6 - anestÉsicos locais

ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS LOCAISLOCAIS

Química FarmacêuticaQuímica Farmacêutica

Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas.Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas.

Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. NabasNabas 22

ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS

I- Conceito:I- Conceito: São agentes que bloqueiam São agentes que bloqueiam

reversivelmente a geração e a condução de reversivelmente a geração e a condução de impulsos através da fibra nervosa.impulsos através da fibra nervosa.



II – Emprego:II – Emprego: São amplamente empregados em cirurgia, São amplamente empregados em cirurgia,

odontologia e oftalmologia, com o intuito de provocar o odontologia e oftalmologia, com o intuito de provocar o bloqueio parcial ou completo da transmissão de bloqueio parcial ou completo da transmissão de impulsos e, nervos periféricos ou terminações nervosas.impulsos e, nervos periféricos ou terminações nervosas.

Com o intuito de prolongar ou intensificar o efeito Com o intuito de prolongar ou intensificar o efeito produzido pelos mesmos, às soluções destes costuma-produzido pelos mesmos, às soluções destes costuma-se incorporar vasoconstritores, sendo o mais usual a se incorporar vasoconstritores, sendo o mais usual a epinefrina. Outros vasoconstritores recomendados são: epinefrina. Outros vasoconstritores recomendados são: levonordefrina, fenilefrina e levarterenol.levonordefrina, fenilefrina e levarterenol.


ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS III- Classificação:III- Classificação: Quase todos os agentes usados como anestésicos locais se Quase todos os agentes usados como anestésicos locais se

apresentam na forma de aminas terciárias e mais raramente apresentam na forma de aminas terciárias e mais raramente secundárias, e situa-se em duas categorias, aminoésteres ou secundárias, e situa-se em duas categorias, aminoésteres ou aminoamidas. A sua estrutura molecular é representada por um aminoamidas. A sua estrutura molecular é representada por um grupo lipofílico unido a um grupo hidrofílico através de uma cadeia grupo lipofílico unido a um grupo hidrofílico através de uma cadeia intermediária. O núcleo lipofílico, um anel benzênico na maioria dos intermediária. O núcleo lipofílico, um anel benzênico na maioria dos casos, empresta ao anestésico a capacidade de dissolverem-se casos, empresta ao anestésico a capacidade de dissolverem-se nos lipídios, o que facilita a sua progressão através dos tecidos e nos lipídios, o que facilita a sua progressão através dos tecidos e penetração na fibra nervosa. A porção hidrofílica da molécula, sob penetração na fibra nervosa. A porção hidrofílica da molécula, sob forma de uma amina secundária ou terciária, proporciona a forma de uma amina secundária ou terciária, proporciona a solubilidade em água e a cadeia intermediária pode ser constituída solubilidade em água e a cadeia intermediária pode ser constituída por uma união éster (procaína ou tetracaína) ou amida (lidocaína ou por uma união éster (procaína ou tetracaína) ou amida (lidocaína ou prilocaína).prilocaína).

Exceção:Exceção: p-aminobenzoato de etila ( p-aminobenzoato de etila (benzocaínabenzocaína), que não tem em ), que não tem em sua molécula o grupamento amina.sua molécula o grupamento amina.


ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS Estrutura Química dos Anestésicos Estrutura Química dos Anestésicos

Locais:Locais:

O

O C C N

C2H5

C2H5

NH2

H H

HH

Grupo AromáticoGrupo Amino

TIPO ÉSTER

N

H

C CNH2

H

H

O

N

C2H5

C2H5

Grupo Aromático Grupo Amino

Cadeia Intermediária

PROCAÍNA

LIDOCAÍNA

TIPO AMIDA



Classes:Classes: Os anestésicos locais atualmente Os anestésicos locais atualmente

usados na terapêutica podem ser usados na terapêutica podem ser agrupados nas seguintes classes: agrupados nas seguintes classes: derivados de ésteres, derivados de derivados de ésteres, derivados de amidas e anestésicos locais diversos.amidas e anestésicos locais diversos.



