorrelatada pelo

paciente. Ao todo, 100 e 53 pacientes completaram o tratamento com

natalizumabe em 1 e 2 anos, respectivamente.

Resultados: Após 1 ano de tratamento, a porcentagem de pacientes

comprometidos cognitivamente diminuiu de 29% no basal para 19%,

p=0,0031; e os valores médios dos escores CII (13,52 6,85) e FSS (4,01

1,63) foram significativamente reduzidos (10,48 7,12, p<0,0001 e 3,61

1,56, p=0,008). Esses efeitos significativos foram confirmados no subgrupo

de pacientes tratados por até dois anos.

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Conclusão dos Autores: Esses resultados demonstram que um tratamento

de curto prazo com natalizumabe pode melhorar significativamente o

desempenho cognitivo e a fadiga nos pacientes com EMRR.

5.4. O Natalizumabe reduz a perda visual em pacientes

com Esclerose Múltipla Recorrente

Balcer L J, Galetta S L, Calabresi P A, et al.

Neurology, April 17, 2007 vol. 68 no 16 1299-1304

Este estudo teve como objetivo examinar os efeitos do natalizumabe sobre

a acuidade de letras de baixo contraste como um desfecho terciário pré-

especificado em dois estudos clínicos randomizados e avaliar a utilidade do

teste de acuidade de letras de baixo contraste como um teste candidato de

função visual na esclerose múltipla (EM).

Métodos: O SENTINEL e AFFIRM foram estudos de Fase 3, randomizados,

duplos-cegos e multicêntricos na EM recorrente. O natalizumabe foi

avaliado como monoterapia no AFFIRM e como adição à betainteferona 1a

no SENTINEL. Testes de visão foram realizados em 100% de contraste

(acuidade visual) e em baixo contraste (2,5% e 1,25%).

Resultados: O risco de perda visual clinicamente significativa (pré-definida

como uma piora de duas linhas de acuidade sustentada ao longo de 12

semanas) no nível de contraste mais baixo (1,25%) foi reduzido nos braços

de tratamento com natalizumabe em 35% no AFFIRM (p=0,008) e em 28%

no SENTINEL (p=0,038, modelos de riscos proporcionais de Cox). As

alterações médias nos escores de visão em relação ao basal também foram

significativamente diferentes, refletindo piora nos grupos não tratados com

natalizumabe.

Conclusão dos Autores: O natalizumabe reduz a perda visual em

pacientes com esclerose múltipla recorrente. O teste de acuidade de baixo

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contraste tem a capacidade de demonstrar efeitos do tratamento e é um

forte candidato para avaliação de desfechos visuais em futuros estudos na

esclerose múltipla.

5.5. A acuidade de Baixo contraste mede a Melhora

Visual em estudo de fase 3 do Natalizumabe na

Esclerose Múltipla Recorrente

Balcer L J, Galetta S L, Polman C H, et al.

J Neurology Sci, 2012 Jul 15;318(1-2):119-24

A acuidade de letras de baixo contraste demonstrou efeitos do tratamento

para perda visual prolongada em estudos do natalizumabe para esclerose

múltipla (EM) recorrente. Para testar novas terapias que podem envolver

neuroproteção e reparo, será essencial para as medidas de desfecho

detectarem melhora, bem como perda da função visual. Os autores

determinaram os efeitos do natalizumabe sobre a frequência e

probabilidade cumulativa de melhora visual usando acuidade de letras de

baixo contraste, uma medida de desfecho terciário pré-especificada no

estudo AFFIRM.

Métodos: O AFFIRM foi um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego,

controlado por placebo, que avaliou a eficácia e a segurança do

natalizumabe (n=627) vs. placebo (n=315) na EM remitente-recorrente. As

acuidades binoculares foram medidas em baixo contraste (1,25% e 2,5%) e

acuidade visual (AV) de alto contraste. Melhora foi definida como aumentos

sustentados de 12 semanas a partir do basal. Alteração clinicamente

significativa para as análises primárias foi pré-definida como melhora de 7

letras para acuidade de baixo contraste e melhora de 5 letras para AV com

base em estudos anteriores.

Resultados: Comparadas com o placebo, as probabilidades cumulativas de

melhora visual sustentada foram maiores no grupo do natalizumabe em

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57% para 2,5% de contraste (21,7% vs. 14,0%; HR = 1,57; IC de 95%: 1,11-

2,22; p=0,012) e 39% para 1,25% de contraste (32,5% vs. 25,0%;

HR = 1,39; IC de 95%: 1,07-1,82; p=0,014). As avaliações de 5 e 10 letras

de baixo contraste não mostraram diferenças entre os tratamentos. A AV de

alto contraste foi insensível a alterações ao longo do tempo e a efeitos do

tratamento.

Conclusão dos Autores: A acuidade de letras de baixo contraste detectou

efeitos do tratamento sobre melhora visual sustentada em pacientes com

EM recorrente. A capacidade de detectar melhora e perda visual torna a

acuidade visual de baixo contraste uma importante medida para futuros

estudos avaliando o impacto da terapia sobre este desfecho e o potencial

de uma terapia para neuroproteção e reparo.

5.6. Resultados do estudo TRUST: Efeitos do

Natalizumabe sobre a Função Vesical

Khatri B, Foley J, Fink J, et al.

5o Congresso Trienal Conjunto do European and Americas Committees for

Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Amsterdam, The Netherlands, Oct

19-22, 2011

Disfunção vesical40 é comumente experimentada pelos pacientes com EM,

com uma estimativa de prevalência de 52% a 97% de sintomas urogenitais,

dependendo da população estudada. Nos estudos centrais SENTINEL e

AFFIRM, o natalizumabe diminuiu as taxas de surtos, retardou a progressão

da doença e melhorou a qualidade de vida em pacientes com formas

recorrentes de EM. As evidências de QdV melhorada dos pacientes tratados

com natalizumabe, bem como relatos informais e a própria experiência dos

autores, levaram à hipótese de que o natalizumabe pode melhorar a função

vesical em pacientes com EM. O objetivo deste estudo foi avaliar os

40 VESICAL – referente à bexiga

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potenciais efeitos do natalizumabe sobre a função vesical em pacientes com

esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR).

Métodos: O estudo TRUST (Avaliação da Função Vesical em Pacientes

com Esclerose Múltipla Remitente-recorrente Tratados com Natalizumabe) é

um estudo aberto, de braço único, de 24 semanas e de prova de conceitos.

Pacientes com EM, sem tratamento anterior com natalizumabe e com

disfunção vesical apesar do uso de medicações convencionais para a

bexiga, foram incluídos no estudo e acompanhados por 6 meses após suas

primeiras infusões de natalizumabe. Os pacientes foram tratados com

natalizumabe 300 mg por infusão IV a cada 4 semanas por 6 meses.

Os questionários de pacientes validados incluíram o formulário abreviado de

Inventário de Angústia Urogenital (UDI-6) e o formulário abreviado do

Questionário de Impacto de Incontinência (IIQ-7) (a cada 4 semanas; ambos

avaliando o impacto de incontinência sobre a QdV).

O desfecho primário foi a alteração na função vesical medida pelo escore

UDI-6 (variação 0-18) comparado com o basal. A alteração nos escores IIQ-

7 (variação 0-21) em relação ao basal constituiu um desfecho secundário,

bem como o escore NARCOMS PSB (incapacidade secundária a sintomas

intestinais e vesicais; variação 0-5).

