5.1 daines, paracetamol, flupirtina

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Antiinflamatórios Não Esteroidais AINES ATUALIZADO 09.10.2009 1 ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS , O PARACETAMOL e a flupirtina `Drogas tipo-Aspirina´ `Antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos (AINES)´ Livros: 1. Goodman & Gilman, 2. Penildon Silva e 3. Grundy Roteiro 1. Conceito: São agentes antiinflamatórios que modificam os sinais e sintomas da inflamação. Em geral são quimicamente diferentes e em geral têm as mesmas propriedades terapêuticas e os mesmos efeitos colaterais. Química: a maioria é ácido orgânico. Prototipo (Ácido Acetilsalicílico=ASPIRINA) 2. Propriedades & Mecanismo da Ação 1) Antiinflamatório & Bloqueio da Via da COX + Ação Antioxidante. 2) Analgésico & Bloqueio da produção de PGE2, PGF2alfa e PGI2. (também bloqueia a produção de tromboxano pelas plaquetas). 3) Antipirético & Bloqueio da produção de PGE2 na área do cérebro que controla a temperatura. PROVA:ASPIRINA, PARACETAMOL OU DIPIRONA, são antipirétiocos. A aspirina só reduz a temperatura corporal decorrente de doenças, não é funcional, por exemplo, no exercício físico. 3. Efeitos Colaterais (adversos) dos AINES “comuns‟ 4. Classificação 5. Toxicidade Em doses terapêuticas . I. Discrasias sanguíneas (depressão da medula óssea): (a maioria) anemias, etc. II. Síndrome de Reye (salicilatos em crianças com infecção virótica). III. Nefropatia Analgésica (uso continuado ou crônico de DAINES). Na nefropatia analgésica, os mais perigosos: Paracetamol , Aspirina e misturas analgésicas Em doses tóxicas : I. Paracetamol : (Figura 8.3) Hepatotoxicidade & Esplenotoxicidade II. Salicilato : Aguda „grave‟ Crônica „leve‟ - “Salicismo” III. A maioria (Piroxicam?) : Toxicidade Hepática e Renal.

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Page 1: 5.1 DAINES, Paracetamol, Flupirtina

Antiinflamatórios Não Esteroidais – AINES

ATUALIZADO – 09.10.2009

1

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS, O PARACETAMOL e a flupirtina

`Drogas tipo-Aspirina´

`Antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos (AINES)´

Livros: 1. Goodman & Gilman, 2. Penildon Silva e 3. Grundy

Roteiro

1. Conceito: São agentes antiinflamatórios que modificam os sinais e sintomas da

inflamação. Em geral são quimicamente diferentes e em geral têm as mesmas propriedades

terapêuticas e os mesmos efeitos colaterais. Química: a maioria é ácido orgânico.

Prototipo (Ácido Acetilsalicílico=ASPIRINA)

2. Propriedades & Mecanismo da Ação

1) Antiinflamatório & Bloqueio da Via da COX + Ação Antioxidante.

2) Analgésico & Bloqueio da produção de PGE2, PGF2alfa e PGI2. (também

bloqueia a produção de tromboxano pelas plaquetas).

3) Antipirético & Bloqueio da produção de PGE2 na área do cérebro que controla

a temperatura. PROVA:ASPIRINA, PARACETAMOL OU DIPIRONA, são

antipirétiocos. A aspirina só reduz a temperatura corporal decorrente de

doenças, não é funcional, por exemplo, no exercício físico.

3. Efeitos Colaterais (adversos) dos AINES “comuns‟

4. Classificação

5. Toxicidade

Em doses terapêuticas. I. Discrasias sanguíneas(depressão da medula óssea): (a

maioria) – anemias, etc.

II. Síndrome de Reye (salicilatos em crianças com infecção

virótica).

III. Nefropatia Analgésica (uso continuado ou crônico de

DAINES). Na nefropatia analgésica, os mais perigosos:

Paracetamol , Aspirina e misturas analgésicas

Em doses tóxicas:

I. Paracetamol: (Figura 8.3)

Hepatotoxicidade & Esplenotoxicidade

II. Salicilato :

Aguda „grave‟

Crônica „leve‟ - “Salicismo”

III. A maioria (Piroxicam?) : Toxicidade Hepática e Renal.

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6. Usos terapêuticos.

7. Contra-indicações

2. Mecanismo de ação básico: A ativação da via da

cicloxigenase (COX) causa: 1) dor, 2) cefaléias vasculares, febre e inflamação.

AA PGG2 PGGH2 PGE1, PGE2, PGD2,

COX PGI2, PGF2a,

TXA2, etc

: Sintase da prostaglandina H2.