B.1) Derivados de Ésteres:B.1) Derivados de Ésteres: Os mais conhecidos e usados são: Os mais conhecidos e usados são:

ésteres do ácido benzóico ésteres do ácido benzóico (cocaína, isobucaína, (cocaína, isobucaína, propanocaína), propanocaína), ésteres do ácido p-ésteres do ácido p-aminobenzóico aminobenzóico (procaína, clorprocaína, (procaína, clorprocaína, benzocaína, tetracaína), benzocaína, tetracaína), ésteres do ácido m-ésteres do ácido m-aminobenzóico aminobenzóico (proximetacaína) e (proximetacaína) e ésteres do ésteres do ácido p-alcoxibenzóico ácido p-alcoxibenzóico (ciclometicaína e (ciclometicaína e paretoxicaína). Estes fármacos por serem paretoxicaína). Estes fármacos por serem ésteres são rapidamente hidrolisados, seja ésteres são rapidamente hidrolisados, seja in in vivovivo, seja , seja in vitroin vitro, perdendo sua atividade., perdendo sua atividade.


ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS Cocaína:Cocaína: Em 1860 foi isolado o alcalóide cocaína das folhas do Em 1860 foi isolado o alcalóide cocaína das folhas do

arbusto de arbusto de Erythroxylon cocaErythroxylon coca e sua farmacologia foi e sua farmacologia foi estudada, em 1880, por Von Anrep, que a recomendou como estudada, em 1880, por Von Anrep, que a recomendou como anestésico local, e, em 1844, Freud relatou seu efeito anestésico local, e, em 1844, Freud relatou seu efeito fisiológico, e Köller demonstrou sua utilidade na oftalmologia.fisiológico, e Köller demonstrou sua utilidade na oftalmologia.

Ela pode ser sintetizada também a partir da ecgonina. Ela pode ser sintetizada também a partir da ecgonina. Apresentam-se como cristais incolores ou pó branco sendo Apresentam-se como cristais incolores ou pó branco sendo pouco solúvel em água. É uma amina terciária. A cocaína é pouco solúvel em água. É uma amina terciária. A cocaína é empregada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta, empregada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta, vagina e reto, mas não deve ser injetada nem ingerida. Com vagina e reto, mas não deve ser injetada nem ingerida. Com a introdução de fármacos mais seguros e potentes, seu uso a introdução de fármacos mais seguros e potentes, seu uso está em declínio, mas tem largo emprego em viciados em está em declínio, mas tem largo emprego em viciados em tóxicos.tóxicos.



N

CH3

OCH3O

O

OCOCAÍNA


ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS Procaína:Procaína: Empregada na forma de cloridrato, borato e Empregada na forma de cloridrato, borato e

nitrato. Há preparações que contém associações de nitrato. Há preparações que contém associações de procaína com outros anestésicos locais (propoxicaína, procaína com outros anestésicos locais (propoxicaína, tetracaína) ou adrenomiméticos (fenilefrina, levarterenol, tetracaína) ou adrenomiméticos (fenilefrina, levarterenol, levonerdefrina).levonerdefrina).

A procaína é o protótipo dos anestésicos locais A procaína é o protótipo dos anestésicos locais de uso parenteral. Também é empregada de uso parenteral. Também é empregada intravenosamente no tratamento de arritmias cardíacas. intravenosamente no tratamento de arritmias cardíacas. Por ser hidrolisada a ácido p-aminobenzóico, não deve Por ser hidrolisada a ácido p-aminobenzóico, não deve ser administrada simultaneamente com fármacos ser administrada simultaneamente com fármacos sulfamídicos, dos quais este ácido é antagonista sulfamídicos, dos quais este ácido é antagonista competitivo.competitivo.


ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS Derivados de Amidas:Derivados de Amidas: Os anestésicos locais derivados de amidas encontram Os anestésicos locais derivados de amidas encontram

ampla aplicação terapêutica. Esta classe de fármacos ampla aplicação terapêutica. Esta classe de fármacos compreende três subgrupos: a) amidas clássicas, como a compreende três subgrupos: a) amidas clássicas, como a cinchocaína; b) anilidas, toluidinas e 2,6-xilidinas, cujo cinchocaína; b) anilidas, toluidinas e 2,6-xilidinas, cujo protótipo é a lidocaína; c) aminas terciárias, representadas protótipo é a lidocaína; c) aminas terciárias, representadas pela oxetacaína.pela oxetacaína.