Resultados: Um total de 30 pacientes foi inscrito no estudo, dos quais 28 o

completaram. As características basais dos pacientes no estudo TRUST

foram idade de 49,9 anos, 78,6% eram mulheres, o tempo médio desde o

primeiro sintoma de EM era de 19,3 anos e o número médio de surtos no

último ano era de 2,4 e 4,6 nos últimos 3 anos. Os escores basais foram:

EDSS – 4,6; UDI-6 – 10,4 e IIQ-7 – 12,3.

Não houve correlações significativas entre a função vesical, medida pelos

escores UDI-6 e IIQ-7, e o histórico basal de surtos.

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Questionário de Inventário de Angústia Urogenital

Iniciando na Semana 4, os escores UDI-6 médios foram significativamente

mais baixos do que no basal (p<0,0001); a melhora média em 24 semanas

foi de 4,4 pontos.

Análises adicionais revelaram que as medicações para sintomas vesicais

não tiveram um efeito significativo sobre os escores UDI-6. Os pacientes

com um pior escore UDI-6 (mais alto) no basal mostraram uma maior

melhora inicial do que os pacientes com um melhor escore UDI-6 no basal.

Esta melhora foi mantida ao longo do tempo.

Na Semana 24, 85,7% dos pacientes demonstraram melhora em relação ao

basal no escore UDI-6, ao passo que os escores pioraram em 10,7% dos

pacientes e mantiveram-se estáveis em 3,6% dos mesmos (p<0,0001).

Questionário de Impacto de Incontinência

Começando na Semana 4, os escores IIQ-7 médios foram

significativamente mais baixos do que no basal (p=0,0005); a melhora

média em 24 semanas foi de 4,9 pontos.

Melhora Média nos Escores UDI-6 Totais do Basal à Semana 24

Tempo (semanas)

Alt

era

ção

dia

(D

P)

em

Rela

ção

ao

Bas

al

no

Es

co

re U

DI-

6

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Os pacientes com um pior escore IIQ-7 (mais alto) no basal mostraram uma

maior melhora inicial do que os pacientes com um melhor escore IIQ-7 no

basal. Esta melhora foi mantida ao longo do tempo.

Subescala de Performance Intestinal/Vesical NARCOMS

Na NARCOMS PSB, a proporção de pacientes que relataram incapacidade

vesical/intestinal moderada a severa diminuiu de 85,7% na Semana 0 para

35,7% na Semana 24, enquanto que a proporção de pacientes relatando

incapacidade vesical/intestinal normal, mínima ou leve aumentou ao longo

do estudo (de 14,3% na Semana 0 para 64,3% na Semana 24).

Conclusão dos Autores: O natalizumabe melhorou significativamente a

QdV relacionada com incontinência urinária, conforme medido pelas

melhoras médias nos escores UDI-6 e IIQ-7. Os pacientes com piores

escores UDI-6 ou IIQ-7 no basal mostraram maior melhora inicial nos

escores e mantiveram a melhora ao longo do tempo enquanto estavam

recebendo o natalizumabe.

Tempo (semanas)

Melhora Média nos Escores IIQ-7 Totais do Basal à Semana 24 A

ltera

ção

dia

(D

P)

em

Rela

ção

ao

Bas

al

no

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co

re IIQ

-7

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A magnitude deste efeito sugere que o natalizumabe pode ser capaz de

diminuir o impacto de incontinência urinária sobre a QdV de moderado para

leve. Devido ao tamanho deste estudo, estudos adicionais são necessários

para dar suporte a essas análises.

5.7. Estudo RESTORE - Efeitos de uma Interrupção de 24

semanas do Natalizumabe sobre Parâmetros imunes

e atividade da doença Esclerose Múltipla por

Ressonância magnética

Cree B, De Seze J, Fox R; et al.

Neurology, April 26, 2012; 78 P06.168

Como o risco de LMP aumenta com a duração mais longa do tratamento

com natalizumabe, particularmente além de 2 anos, alguns médicos podem

interromper a terapia com base em considerações teóricas. O RESTORE é

um estudo exploratório, iniciado em 2010, para examinar se uma

interrupção de 24 semanas do tratamento com natalizumabe é suficiente

para restaurar o tráfego de células imunes enquanto se minimiza o retorno

de atividade da doença EM.

Objetivo do Estudo: O objetivo primário é explorar marcadores PK e

farmacodinâmicos (PD), a função imune e atividade da doença em

pacientes com EM submetidos a uma interrupção de até 24 semanas da

terapia com natalizumabe.

Métodos: O RESTORE é um estudo randomizado, parcialmente controlado

com placebo para avaliar os efeitos de uma interrupção de 24 semanas no

tratamento com natalizumabe sobre parâmetros imunes e atividade da

doença EM. Os pacientes inscritos no estudo (n=175) receberam

natalizumabe por pelo menos os 12 meses anteriores, não apresentaram

surtos e não tinham lesões realçadas por gadolínio em RM do cérebro de

triagem. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:2 para

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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continuar o tratamento com natalizumabe ou trocar para o placebo ou

terapia imunomoduladora (AIT) aberta. As avaliações foram realizadas pelo

menos a cada 4 semanas por 24 semanas e na visita final do estudo na

Semana 52.

Resultados: Por toda a interrupção do tratamento, boa concordância foi

observada entre as concentrações séricas do natalizumabe, saturação de

integrina alfa-4 e concentrações de molécula de adesão celular vascular

solúvel sérica (sVCAM). A ligação de VCAM marcada fluorescentemente a

subconjuntos de linfócitos circulantes aumentou durante a interrupção do

tratamento, indicando moléculas de integrina alfa-4 crescentemente

disponíveis e interações de adesão aumentadas.

Em quatro meses após a cessação do natalizumabe, as concentrações

séricas de natalizumabe e sVCAM, a saturação do receptor alfa-4, a

expressão de CD49d e subconjuntos de linfócitos circulantes, incluindo

células CD34+, atingiram níveis estáveis consistentes com aqueles

observados para pacientes não tratados com natalizumabe. Atividade de

retorno da doença, conforme identificado por RM do cérebro, ocorreu em

paralelo com a cinética de reconstituição imune.

Conclusão dos Autores: Dentro de 4 meses de interrupção do tratamento

com natalizumabe, os parâmetros farmacocinéticos, farmacodinâmicos e

imunes retornaram a níveis consistentes com pacientes não tratados com

natalizumabe. Detalhes sobre o retorno de atividade da doença em RM

serão fornecidos posteriormente.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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6. DADOS DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

6.1. Segurança e Eficácia de Longo prazo do

Natalizumabe e Avaliação de 2 anos de Ausência de

atividade clínica da doença em Pacientes com

Esclerose Múltipla no Programa Observacional de

TYSABRI®

Pellegrini F, Belachew S, Butzkueven H, et al.

Apresentado na ECTRIMS, 10-13 de outubro de 2012; Lyon, França. P519

O Programa Observacional de TYSABRI® (TOP) em andamento é um

estudo observacional, aberto, multinacional avaliando desfechos de longo

prazo em pacientes com esclerose múltipla (EM) remitente-recorrente na

Europa, Austrália e Canadá. Ao contrário dos pacientes no estudo central

AFFIRM, a maioria dos pacientes no TOP havia sido tratada com pelo

menos 1 terapia para EM antes do natalizumabe, e também tinham mais

surtos e escores mais altos na Escala de Estado de Incapacidade

Expandida (EDSS) no basal do que os pacientes no AFFIRM. No AFFIRM,

64% dos pacientes tratados com natalizumabe estavam livres de atividade

clínica da doença ao longo de 2 anos.