Cascata do Ácido Araquidônico

Fosfolípides

15 - HPETE 5 - HPETE PGG2

Lipoxina A

Fosfolipase A2

Ácido araquidônico

PGH2

Peroxidase

Lipoxina B Leucotrieno A4 (LTA4)

LTC4

LTD4

LTE4

Leucotrieno B4

(LTB4) Tromboxane

(TxA2)

Prostaciclina

(PGI2)

Prostaglandina

PGE2 PGD2

PGF2

Ciclooxigenases5-Lipooxigenase

15-LO

Cox2 é bloqueada

por

glicocorticóides.

RIM: COX1 e COX2

são expressas

normalmente no rim,

então os inibidores

altamente seletivos não

dão proteção renal.

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Dor - O alívio da dor é diferente em diferentes indivíduos por causa das diferenças genéticas

das enzimas (COX) = A dor é uma sensação subjetiva.

Efeito das drogas AINES

1) Analgésico (leve a moderada)

2) Antigota

3) Antiiflamatória

4) Antipirético

5) Alívio da cefaléia vascular

6) Antitrombos

Usos Terapêuticos das drogas AINES

1) Alívio da dor branda a moderada (várias): muscular, articulação, óssea e

cefaléia de origem vascular

2) Alívio da Gota aguda

3) Antiiflamatória

4) Febre

5) Artritre reumatóide

6) Dismenorréia

3) Efeitos colaterais comuns (5):

1. Efeitos Gastro-Intestinal (GI)-COX1

a. Dispepsia

b. Diarréia

c. Úlcera péptica

d. Hemorragia GI

2. Tendência a sangramento: -COX1

a. Inibição da agregação plaquetária (Aumento do tempo de sangramento)

3. Prolongamento da Gestação por inibição da motilidade uterina-

COX1

4. Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite

intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e retenção de

água e sal) -COX1

a. Por inibição da função renal mediada pelas PGs (edema)

b. Lesão crônica direta das drogas.

c. Alteração dos testes de função renal

Edema por retenção de

água e sal

Irritação gástrica

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d. Icterícia

5. Reações de Hipersensibilidade

PROTÓTIPO ASPIRINA: „Aspirina‟ [Hofman, 1853, Bayer] ou Ácido Acetilsalisílico. O ácido salicílico é o

princípio ativo. A aspirina reúne as 3 propriedades terapêuticas:

1. analgésico

2. antipirético

3. antiinflamatório

Efeitos Doses dependentes:

As Três Aspirinas

Aspirina I

Antitrombótica

Cardiologista

80mg/dia

Indetectável

Cox-1 plaquetária

Aspirina II

Analgésica, antipirética

Farmacêutico

325-650mg cada 4h

< 2.5mg/dl [ mM ]

Cox-1, Cox-2

Aspirina III

Antiinflamatória

Reumatologista

1,3g cada 4-6h

> 20mg/dl [mM ]

Cox-1, 2; transcrição de

sinalWeissman, G. 2001

Produtos naturais: Casca do salgueiro contém precursores do ácido salicílico; o óleo de

Wintergreen contém metilsalicilato. Ambos são usados para tratar o reumatismo.

Primeiras drogas sintetizadas: ácido acetilsalicílico (aspirina) e o ácido salicílico.

Farmacodinâmica da Aspirina & Usos: 1. Analgesia branda. A aspirina é considerada a droga de 1ª escolha para analgesia branda.

2. Antiinflamatório.

3. Antipirético.

4. Previne a trombose e outras doenças vasculares. Em doses pequenas (150 mg/dia) tem

efeito seletivo reduzindo a agregação plaquetária.

5. Reduz a diarréia causada por radioterapia de câncer cervical.

6. Reduz a perda de líquido na cólera.

7. Uricosúrica. A aspirina inibe a reabsorção do ácido úrico no túbulo proximal (mecanismo

uricosúrico). Em altas doses (5 g diárias). A aspirina não deve ser administrada em

pacientes sob tratamento com uricosúricos, pois a aspirina interfere com a ação de drogas

uricosúricas.

8. Agente ceratolítico (remoção de verrugas).

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9. Infarto do miocárdio

Contra-indicações: 1. Úlcera péptica, 2. Pacientes alérgicos, 3. Gota (em pacientes recebendo

medicação de outros antigotosos) e 4. Pacientes em terapia com Warfarim sódico (Anticoagulante

oral).

Formulações de Aspirina

Solubilidade:

Aspirina - é relativamente insolúvel em água (Figura 8.1).

Salicilato de sódio – é o sal do ácido salicílico (2/3 da potência da aspirina). Os sais de

cálçio e sódio são solúveis em água.

Metilsalicilato de sódio – uso apenas para aplicação tópica („Esfoliante‟), remoção de

verrugas.