Os primeiros dois grupos podem ser considerados Os primeiros dois grupos podem ser considerados como resultantes da substituição do átomo de oxigênio como resultantes da substituição do átomo de oxigênio estérico dos derivados de éster pelo grupo isóstero NH. Estas estérico dos derivados de éster pelo grupo isóstero NH. Estas substâncias são, portanto, mais estáveis e mais resistentes à substâncias são, portanto, mais estáveis e mais resistentes à hidrólise do que os ésteres matrizes. Esta resistência à hidrólise do que os ésteres matrizes. Esta resistência à hidrólise é reforçada pelo efeito estérico das metilas na hidrólise é reforçada pelo efeito estérico das metilas na posição orto em relação ao grupo amídico.posição orto em relação ao grupo amídico.



Lidocaína:Lidocaína: Tanto a base livre quanto o cloridrato são pós Tanto a base livre quanto o cloridrato são pós

cristalinos de odor característico. É o mais estável dos cristalinos de odor característico. É o mais estável dos anestésicos locais, mostrando-se extremamente anestésicos locais, mostrando-se extremamente resistente à hidrólise.resistente à hidrólise.

Cloridrato de Bupivacaína:Cloridrato de Bupivacaína: Pós cristalinos branco, solúveis em água e em Pós cristalinos branco, solúveis em água e em

etanol. Seu efeito anestésico dura três vezes mais do etanol. Seu efeito anestésico dura três vezes mais do que a lidocaína. Usado bastante em trabalhos de parto, que a lidocaína. Usado bastante em trabalhos de parto, normalmente com epinefrina, o que faz com que normalmente com epinefrina, o que faz com que aumente a sua duração de efeito.aumente a sua duração de efeito.



Tipos Diversos:Tipos Diversos: Há vários anestésicos locais nesta Há vários anestésicos locais nesta

categoria, como diclonina, fenacaína, categoria, como diclonina, fenacaína, promocaína, quinisocaína, diperocaína e outros.promocaína, quinisocaína, diperocaína e outros.

Diclonina:Diclonina: Estruturalmente, é uma cetona. Seu uso Estruturalmente, é uma cetona. Seu uso

primário está na anestesia superficial. Por ser primário está na anestesia superficial. Por ser irritante tecidual; não deve ser injetada nem irritante tecidual; não deve ser injetada nem infiltrada nos tecidos. infiltrada nos tecidos.



Relação Estrutura-Atividade (R.E.A.):Relação Estrutura-Atividade (R.E.A.): C.1) Modificações do grupo amino:C.1) Modificações do grupo amino: - Aminas 1as têm baixa atividade, e - Aminas 1as têm baixa atividade, e

geralmente são muito irritantes;geralmente são muito irritantes; - As aminas 2as e 3as têm uma boa - As aminas 2as e 3as têm uma boa

atividade, no entanto as 2as são mais irritantes;atividade, no entanto as 2as são mais irritantes; - As aminas 4as têm atividade, mas pouca - As aminas 4as têm atividade, mas pouca

penetração nos tecidos, por isso, não são penetração nos tecidos, por isso, não são usadas terapeuticamente;usadas terapeuticamente;



C

O

CH3

CH N

H

HCH3

C

O

CH3

CH N

C3H7

HCH3

Amina Secundárias

NH

NCH3

CH3

O

CH3

CH3

Amina Terciárias

Amina Primárias

NH

N+

CH3

CH3

O

CH3

CH3

CH3

Aminas Quaternárias



- - O tipo de substituinte do N é crítico. Geralmente O tipo de substituinte do N é crítico. Geralmente quanto maior o número de carbonos maior a potência e quanto maior o número de carbonos maior a potência e também sua toxicidade, até o máximo de 3 ou 4 átomos também sua toxicidade, até o máximo de 3 ou 4 átomos de carbono. Acima disso a atividade diminui, assim de carbono. Acima disso a atividade diminui, assim sendo os análogos são lipossolúveis. A ramificação sendo os análogos são lipossolúveis. A ramificação também aumenta a atividade. Geralmente o substituinte também aumenta a atividade. Geralmente o substituinte do nitrogênio é o metil, o etil ou o propil, ou então o do nitrogênio é o metil, o etil ou o propil, ou então o nitrogênio está inserido no anel, como no caso das nitrogênio está inserido no anel, como no caso das piperidinas. A adição de substituintes polares ao piperidinas. A adição de substituintes polares ao nitrogênio, tais como a hidroxila, causam uma grande nitrogênio, tais como a hidroxila, causam uma grande diminuição da atividade anestésica local;diminuição da atividade anestésica local;