Até dezembro de 2011, 3.976 pacientes de 15 países haviam sido incluídos

no TOP. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a eficácia de

longo prazo do natalizumabe na população global do TOP e a ausência de

atividade clínica da doença naqueles pacientes do TOP tratados com

natalizumabe por pelo menos 2 anos.

Métodos: Foi analisada a incidência de eventos adversos graves (EAGs). A

taxa anualizada de surtos (TAS) e os escores EDSS foram avaliados ao

longo do tempo. As probabilidades cumulativas de progressão e melhora na

EDSS foram estimadas usando-se o método de Kaplan-Meier. Ausência de

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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atividade clínica da doença foi definida como nenhum surto e nenhuma

progressão sustentada na EDSS em 24 semanas.

Resultados: Os pacientes receberam uma média de 17,6 infusões de

natalizumabe. No global, 5,9 dos pacientes experimentaram ≥ 1 EAG;

infecções (1,5%) e reações de hipersensibilidade (0,6%) foram os mais

frequentes. Nove casos de LMP ocorreram após 44, 39, 35, 29, 28, 26, 24,

24 e 12 infusões de natalizumabe.

No global, a TAS média diminuiu de 1,99 no basal para 0,28 (p<0,0001)

após 4 anos. O escore EDSS mediano foi de 3,5 tanto no basal como após

4 anos. As probabilidades cumulativas de progressão e melhora de

incapacidade sustentada foram de 14% e 21%, respectivamente.

Entre os 1278 pacientes acompanhados por pelo menos 2 anos (com uma

duração mediana de tratamento de 30 meses), 716 (56%) estavam livres de

atividade clínica da doença. Serão avaliadas associações entre a eficácia

de longo prazo e características basais.

Conclusão dos Autores: A incidência global e os tipos de EAGs relatados

no TOP são consistentes com o perfil de segurança conhecido do

natalizumabe. A TAS foi significativamente reduzida e os escores EDSS

permaneceram estáveis após 4 anos de terapia com natalizumabe. Apesar

de atividade da doença mais alta no basal do que os pacientes do estudo

AFFIRM, os pacientes do TOP apresentaram uma taxa comparável de

ausência de atividade clínica da doença.

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6.2. Os efeitos clínicos do Natalizumabe na Esclerose

Múltipla surgem logo no início do tratamento

Kappos L, O’Connor P W, Polman C H, et al.

J Neurology, 2013 May;260(5):1388-95

Na prática clínica, o natalizumabe é tipicamente usado em pacientes que

experimentaram surto da doença durante o tratamento com betainteferona

1a ou acetato de glatirâmer. Nesses pacientes, é importante reduzir a

atividade da doença tão rapidamente quanto possível. Em um estudo de

Fase 2, as diferenças entre o natalizumabe e o placebo em desfechos de

RM refletindo atividade inflamatória foram evidentes após a primeira infusão

e se mantiveram por um período de 6 meses, sugerindo um rápido início de

ação dos efeitos do tratamento com natalizumabe.

Métodos: Para explorar o quão cedo após o início do tratamento com

natalizumabe os efeitos clínicos se tornam aparentes, foram analisadas as

taxas anualizadas de surtos (TAS) por período de 3 meses e o tempo até o

primeiro surto no estudo de Fase 3 AFFIRM (natalizumabe vs. placebo) e no

Programa Observacional multinacional de TYSABRI® (TOP).

Resultados: No AFFIRM, o natalizumabe reduziu a TAS dentro de 3 meses

do início do tratamento comparado com o placebo na população geral (0,30

vs. 0,71; p<0,0001) e em pacientes com doença altamente ativa (0,30 vs.

0,94; p=0,0039). A baixa taxa anualizada de surtos foi mantida por todo o

período de 2 anos do estudo, e o risco de surtos nos pacientes do AFFIRM

tratados com natalizumabe foi reduzido em 58% (p<0,0001)). Rápidas

reduções na TAS também ocorreram no TOP (basal 1,99 vs. 0,26 em 0-3

meses; p<0,0001).

Conclusão dos Autores: O natalizumabe resultou em reduções rápidas e

sustentadas na atividade da doença, tanto no estudo AFFIRM como na

prática clínica(TOP). Esta redução na atividade da doença ocorreu dentro

dos primeiros 3 meses de tratamento mesmo em pacientes com doença

mais ativa.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

101

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6.3. Avaliação de Características basais, Eficácia do

tratamento e Eventos adversos graves entre pacientes

com EM tratados com Natalizumabe e sem tratamento

anterior

Butzkueven H, Belachew S, Kappos L, et al.

Apresentado na 64a Reunião Anual da American Academy of Neurology, 21-28 de abril de 2012, New Orleans, Louisiana

No estudo de Fase 3 de 2 anos AFFIRM em pacientes com esclerose

múltipla remitente-recorrente (EMRR), a monoterapia com natalizumabe

demonstrou eficácia consistente na população global do estudo e entre

subgrupos de pacientes pré-definidos com base em características

demográficas e basais da doença, incluindo estado de incapacidade e

número de surtos no ano anterior.

O Programa Observacional de TYSABRI® (TOP) em andamento avalia

desfechos de longo prazo em pacientes com EMRR tratados com

natalizumabe na Europa, Austrália e Canadá. As análises de eficácia do

TOP têm mostrado que o natalizumabe é mais eficaz entre pacientes que

não receberam tratamento anterior e que apresentam escores da Escala de

Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) mais baixos no basal.

Esta análise é voltada a examinar e descrever a subpopulação sem

tratamento anterior no TOP. Seus objetivos são:

Descrever a população sem tratamento anterior no programa TOP por

geografia e momento de inclusão.

Comparar a população sem tratamento anterior no TOP com a população

previamente tratada em termos de demografia, geografia, duração da

doença e atividade da doença.

Avaliar desfechos de eficácia e segurança com o tratamento com

natalizumabe em populações sem tratamento anterior e previamente

tratadas.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Métodos: Vários fatores basais foram examinados e descritos na população

sem tratamento anterior e comparados com a população previamente

tratada, incluindo país, tempo desde a inclusão no estudo, idade, sexo,

duração da doença, surtos e incapacidade.

A eficácia foi avaliada comparando-se as taxas anualizadas de surtos

(TASs) pós-basais e o tempo até surto, bem como as alterações no escore

EDSS ao longo do tempo e o tempo até progressão e melhora do escore

EDSS entre pacientes sem tratamento anterior e aqueles que receberam

tratamento anterior para EM.

A segurança foi avaliada comparando-se a incidência de eventos adversos

graves (EAGs) que ocorreram durante o estudo entre pacientes sem

tratamento anterior e aqueles que receberam tratamento prévio para EM.

Também foi avaliada a incidência de quaisquer infecções relacionadas com

EAGs e a incidência de LMP.

Resultados:

Pacientes: Até dezembro de 2011, 3976 pacientes de 15 países foram

incluídos no TOP.

Os pacientes receberam uma média de 17,6 infusões de

natalizumabe

A duração mediana da terapia com natalizumabe foi de 16 meses

(variação 1-61; n=3971)

66% dos pacientes (n=2624) analisados haviam sido acompanhados

por ≥1 ano; 32% (n=1259) por ≥2 anos; 12% (n=458) por ≥3 anos

No geral, 9% (n=366) dos pacientes no TOP não haviam recebido

tratamento anterior. Houve diferenças geográficas significativas nas

distribuições de pacientes sem tratamento anterior por país.

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Em média, a população sem tratamento anterior foi mais jovem (35,7 vs.