Farmacocinética após administração oral da Aspirina:

1. Absorção principalmente no intestino delgado.

2. Concentração plasmática principalmente na forma de salicilato de sódio na forma ligada

(aproximadamente 85%) a proteína. Sua hidrólise é rápida no sangue e fígado.

3. Excreção (homem), normalmente como :

75% é ácido salicilúrico produzido pela conjugação do ácido salicílico com glicina

15% ácido saliciglicuronide

10% como salicilato livre. No envenenamento, a alcalinização da urina remove

principalmente o salicilato livre.

Aspirina : é um ácido orgânico. É relativamente insolúvel em água, O seu pKa = 3.5, assim no pH

do estômago (2,5) 91% da droga encontra-se na forma não ionizada (Figura 8.1). As formulações

de Aspirina tamponada e aspirina efervecente estão melhores dissolvidas; bem como Aspirina em

água quente. Assim, estas formulações são melhores absorvidas porque encontram-se mais

dissolvidas. Alem disso, no caso das formulas tamponadas em base, o pH não é suficiente para

alterar o pH do estômago e assim, a boa absorção ocorre.

Salicilato de sódio Sal. É o sal do ácido acetil salicílico e tem 2/3 da potencia da aspirina. Este

sal mais o sal de Cálcio são solúveis em água.

Metilsalicilato de sódio : uso apenas para aplicação tópica. Remoção de verrugas.

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FIGURA 8.1 - FARMACOCINÉTICA PARCIAL DA ASPIRINA

Absorção das formulações de Aspirina. Absorção do ácido acetilsalicílico na forma lipossolúvel.

Concentração total de salicilatos no plasma, seguindo a administração oral de várias preparações

de aspirina. A dose total foi equivalente a 640 mg de aspirina em todos os casos. [conforme

Penildon Silva,1998]

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Figura 8.2

Produção fisiológica e inflamatória de prostaglandinas.

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Comparação entre aspirina e morfina como agentes analgésicos. Tabela 8.2:

2. Métodos disponíveis para aliviar a dor.Tabela 8.3

[Grundy].

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Drogas AINES da tabela abaixo:

Maior: Indometacina, Fenilbutazona e Piroxicam.

Efeito Antiinflamatório: Médio: Ibuprofeno e outros.

Mínimo:Paracetamol, Flupirtina.

Efeito Antipirético: Mesmo: Aspirina, paracetamol, dipirona.

Mínimo: Diclofenaco, Flupirtina.

Efeito Analgésico: O maior: Flupirtina.

Lembrete para memorizar

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4) Classificação. Duas classificações são conhecidas, em ordem

cronológica: 1) Baseada na estrutura química. Utilizada anteriormente „a descoberta das COXs2.

Os analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios ou drogas antiinflamatórios não esteroidais

(DAINEs) constituem um grupo muito heterogêneo de compostos que apresentam variadas

estruturas químicas, podendo ser distribuios nas seguintes classes, de acôrdo com o grupo químico

a que pertencem. São doze (XII) diferentes classes químicas. 2) Baseada na seletividade.

TABELA. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS

Classificação 1. De acordo com a estrutura química.

1. Derivados do Ácido salicílico (Salicilatos).

Äcido salicílico Ácido acetilsalicílico (Aspirina)

Salicilato de sódio Metilsalicilato de sódio

Diflunisal

2. Derivados Pirazolônicos (Pirazolona).

Dipirona (Neosaldina, Buscopan) Aminopirina (Cibalena)

Fenilbutazona (Tanderil) Apazona

Sulfinpirazona Oxifenilpirazona

3. Derivados do p-Aminofenol e a anilina:

Fenacetina & Paracetamol (Acetoaminofeno, Tilenol)

4. Derivados do Ácido fenilantranílico (Fenamatos).

Ácido mefenâmico (Ponstan) Ácido meclofenâmico

Ácido flufenamico (único antiinflamatório do grupo)

5. Derivados do Ácido Indolacético (Indolacéticos).

Indometacina (Indocid, mais eficaz que a Aspirina)

Sulindaco Glumetacina

6. Derivados do Ácido Pirrolacético. Tolmetino.

7. Derivados do Ácido Acético.

Diclofenaco de sódio (Voltaren)

Diclofenaco de potássio (Cataflan), Citorolaco

8. Derivados do Ácido Propiônico.

Fenoprofeno (Fenopron) Ibuprofeno (Motrin, Artril)

Naproxeno (Naproxyn)

9. Derivados do Oxicam (Ácido enólico):

Piroxicam (Feldene) Meloxicam, etc.

10. Derivados da Sulfonaídico: Nimesulida

11. Derivados da Butanona (Naftilcanonas): Nabumetona; Proquazona.

12. Derivados do Ácido carbâmico: Flupirtina.

13. Outros. Bufemax, Ácido niflúmico, Benzidamida, Glafemina., Voltarem +

Misoprostol (Artrotec).