NH

O

N

CH3

CH3

NH

NHN

CH3

CH3O

O CH3

C

O

CH3

CH N

C3H7

HCH3

NH

N

CH3

O

CH3

CH3

CH3

NH

O

CH3

CH3

N

CH3Piperidinas



- Alguns análogos não têm o grupamento - Alguns análogos não têm o grupamento amino, tal como a benzocaína. Mas ela é amino, tal como a benzocaína. Mas ela é ativa, mesmo com baixa ativa, mesmo com baixa hidrossolubilidade.hidrossolubilidade.

OCH3

O

Benzocaína


ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS Modificações da cadeia intermediária:Modificações da cadeia intermediária: - Nos análogos do tipo procaína, a ramificação - Nos análogos do tipo procaína, a ramificação

(especialmente do carbono alfa) aumenta a duração de (especialmente do carbono alfa) aumenta a duração de ação. Este efeito não é observado na série da lidocaína.ação. Este efeito não é observado na série da lidocaína.

ON

CH3

CH3

NH2

O

Procaína

O NH

O CH3

Hexilcaína: - éster simples;

- carbono alfa com grupo doador de elétrons.



- O aumento no tamanho da cadeia - O aumento no tamanho da cadeia aumentará a potência, mas também aumentará a potência, mas também aumentará a toxicidade.aumentará a toxicidade.

O

NH2

O

N

CH3

CH3

Derivado com cadeia intermediária maior, maior potência e maior toxicidade.

ON

CH3

CH3

NH2

O

Procaína



- Os ésteres são os grupos funcionais mais - Os ésteres são os grupos funcionais mais comuns. A carbonila deve estar conjugada com comuns. A carbonila deve estar conjugada com o anel aromático para que se tenha atividade. o anel aromático para que se tenha atividade. Ésteres invertidos são inativos, e compostos Ésteres invertidos são inativos, e compostos com um metileno inserido entre a carbonila e o com um metileno inserido entre a carbonila e o anel aromático têm baixa atividade e poucos anel aromático têm baixa atividade e poucos efeitos colaterais anticolinérgicos. Os tioésteres efeitos colaterais anticolinérgicos. Os tioésteres têm sua atividade melhorada, mas são têm sua atividade melhorada, mas são rapidamente hidrolisados a ésteres.rapidamente hidrolisados a ésteres.



OR

O

Éster

O R

O

Éster invertido

SR

O

Tioéster



- As amidas também são ativas, mas sua atividade - As amidas também são ativas, mas sua atividade depende de sua estrutura química. A conversão da procaína para depende de sua estrutura química. A conversão da procaína para a procainamida destrói sua atividade anestésica e reduz sua a procainamida destrói sua atividade anestésica e reduz sua lipossolubilidade mas aumenta a estabilidade deste composto, no lipossolubilidade mas aumenta a estabilidade deste composto, no entanto, a dibucaína tem lipossolubilidade suficiente para ter entanto, a dibucaína tem lipossolubilidade suficiente para ter atividade anestésica, mesmo sendo uma amida.atividade anestésica, mesmo sendo uma amida.

- As amidas invertidas são ativas na série da lidocaína, - As amidas invertidas são ativas na série da lidocaína, mas a posição orto deve estar substituída para reduzir a hidrólise mas a posição orto deve estar substituída para reduzir a hidrólise da amida.da amida.



NH R

O

CH3

CH3

Amida invertida

NH

O

N

CH3

CH3

Procainamida

NH

NHN

CH3

CH3O

O CH3

Dibucaína



- A troca do grupo éster por cetona, éter, - A troca do grupo éster por cetona, éter, tioéter ou sulfona resulta em análogos tioéter ou sulfona resulta em análogos com pouca ou nenhuma atividade.com pouca ou nenhuma atividade.

N

OCH3

O

Diclonina: - cetona simples;

- anel aromático substituído.