37,4 anos), tinha uma duração da doença muito mais curta (1,9 vs. 7,8

anos), tinham surtos mais frequentes (TAS 2,11 vs. 1,98) e tinham um

escore EDSS basal mais baixo (mediana 3,0 vs. 3,5) do que a população

previamente tratada.

Eficácia

TAS: As TASs basais foram comparáveis entre populações sem tratamento

anterior e previamente tratadas (TAS média 2,02 vs. 1,96; p=0,502), ao

passo que após a terapia com natalizumabe, a população sem tratamento

anterior apresentou uma TAS média significativamente mais baixa do que a

população previamente tratada (TAS média 0,19 vs. 0,26, p=0,0008).

A probabilidade cumulativa de surtos no Ano 3 foi de 31% para pacientes

sem tratamento anterior e 43% para pacientes previamente tratados. Os

pacientes sem tratamento anterior apresentaram uma probabilidade

significativamente mais baixa de surtos ao longo do tempo comparado com

os pacientes previamente tratados, após ajuste para características basais

(p=0,002).

TAS no Basal e Pós-Basal em Pacientes Gerais por Estado de Tratamento Anterior

Sem tratamento

anterior

Tratados

previamente

TAS basal (p=0,502)

TAS pós-terapia (p=0,0008)

AR

R m

éd

ia

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EDSS: Os pacientes sem tratamento anterior apresentaram escores EDSS

significativamente mais baixos ao longo do tempo comparado com os

pacientes previamente tratados, e a diferença aumentou ao longo do tempo

(p=0,0004). A probabilidade cumulativa de progressão sustentada por 24

semanas na EDSS no Ano 3 foi de 13% para o grupo sem tratamento

anterior e de 11% para o grupo previamente tratado. Não houve diferença

significativa na progressão de EDSS sustentada entre pacientes sem

tratamento anterior e pacientes previamente tratados (p=0,861)

A probabilidade cumulativa de melhora sustentada na EDSS no Ano 3 foi de

30% para o grupo sem tratamento anterior e de 20% para o grupo

previamente tratado. Não ter recebido tratamento anterior foi

significativamente associado com melhora sustentada na EDSS ao longo do

tempo (p=0,024) após ajuste para características basais

Segurança

Não houve diferenças significativas entre os grupos sem tratamento anterior

e previamente tratados na incidência de EAGs, EAGs relacionados com

infecções, ou LMP durante o tratamento com natalizumabe.

Conclusão dos Autores:

Houve diferenças geográficas significativas nas distribuições de pacientes

sem tratamento anterior, e os pacientes recém-incluídos foram mais

prováveis de não ter recebido tratamento anterior do que os pacientes

incluídos há mais de 1 ano.

Os pacientes sem tratamento anterior eram mais jovens do que aqueles

previamente tratados e tiveram duração mais curta da doença e escores

EDSS mais baixos no basal

Durante o tratamento com natalizumabe, os pacientes no grupo sem

tratamento anterior com natalizumabe mantiveram escores EDSS médios

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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mais baixos ao longo do tempo e foram mais prováveis de apresentar

melhora na EDSS do que os pacientes no grupo previamente tratado.

As TASs pós-basais diminuíram significativamente em relação ao basal

para ambas as populações sem tratamento anterior e previamente

tratadas. Entretanto, a população sem tratamento anterior apresentou

TASs mais baixas após iniciarem o tratamento com natalizumabe do que

a população previamente tratada.

Os pacientes no grupo sem tratamento anterior foram menos prováveis

de apresentar um surto após iniciarem o tratamento com natalizumabe

comparado com os pacientes sem tratamento anterior.

Não houve diferenças significativas em EAGs por estado de tratamento

anterior.

6.4. Segurança e Eficácia de Longo prazo e associação entre

Histórico de Tratamento basal e Surtos pós-basais em

Pacientes com Esclerose Múltipla tratados com

Natalizumabe no Programa Observacional de TYSABRI®

(TOP)

Kappos L, Belachew S, Butzkueven H, Pellegrini F, et al.

Apresentado na 64a Reunião Anual da American Academy of Neurology, 21-28 de abril de 2012, New Orleans, Louisiana

O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança, a eficácia e associações de

longo prazo entre histórico de tratamento basal e a taxa anualizada de

surtos (TAS) pós-basal em pacientes com EM tratados com natalizumabe.

Métodos: No Estudo TOP, os pacientes são acompanhados por até 10

anos de acordo com a prática clínica normal, com relato de eventos

adversos graves (EAGs), surtos e estado neurológico (EDSS), quer

continuem ou não a terapia com natalizumabe.

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A eficácia de longo prazo foi avaliada por alterações na TAS e EDSS ao

longo do tempo em uma base anual, por até 4 anos.

Para se avaliar a relação de histórico de tratamento basal e TAS pós-basal,

3.784 pacientes foram estratificados em 5 grupos de terapia basal:

Sem tratamento anterior (366 pacientes, 10%)

Apenas com betainterferona (IFN-β) (1840; 49%)

Apenas com acetato de glatirâmer (341, 9%)

Pacientes que trocaram entre acetato de glatirâmer e IFN-β (em

qualquer ordem, 681, 18%)

Uso prévio de imunossupressor (556, 15%)

A segurança de longo prazo foi avaliada pela incidência de EAGs.

Resultados: A maioria (90%) dos pacientes TOP recebeu 1 ou mais TMDs,

incluindo terapia com imunossupressor, antes do tratamento com

natalizumabe.

Em geral, a TAS diminuiu de 1,99 (1,96-2,03) no basal para 0,28 (0,26-0,30)

com a terapia com natalizumabe (p<0,0001). A TAS pós-basal foi

significativamente reduzida e permaneceu baixa após 4 anos de terapia

com natalizumabe entre todos os subgrupos.

As taxas de surtos foram mais baixas nos pacientes sem tratamento

anterior, e mais altas nos pacientes com tratamento anterior com

imunossupressor. Essas observações sugerem uma resposta ou

prognóstico algo pior para os pacientes tratados anteriormente.

A incapacidade, avaliada pela EDSS, permaneceu estável ao longo do

tempo entre todos os subgrupos definidos por características basais. A

proporção de pacientes com melhora sustentada nos escores EDSS foi

mais alta do que a proporção de pacientes com piora sustentada

(progressão) de escores EDSS

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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Os dados de segurança são consistentes com o perfil de segurança

conhecido do natalizumabe.

Conclusão dos Autores: Esses achados sugerem melhor resposta ao

tratamento com natalizumabe cedo no curso da doença ou um pior

diagnóstico em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com

terapia imunossupressora ou que trocaram entre acetato de glatirâmer e

betainterferona.

A incidência de LMP observada no TOP dá suporte à inclusão de uso prévio

de imunossupressor no algoritmo para estratificação de risco, juntamente

com o estado de anticorpos contra o JCV e a duração do tratamento com

natalizumabe.

À medida que o TOP e outros registros observacionais de pacientes

tratados com natalizumabe progridem, eles continuarão a gerar dados

valiosos sobre a eficácia de longo prazo e perfil de segurança do

natalizumabe em uma situação de prática clínica.

7. ESTUDOS DE IMPACTO DA DOENÇA

7.1. Evidências para uma Progressão de incapacidade de

dois estágios na Esclerose Múltipla

Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al.