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1. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO.

Principais representantes

1) Ácido Acetilsalicílico. Especialidades: Aspirina (Bayer).

AAS (Wintrop)

Atroveran (Gross)

Bayasperina (Bayer)

Ronal

Buferin

Salicilato de sódio

2) Diflunisal (Dorbid). É 10 vezes mais potente que a aspirina como analgésico e

antiinflamatório. É 1,5 vezes mais potente como antipirético.

Causam: Hipersensibilidade

Síndrome de Reye. Crianças com infecção viral (influenza, hepatite, etc) desenvolve

uma resposta aos salicilatos, que se caracteriza por modificações irreversíveis das

membranas das células nervosas que é a Síndrome de Reye.

Doenças renais e hepáticas, a longo prazo.

Nefropatia analgésica : O uso crônico ou a associação de dois ou mais analgésicos

aumenta a probabilidade de lesão (nefrite crînica, necrose papilar renal);

principalmente com Aspirina.

Intoxicação: 1. Intoxicação aguda e 2. Crônica (Salicismo)Correção do

envenenamento com salicilato :

1. Correção da perturbação do pH do sangue, ácido-base.

2. Terapia para desidratação e hipertermia.

3. Manutenção da função renal.

4. Remoção da droga por lavagem gástrica e diurese alcalina forçada.

Resumo: Ülcera Pética e sangue oculto, nas fezes, alterações visuais e auditivas,

distúrbios do equilíbrio ácido-básico, cetose inexplicável. Sonolência, sudorese,

sede, hiperventilação. Convulsões e coma. Encefalopatia, hemorragia insuficiência

cardiovascular e respiratória.

Overdose (Intoxicação aguda). Intoxicação grave devido „a dose alta de salicilatos e

caracterizada por: 1. Distúrbios do SNC, 2. Erupções cutâneas E 3. Alterações do equilíbio ácido-

básico.

Salicismo. Intoxicação crônica. É freqüente em indivíduos sob terapia de doenças inflamatórias

crônicas, como por exemplo, na febre reumática. É considerada uma Intoxicação leve. Sintomas

para diagnóstico:

Sons na cabeça (Zumbido) Redução na audição Sede

Tontura Náusea e vômito Sonolência

Visão nublada Confusão mental Sedação

Comentários: Antiinflamatórios

(+), Analgésicos (+),

Antipiréticos (+).

Antiiflamatórios mais eficazes:

1. Indometacina (++).

2. Piroxicam (++).

3. Fenilbutazona (++).

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2. DERIVADOS PIRAZOLONICOS.

Dipirona – convulsões febris em crianças e doença neoplásica

Fenilbutazona – Gota aguda e artrite reumatóide.

Comentários. São potencialmente tóxicos e devem ser evitados para tratamentos

prolongados. Em relação a este grupo, deve-se pensar na toxicidade e,

somente depois no benefício terapêutico, pois

Toxicidade: a toxicidade instituída pode ser fatal: Primeiro alarme: lesões

orais e febre.

aguda : náuseas, vômito, estimulação do SNC, edema.

crônica : Sintomas de intoxicação aguda mais :

agranulocitose

trombocitopenia

icterícia

Fenilbutazona – Poderoso antiinflamatório, fraco analgésico e antipirético, mas pouco

tolerada (toxicidade), rigoroso controle do paciente. É superior à Aspirina como

antiinflamatório, mas pouco tolerada por causar agranulocitose e anemia aplástica. Por ser

muito tóxica seu uso é limitado e disponível em hospitais, somente. É contra-indicada durante

a terapia com anticoagulantes cumarínicos. Uso: curto período com controle rigorododo

paciente da gota e artrite reumatóide. Absorção: tubo gastro-intestinal e reto. 98% ligadas

„as proteínas.

Usos : 1) No tratamento da gota aguda

2) No tratamento da artrite reumatóide.

Dipirona - Grande tendência em causar discrasias sanguíneas distúrbio da crase

sanguínea. (dis=distúrbio, crasias= mistura). Crase : equilíbrio das partes que constituem

os líquidos. Pode causar agranulocitose e anemia aplástica. É contra-indicada durante a

terapia com anticoagulantes cumarínicos. USO: somente em condições graves. Ex:

convulsões febris em crianças (injetável) e doença neoplásica. Toxicidade da Dipirona:

i. *Agranulocitose fatal

ii. Trobocitopenia

iii. Anemia aplástica

iv. Anemia hemolítica

Os pacientes devem ser submetidos a estudos de hemograma freqüentes incluindo

leucograma e contagem diferencial de leocócitos

Interações medicamentosas com:

o Outros antiinflamatórios

o Anticoagulantes orais

o Hiperglicemiantes orais

o Sulfonamidas

FENILBUTAZONA: Controle rigoroso do paciente