O CH3

O

NH2

Benzocaína: - baixa hidrossolubilidade



Modificações do anel aromático:Modificações do anel aromático: - Ésteres simples do ácido benzóico, tais - Ésteres simples do ácido benzóico, tais

como a benzocaína, têm baixa atividade. Sua como a benzocaína, têm baixa atividade. Sua atividade aumenta com ramificação ou então atividade aumenta com ramificação ou então com a introdução de uma cadeia aberta dos com a introdução de uma cadeia aberta dos grupos alquilamino ou com a ramificação da grupos alquilamino ou com a ramificação da cadeia intermediária.cadeia intermediária.



OCH3

O

Benzocaína

O NH

O CH3





- Como já mencionado, os anestésicos - Como já mencionado, os anestésicos locais do tipo lidocaína (amidas invertidas) locais do tipo lidocaína (amidas invertidas) devem ser orto-substituídas.devem ser orto-substituídas.

NH

NCH3

CH3

O

CH3

CH3

Lidocaína



- Cetonas simples têm baixa atividade - Cetonas simples têm baixa atividade a menos que o anel aromático esteja a menos que o anel aromático esteja substituído, como no caso da diclonina.substituído, como no caso da diclonina.

OCH3

O

N

O

OCH3

Benzocaína Diclonina



- Grupos doadores de elétrons (alcoxi, alquil, - Grupos doadores de elétrons (alcoxi, alquil, amino, alquilamino) ligados ao anel aromático amino, alquilamino) ligados ao anel aromático aumentam a duração de ação, assim como eles aumentam a duração de ação, assim como eles estabilizam os grupos funcionais éster ou estabilizam os grupos funcionais éster ou amida. Ao contrário, grupos aceptores de amida. Ao contrário, grupos aceptores de elétrons (nitro, ciano, halogênio, COOEt) elétrons (nitro, ciano, halogênio, COOEt) reduzem a duração da ação, pois reduzem a duração da ação, pois desestabilizam os grupos funcionais desestabilizam os grupos funcionais hidrolisáveis da cadeia intermediária.hidrolisáveis da cadeia intermediária.



C O

O

CH2 CH2 N

CH3

CH3

NH2

Cl

Clorprocaína

C

O

CH3

CH N

C3H7

HCH3

Prilocaína



- A adição de um segundo - A adição de um segundo substituinte no anel aromático aumenta a substituinte no anel aromático aumenta a atividade (p.ex.: a procaína versus a atividade (p.ex.: a procaína versus a propoxicaína). O tamanho desse propoxicaína). O tamanho desse substituinte segue as mesmas regras substituinte segue as mesmas regras daqueles dos substituintes do nitrogênio daqueles dos substituintes do nitrogênio (a atividade aumenta até 3 ou 4 átomos (a atividade aumenta até 3 ou 4 átomos de carbono, então após isso ela diminui).de carbono, então após isso ela diminui).



ON

CH3

CH3

NH2

O

Procaína

ON

CH3

CH3

NH2

O

OCH3

Propoxicaína: - mais ativa do que a procaína, devido a existência de um segundo substituinte no anel aromático.



AGENTES ESPECÍFICOS:AGENTES ESPECÍFICOS:



O N

O

CH3

Piperocaína: - éster simples;

- anel aromático não substituído

O NH

O CH3



O N

O

CH3

Ciclometilcaína: - éster simples;


O CH3

O

NH2

Benzocaína: - baixa hidrossolubilidade



N

OCH3

O

Diclonina: - cetona simples;


O CH3

O NHN

CH3

CH3

Dibucaína: - grupo amida, mas com lipossolubilidade suficiente para ter atividade.



ON

CH3

CH3

NH2

O

Procaína

ON

CH3

CH3

NH2

OCl

Clorprocaína: - 2 vezes mais ativa do que a procaína, com hidrólise do grupo éster mais rápida.

NHN

CH3

CH3

NH2

O

Procainamida: - inativo como anestésico local.

ON

CH3

CH3

NH2

O

OCH3

Propoxicaína: - mais ativa do que a procaína, devido a existência de um segundo substituinte no anel aromático.



NH

NCH3

CH3

O

CH3

CH3

Lidocaína

NH

O

CH3

CH3

N

CH3

Bupivacaína

N

NH

O

O

OH

OH

OH

OHOH

NH2

OH

Tetrodotoxina: - 1000 vezes mais potente do que a procaína;

- com toxicidade neurotóxica.

6 - anestÉsicos locais

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