Brain, 2010 July; 133(7): 1900-1913

Está bem documentado que o acúmulo de incapacidade na EM está

relacionado com lesão axonal e que a extensão de lesão axonal está

correlacionada com o grau de inflamação. Entretanto, a interdependência

entre inflamação focal, inflamação difusa e neurodegeneração, e suas

contribuições relativas para déficits clínicos, permanecem ambíguas. Uma

hipótese poderia ser que a inflamação focal inicial poderia ser o evento

MÓDULO 6 – TYSABRI®

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central a partir do qual todos os demais se seguem, sugerindo a

consideração de esclerose múltipla como uma doença de dois estágios. Isto

levou os autores a definirem duas fases no curso da doença de esclerose

múltipla usando dois escores na Escala de Estado de Incapacidade de

Kurtzke como referências (benchmarks) de acúmulo de incapacidade: uma

fase inicial, “Fase 1”, do início clínico da EM até escore irreversível de 3 na

EDSS, e uma fase tardia, “Fase 2”, de escore irreversível de 3 até escore

irreversível de 6 na EDSS.

Métodos: O desfecho foi avaliado através de cinco parâmetros: duração da

Fase 1, idade no escore EDSS de 3, tempo até escore de 6 na EDSS a

partir do início de esclerose múltipla, duração da Fase 2 e idade no escore

EDSS de 6. Os primeiros três parâmetros foram calculados entre todos os

pacientes, ao passo que os últimos dois foram computados apenas entre

pacientes que haviam atingido um escore de 3 na EDSS. A possível

influência de marcadores clínicos iniciais sobre esses desfechos foi

estudada usando-se as estimativas de Kaplan-Meier e modelos de Cox. A

análise foi realizada na base de dados Rennes de esclerose múltipla (2.054

pacientes, representando 26.273 pacientes-anos) como um todo, e de

acordo com o fenótipo no início da doença (1.609 recorrentes/445 de início

progressivo).

Resultados: Os resultados da análise indicaram que a progressão de

incapacidade durante a Fase 2 foi independente daquela durante a Fase 1.

De fato, a duração mediana da Fase 2 foi quase idêntica (de 6 a 9 anos)

independentemente da duração da Fase 1 (<3, 3 a <6, 6 a <10, 10 a <15,

≥15 anos) na população total, e em ambos os fenótipos. Na esclerose

múltipla de início recorrente, o sexo, a idade no início, o déficit residual após

o primeiro surto e surtos durante os primeiros 2 anos de esclerose múltipla

foram encontrados constituir fatores preditivos independentes de

progressão de incapacidade, porém apenas durante a Fase 1.

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109

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Conclusão dos Autores: Os achados desse estudo demonstram que a

progressão de incapacidade na esclerose múltipla segue um processo de

dois estágios, com um primeiro estágio provavelmente dependente de

inflamação focal e um segundo estágio provavelmente independente de

inflamação focal presente. Este conceito tem implicações óbvias para as

futuras estratégias terapêuticas na esclerose múltipla.

7.2. Surtos e Progressão de incapacidade na Esclerose

Múltipla

Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P

N Engl J Med 2000; 343:1430-1438

Na maioria dos pacientes com EM, a doença se inicia próximo aos 30 anos

de idade, com episódios agudos de disfunção neurológica, seguidos por

períodos de remissão parcial ou completa com estabilidade clínica entre os

surtos – a fase remitente-recorrente da doença. Exceto nos pacientes com

tipo remitente-recorrente de esclerose múltipla, esta fase é geralmente

acompanhada por incapacidade clínica progressiva, com ou sem surtos e

remissões sobrepostos. Em uma minoria de pacientes, a doença é

progressiva a partir do início, embora possa haver surtos e remissões

sobrepostos. Dessa forma incapacidade neurológica pode resultar de surtos

com remissões incompletas, progressão da doença, ou ambos.

O objetivo deste estudo foi determinar a influência de recorrências agudas

sobre a taxa de progressão de incapacidade irreversível em pacientes com

esclerose múltipla.

Métodos: Em 1.844 pacientes que tinham esclerose múltipla por uma média

de 11 10 anos, os autores determinaram o momento do início clínico da

doença, o curso inicial (remitente-recorrente ou progressiva) e o curso

subsequente (remitente-recorrente, secundariamente progressiva ou

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primariamente progressiv), os momentos de surtos, o tempo até início de

incapacidade irreversível, e o curso no tempo de incapacidade progressiva,

irreversível.

Foram usados três escores na Escala de Estado de Incapacidade de

Kurtzke (variação, 0 a 10, com escores mais altos indicando incapacidade

mais severa) como medidas da gravidade e progressão de incapacidade:

um escore de 4 (capacidade de andar limitada, porém capaz de andar mais

de 500 m sem auxílio ou descanso), um escore de 6 (capacidade de andar

com apoio unilateral não mais do que 100 m sem descanso) e um escore de

7 (capacidade de andar não mais do que 10 m sem descanso enquanto

recostado contra uma parede ou segurando em um móvel para apoio).

Foram usadas as análises de Kaplan-Meier para se determinar a influência

de surtos sobre o tempo até início de incapacidade irreversível.

Resultados: Os tempos medianos a partir do início de esclerose múltipla

até a designação de um escore de 4, um escore de 6 e um escore de 7 na

escala de incapacidade foram maiores entre os 1.562 pacientes com um

início de doença remitente-recorrente (11,4, 23,1 e 33,1 anos,

respectivamente) do que entre os 282 pacientes que tinham doença

progressiva desde o início (0,0, 7,1 e 13,4 anos, respectivamente; p<0,001

para todas as comparações). Em contraste, os tempos a partir da

designação de um escore de 4 até um escore de 6 foram similares nos dois

grupos (5,7 e 5,4 anos, p=0,74). O curso no tempo de doença progressiva,

irreversível entre os pacientes com o tipo progressivo primário de esclerose

múltipla não foi afetado pela presença ou ausência de surtos sobrepostos.

Conclusão dos Autores: Entre os pacientes com esclerose múltipla, os

surtos não influenciam significativamente a progressão de incapacidade

irreversível.

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111

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7.3. Efeitos de surtos sobre o Desenvolvimento de

Déficit Residual na Esclerose Múltipla

Lublin F D, Baier M e Cutter G

Neurology 2003; vol. 61, no 11:1528-1532

Para abordar o problema dos efeitos diretos de surtos sobre incapacidade

subsequente, os autores examinaram o ponto de vista de que surtos

causam quantidades mensuráveis de dano cumulativo, determinando a

porcentagem de pacientes com déficits residuais após surtos de esclerose

múltipla e a magnitude desses déficits usando uma base de dados de

pacientes agrupados recebendo placebo em estudos clínicos.

Métodos: Uma base de dados de pacientes designados ao grupo do

placebo em vários estudos clínicos randomizados foi pesquisada para se

determinar aqueles pacientes com avaliações na Escala de Estado de

Incapacidade Expandida (EDSS) e Escala de Classificação Neurológica de

Scripps antes do momento, no momento e após um surto agudo de EM. A

extensão de déficit presente nesses momentos foi comparada para se

determinar os efeitos agudos de exacerbações e o grau de incapacidade

persistente.

Resultados: Ao todo, 42% dos pacientes tinham déficit residual de pelo

menos 0,5 e 28% tinham déficit residual de ≥ 1,0 unidades EDSS, em uma

média de 64 dias após um surto. Os resultados foram reproduzidos entre

exacerbações subsequentes e foram sustentados ao longo do tempo. O

subgrupo de pacientes com alteração mensurável na EDSS durante a

exacerbação apresentou comprometimento residual mais extenso nas

visitas de acompanhamento. Resultados similares foram observados

quando o escore Scripps foi examinado.

Conclusão dos Autores: Os surtos de EM produzem um efeito mensurável

e sustentado sobre a incapacidade.

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7.4. Sobrevida e Causa de óbito na Esclerose Múltipla:

Resultados de um acompanhamento de 50 anos na

parte oeste da Noruega

Grytten Torkildsen N, Lie S A, Aarseth J H, Nyland H, Myhr K M

Mult Scler. 2008 Nov; 14(9):1191-1198

Métodos: A sobrevida e a causa de óbito foram analisadas entre todos os

pacientes com EM (878) com início da doença na cidade de Hordaland na

parte oeste da Noruega durante os anos de 1953-2003, dos quais 198

haviam falecido no acompanhamento realizado em 01 de janeiro de 2005.

Foram calculadas as razões de mortalidade padronizadas (SMRs) e as

relações de mortalidade relativas (RMRs) com base na mortalidade

observada na EM e mortalidade esperada.

Resultados: A sobrevida mediana a partir do início da doença foi de 41

anos versus 49 anos na população correspondente, e a mortalidade (SMR)

aumentou em 2,7 vezes na EM. A sobrevida mediana foi de 43 anos entre

as mulheres e 36 anos entre os homens, porém as mulheres apresentaram

uma mortalidade relativa mais alta, quando comparadas com a população

correspondente, do que os homens (RMR = 1,40).

O tempo de sobrevida mediana foi de 45 anos entre pacientes com início

jovem da doença (21-30 anos) e de 23 anos entre pacientes com início mais

tardio da doença (51-60 anos), porém os pacientes com início mais jovem

da doença apresentaram mortalidade relativa mais alta do que aqueles com

início mais tardio, conforme mostrado por uma redução significativa por

intervalo de idade de 10 anos no início da doença (RMR = 0,65). A

sobrevida mediana a partir do início da doença foi mais longa (43 anos)

entre a EMRR do que entre a EM primariamente progressiva ([EMPP]; 49

anos), e a mortalidade relativa foi mais alta no grupo EMPP (RMR = 1,55).

De acordo com os atestados de óbito, 57% faleceram em função de EM.

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Conclusão dos Autores: As mulheres e os pacientes com início jovem da

doença apresentaram um tempo mediano mais longo até óbito, porém um

risco relativo mais alto de óbito comparado com a população

correspondente. A EMPP apresentou um tempo mediano mais curto até

óbito a partir do início da doença, e um risco relativo de óbito mais alto.

7.5. Custos e qualidade de vida de Pacientes com

Esclerose Múltipla na Europa

Kobelt G, Berg J, Lindgren P, Fredrikson S, Jönsson B

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:918-926

O objetivo deste estudo foi avaliar o consumo global de recursos, a

capacidade de trabalho e a qualidade de vida de pacientes com esclerose

múltipla em nove países europeus.

Métodos: Informações sobre consumo de recursos relacionados à

esclerose múltipla, cuidados informais por parentes, perdas de

produtividade e qualidade de vida (utilidade) global foram coletadas com um

questionário pré-testado padronizado de 13.186 pacientes incluídos em

sociedades de esclerose múltipla nacionais ou acompanhados em clínicas

de neurologia. As informações de recursos incluíram todos os cuidados de

saúde e serviços sociais, despesas pessoais, cuidados informais e

ausências temporárias ou definitivas no trabalho. As informações sobre a

doença incluíram duração da doença, gravidade autoavaliada da doença e

surtos, capacidade funcional e fadiga. A qualidade de vida foi coletada como

utilidade. Os custos médios anuais por paciente (€, 2005) foram estimados

a partir de uma perspectiva de sociedade.

Resultados: A média de idade variou de 45,1 a 53,4 anos, e todos os níveis

de gravidade da doença foram representados. Entre 16% e 29% dos

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pacientes relataram ter experimentado um surto nos 3 meses anteriores à

coleta de dados.

A proporção de pacientes com aposentadoria precoce em função de EM

variou de 33% a 45%. O uso de recursos médicos diretos variou

consideravelmente entre os países, ao passo que o uso de recursos não

médicos (por ex., auxílios para andar, cadeiras de roda, modificações na

casa e carro) e serviços (por ex., cuidados em casa e transporte) foi

comparável.

O uso de cuidados informais foi altamente correlacionado com a gravidade

da doença, porém foi adicionalmente influenciado pelos sistemas de

cuidados de saúde e estrutura familiar. Todos os tipos de custos

aumentaram com a piora da doença. Os custos anuais médios totais por

paciente (ajustados para o poder de compra do PIB do país) foram

estimados em € 18.000 para doença a leve (EDSS < 4,0); € 36.500 para a

doença moderada (EDSS 4,0-6,5) e € 62.000 para a doença severa (EDSS

>7,0). A utilidade foi similar entre os países e em torno de 0,70 para um

paciente com um escore EDSS de 2,0 e em torno de 0,45 para um paciente

com EDSS de 6,5. Os custos intangíveis foram estimados como sendo em

torno de € 13.000 por paciente por ano.

7.6. Consequências sociais da Esclerose Múltipla (1):

Aposentadoria precoce e Desemprego temporário –

Um estudo de coortes prospectivo histórico

Pfleger H C C, Flachs E M, Koch-Henriksen N

Multiple Sclerosis Journal, 2010 Jan; 16(1): 121-126

A esclerose múltipla afeta pessoas jovens e de meia-idade e

frequentemente provoca incapacidades físicas e cognitivas. O objetivo deste

estudo foi descrever o andamento da vida profissional e carreira de

pacientes com esclerose múltipla no momento de início da doença e

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posteriormente, em termos de probabilidade de aposentadoria precoce e

desenvolvimento de remuneração.

Métodos: Foram incluídos neste estudo todos os 2.538 pacientes com

esclerose múltipla na Dinamarca com início da doença entre 1980 e 1989,

identificados através do Registro de EM da Dinamarca. Vinte pessoas de

controle equiparadas por paciente foram randomicamente extraídas do

sistema de registro civil do país. Informações sobre situação econômica

foram extraídas do sistema de Estatísticas da Dinamarca. Foi usada uma

técnica de análise de sobrevida iniciando no momento de início da doença.

Resultados: Os autores encontraram que a probabilidade de permanecer

sem aposentadoria precoce em 5 anos era de 70% para os pacientes e de

97% para os controles, e em 20 anos de 22% para os pacientes e 86% para

os controles. Devido aos baixos valores para aposentadoria precoce, as

remunerações brutas com o tempo foram mais baixas para os pacientes do

que para os controles.

Conclusão dos Autores: A esclerose múltipla afeta seriamente a vida

econômica dos pacientes, mesmo dentro de poucos anos do início da

doença.

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8. ESTUDOS DE TROCA DE TRATAMENTO –

FALHA TERAPÊUTICA E RESPOSTA SUBÓTIMA

8.1. Prognosticadores de Ausência de Atividade da

doença em Pacientes com Esclerose Múltipla

tratados com Natalizumabe

Prosperini L, Gianni C, Barletta V, et al.

J Neurol Sci, 2012 Dec 15;323(1-2):104-112

Este estudo teve como objetivo identificar prognosticadores basais da

resposta ao natalizumabe em pacientes com esclerose múltipla remitente-

recorrente (EMRR).

Métodos: Foram coletados prospectivamente dados clínicos e de RM de

pacientes com EMRR tratados com natalizumabe e acompanhados por 24

meses. Os pacientes foram classificados de acordo com diferentes

desfechos de resposta ao natalizumabe: (i) Respondedores “plenos”, ou

seja, aqueles sem surtos, sem piora de incapacidade sustentada na EDSS e

sem atividade em RM; (ii) Respondedores “parciais”, ou seja, aqueles

apresentando atividade em RM, porém sem surtos e/ou piora na EDSS; e

(iii) Respondedores “fracos”, ou seja, aqueles experimentando surtos e/ou

piora da EDSS.

Resultados: Os autores analisaram dados de 210 pacientes com EMRR

(147 mulheres e 63 homens); no final do período de 24 meses do estudo,

120 (57,1%), 36 (17,1%) e 54 (25,8%) pacientes foram definidos como

respondedores “plenos”, “parciais” ou “fracos”, respectivamente. Um total de

32 (89%) pacientes classificados como respondedores “parciais” apresentou

atividade em RM na avaliação em 6 meses; a maioria dos quais tinha > 2

lesões realçadas por contraste na RM realizada no basal ou > 2 surtos no

ano anterior ao início da terapia. Uma resposta “plena” ao natalizumabe foi

encontrada mais provavelmente em pacientes com 2 surtos no ano

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anterior ao início do tratamento (razão de probabilidades (OR) = 3,68;

p=0,002) e naqueles com um escore EDSS 2,5 no basal (OR = 3,60;

p<0,001). De forma correspondente, os pacientes com > 2 surtos no ano

anterior ao início do tratamento, ou aqueles com um escore EDSS ≥ 3,0 no

basal foram mais prováveis de ser classificados como “fracos”

respondedores. Esses resultados foram replicados mesmo após a exclusão

de 20 pacientes que desenvolveram anticorpos contra o natalizumabe.

Conclusão dos Autores: Os resultados deste estudo sugerem que o

natalizumabe pode levar a uma remissão completa da EM se for iniciado em

pacientes com doença menos agressiva (ou seja, poucos surtos e

incapacidade leve), sugerindo deste modo seu possível papel como primeira

opção de troca, ou mesmo como terapia de primeira linha, pelo menos em

pacientes JCV-negativos.

Os autores também apoiam a recomendação contra uma descontinuação

imediata do tratamento, apesar de ocorrência de atividade em RM, nos

primeiros meses de tratamento, uma vez que ausência de atividade clínica

da doença ainda poderia ser alcançada.

8.2. Efeitos de surtos sobre a Progressão inicial de

incapacidade em Pacientes com Esclerose Múltipla

tratados com Betainteferona

Bosca I, Coret F, Valero C, Pascual A M, et al.

Multiple Sclerosis Journal, 2008 Jun; 14(5):636-639

Este foi um estudo observacional para explorar os efeitos de variáveis

demográficas e número de surtos sobre a progressão de incapacidade nos

dois primeiros anos de tratamento com betainteferona para EM

Métodos: Ao todo, foram incluídos no estudo 162 pacientes tratados com

betainteferona por pelo menos dois anos, 70,9% dos quais eram mulheres,

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a média de idade foi de 33,4 anos, a duração média da doença de 75,1

meses (~6,3 anos), e um escore EDSS médio de 2,4, com uma taxa de 1,3

surtos no ano anterior. O desfecho principal foi definido como um aumento

sustentado na EDSS (1,5 se EDSS prévia de 0-2,0; 1,0 se EDSS prévia de

2,5-4,0; 0,5 se EDSS prévia de 4,5 ou acima).

Resultados: Um total de 62,3% dos pacientes apresentou um ou mais

surtos e 32,7% atingiram aumento de incapacidade sustentada. A análise

de regressão de Cox univariável e multivariável mostrou significância

estatística apenas para os surtos nos dois primeiros anos após o tratamento

(HR para 1 surto: 3,4, p=0,05; HR para ≥ 2 surtos: 4,3, p<0,001).

A análise de sobrevida de Kaplan-Meier mostrou uma probabilidade mais

alta de progressão da EDSS para pacientes com um surto (p=0,02) e com ≥

2 surtos (p<0,001), sem diferenças entre eles (p=0,38).

Conclusão dos Autores: Os pacientes com um ou mais surtos nos

primeiros dois anos de tratamento com betainteferona desenvolveram uma

progressão mais precoce de incapacidade sustentada.

8.3. Retorno de atividade da Doença durante Interrupção do

tratamento com Natalizumabe em Pacientes com

Esclerose Múltipla

O’Connor P W, Goodman A, Kappos L, et al.

Neurology, 2011 May 31;76(22):1858-1865

Devido ao risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva

(LMP) com a exposição crescente ao natalizumabe, alguns médicos

interrompem o tratamento de pacientes com EM apesar de uma falta de

dados relativos à segurança da interrupção do tratamento, à taxa e

gravidade de retorno de atividade da doença EM após interrupção do

tratamento, ou estratégias de tratamento alternativas. Este estudo teve

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como objetivo determinar os efeitos da interrupção do tratamento com

natalizumabe sobre medidas clínicas e de RM de atividade da doença em

pacientes com EM recorrente.

Métodos: Surtos clínicos e lesões realçadas por gadolínio (Gd+) foram

analisados ao longo de um período de 8 meses nos pacientes dos estudos

SENTINEL, AFFIRM e GLANCE do natalizumabe, e seus respectivos

estudos de extensão de segurança, após a suspensão voluntária da

administração de natalizumabe que ocorreu em fevereiro de 2005.

Resultados: Surtos foram analisados em 1.866 pacientes, e lesões Gd+

foram analisadas em 341 pacientes. Tanto as taxas anualizadas de surtos

como lesões Gd+ aumentaram logo após a interrupção do natalizumabe e

apresentaram um máximo entre 4 e 7 meses. Um retorno consistente de

atividade da doença foi observado independentemente da exposição global

ao natalizumabe, de se os pacientes receberam ou não terapias alternativas

para EM, e em pacientes com doença EM altamente ativa. Um rebote de

surtos ou atividade de lesões Gd+, para além dos níveis tratados com

placebo em estudos clínicos, não foi observado em qualquer das análises

conduzidas.

Conclusão dos Autores: Após a interrupção do tratamento com

natalizumabe, a atividade da doença EM retornou em um padrão que foi

consistente com as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas

conhecidas do natalizumabe, e não mostrou evidências de rebote.

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8.4. Observações durante uma Interrupção eletiva do

tratamento com Natalizumabe: um Estudo de pós-

comercialização

Borriello G, Prosperini L, Marinelli F, et al.

Mult Scler, 2011 Mar;17(3):373-375

O objetivo deste estudo foi determinar a duração ótima para interrupção

temporária da terapia com natalizumabe em pacientes que haviam recebido

terapia contínua com natalizumabe por 24 meses.

Métodos: Neste estudo prospectivo de pós-comercialização, 21 pacientes

com EM tratados com natalizumabe por 24 meses consecutivos elegeram

um estudo de interrupção do tratamento (90-180 dias).

Resultados: Durante uma duração média de interrupção do tratamento de

111,5 dias, 4 pacientes (19,0%) experimentaram um surto e 9 dentre 19

pacientes (47,4%) apresentaram atividade em RM. O número de lesões

realçadas por contraste no basal foi mais baixo do que durante a

interrupção do tratamento, porém a diferença não foi significativa.

Conclusão dos Autores: Esses achados sugerem que a atividade da

doença pode retornar após a última infusão de natalizumabe. Os pacientes

devem passar por avaliações regulares por RM durante a interrupção do

tratamento para rapidamente identificar qualquer retorno de atividade da

doença.

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8.5. Interrupções Estruturadas do Tratamento com

Natalizumabe na Esclerose Múltipla: Mal toleradas

Killestein J, Vennegoor A, Strijbis E M, et al.

Annals of Neurology, 68(3):392-395

Foi sugerido que a LMP associada com o natalizumabe poderia ser

prevenida por interrupções estruturadas do tratamento, porém evidências

que deem suporte a tais interrupções ainda não estão disponíveis. Neste

estudo, os autores apresentam observações iniciais em 10 pacientes com

esclerose múltipla que foram cuidadosamente monitorados por até 6 meses

após a descontinuação das infusões. Cumulativamente, uma combinação

de surtos clínicos e lesões realçadas novas e/ou aumentadas em imagens

por ressonância magnética ocorreu em 7 de 10 pacientes.

Embora os números sejam pequenos, esses dados sugerem que em

pacientes que foram trocados para o natalizumabe em função de atividade

da doença apesar de tratamento de primeira linha, uma interrupção

estruturada do natalizumabe sem restabelecimento alternativo de terapia

modificadora da doença é mal tolerada.

9. ESTUDOS EM ANDAMENTO DE TYSABRI®

9.1. ESTUDO STRATA41

Rudick R, Goodman A, Kappos L, et al.

O tratamento contínuo com natalizumabe reduz substancialmente o risco de

surtos e a progressão de incapacidade ao longo de 6 anos de

acompanhamento em pacientes com EM remitente-recorrente (EMRR), de

acordo com os resultados interinos do estudo aberto, em andamento,

41 Fonte: PeerView – Six Yar Data Show Continuous Natalizumab Treatment Reduces

Risk and Disability Progression in Multiple Scherosis. October 4, 2013

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STRATA, apresentados na 29a Reunião do Comitê Europeu para

Tratamento e Pesquisa de Esclerose Múltipla (ECTRIMS).

Os dados do estudo de Segurança da Re-Dosagem e Tratamento com

TYSABRI® (STRATA) são os primeiros dados conhecidos na EMRR a

demonstrar estabilidade de longo prazo de escores da Escala de Estado de

Incapacidade Expandida (EDSS) e a manutenção substancial de uma taxa

anualizada de surtos (TAS) muito baixa em uma grande população de

estudo.

O estudo multinacional STRATA está avaliando a segurança e a eficácia do

natalizumabe em pacientes com EMRR que completaram outros estudos do

natalizumabe e suas extensões abertas.

Na fase inicial do STRATA, 1.094 pacientes receberam natalizumabe

300 mg por via intravenosa a cada 4 semanas por 24 a 48 semanas. No

basal, os escores EDSS médios para os pacientes que originalmente

receberam natalizumabe ou placebo foram de 2,9 e 3,1, respectivamente.

Na Semana 48, esses escores foram de 2,7 e 3,1, respectivamente, e na

Semana 96, foram de 2,7 e 3,2. A incapacidade permaneceu estável por

todo o estudo, com os escores na Semana 288 mostrando uma EDSS

média de 2,9 e 3,2 para o natalizumabe e placebo, respectivamente. A TAS

permaneceu baixa em 0,15 até 20 de março de 2013.

Onze casos de LMP ocorreram nos pacientes do estudo STRATA. Esses

pacientes receberam 33 a 76 doses de natalizumabe no STRATA; todos

eram positivos para anticorpos anti-JCV no diagnóstico de LMP, e 4 dos 11

pacientes tinham uso prévio de imunossupressores.

Na população global do STRATA, eventos adversos graves incluíram

infecções e infestações (4%), neoplasias (3%) e distúrbios gastrintestinais

(2%).

Os dados até o momento do estudo STRATA reforçam os resultados de

estudos clínicos de registro do natalizumabe, onde o risco de surtos foi

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reduzido em 68% e a progressão de incapacidade foi reduzida em 42% a

54%.

9.2. PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI®

(TOP)

O TOP é um estudo aberto, multinacional, prospectivo, observacional de

pacientes em terapia (ou planejada) com TYSABRI®. Os desfechos incluem

a segurança de longo prazo, a atividade da EM e a progressão de

incapacidade (EDSS). As características basais da doença serão avaliadas

como indicadores de prognóstico. Os resultados serão comparados com

coortes externas adequadamente equiparadas de um estudo autônomo.

Desfechos adicionais incluem a avaliação de prevalência de anticorpos anti-

JCV por toda a duração do estudo.42

O Programa TOP de TYSABRI® foi iniciado em junho de 2007, tem uma

data primária de término esperado em dezembro de 2013 e inscreverá um

número estimado de 6.000 pacientes.

A medida primária de desfecho é a ocorrência de eventos adversos graves

(EAGs) diferentes de surto de EM. As medidas secundárias de desfecho

são a ocorrência de surtos, progressão da EDSS, avaliação de variáveis

basais como um fator prognóstico e a prevalência de anticorpos anti-JCV.

Os principais critérios de inclusão são:

Idade de 18 a 55 anos, ambos os sexos

Diagnóstico documentado de EMRR

Não ter recebido tratamento anterior com natalizumabe ou não ter

recebido mais de 3 infusões de TYSABRI® antes da inclusão no estudo

42 Fonte: ClinicalTrial.gov, disponível em

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00493298

MÓDULO 6 – TYSABRI®

124

Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.

O paciente deve estar disposto a receber tratamento com TYSABRI®

antes da inclusão no estudo

Ter apresentado pelo menos um surto no ano anterior.

Os principais critérios de exclusão são:

Histórico de LMP ou outras infecções oportunistas, e/ou risco aumentado

para infecções oportunistas

Histórico de positivo para anticorpos anti-natalizumabe

Terapia imunomoduladora ou imunossupressora concomitante durante a

terapia com TYSABRI®

Paciente imunocomprometido no momento de inclusão no estudo

Malignidade ativa conhecida

As mulheres não devem estar amamentando nem estar grávidas, nem

planejando engravidar (devem usar métodos contraceptivos, a menos

que sejam cirurgicamente estéreis).

9.3. TYGRIS: Programa Observacional Global de

TYSABRI®

em Segurança

O Programa Observacional Global de TYSABRI® em Segurança (TYGRIS) é

um programa de coorte observacional de segurança desenhado para se

obter dados de segurança de longo prazo em pacientes com EM tratados

com TYSABRI® em uma situação de prática clínica nos Estados Unidos e

Canadá. Também encontra-se em andamento o programa TYGRIS-ROW

recrutando pacientes de países diferentes dos Estados Unidos e Canadá.

O objetivo deste estudo é determinar a incidência e o padrão de infecções

graves, malignidades e outros eventos adversos graves em pacientes com

esclerose múltipla tratados com TYSABRI®.

MÓDULO 6 – TYSABRI®

125

Este material de treinamento é confidencial e de uso exclusivo de funcionários Biogen Idec. Não pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorização prévia e por escrito da empresa. Dez 2013.

O médico prescrevendo TYSABRI® coletará informações em visitas clínicas

de rotina (usando ferramentas padrão de coleta de dados) a intervalos de

aproximadamente 6 meses por cerca de 5 anos a partir da primeira infusão

de TYSABRI®.

O Programa TYGRIS de TYSABRI® foi iniciado em janeiro de 2007, tem

uma data primária de término esperado em setembro de 2014 e inscreverá

um número estimado de 3.000 pacientes.

A medida primária de desfecho é a incidência e padrão de infecções graves,

malignidades e outros eventos adversos graves (EAGs) em pacientes com

esclerose múltipla tratados com TYSABRI®.

Todos os pacientes com EM nos Estados Unidos e Canadá recebendo

TYSABRI® na prática clínica padrão por menos ou igual a 3 infusões são

elegíveis para participar no TYGRIS.