5. penelitian pra klinik

8/16/2019 5. Penelitian Pra Klinik

1/52

PENELITIAN PRA

KLINIK

Dr. Farida Hayati, S.Si, M.Si, Apt

Arba P. Ramadani, S.Farm, M.Sc, Apt


2/52

Screeningof

pharmacology

Acute toxicitystudy

Stability studyAdance

pharmacolo

gy

Sub acutetoxicity

studies

!arcinogenicity "#utagenicitystudies

Pharmaco$inetic

study onanimal Phase I clinical

study

Phase II clinicalstudy

Phase III clinicalstudy

Productdeelopment

!hronictoxicity

studies

Registration"

#ar$eting

Phase I% clinicalstudy

Pharmaco$inetic

study onhuman

Lead compound


3/52


4/52

Preclinicalstudy

Pharmacological

Toxicology

Pharmaceutical


5/52

ANIMAL SPECIES Rats, Mice, Dogs, Pigs

and Monkeys are the

most commonly usedanimals in preclinicalstudies

Ideally , the species o!choice should ha"e

the samepharmacokineticpro#le as in humans,ho$e"er, this

in!ormation is eitherincomplete or missing,

%nder suchcircumstance, selectthe most sensiti"e

species !or e"aluatingthe sa!et o! the


6/52

PENELITIAN&AR#AK'L'(I PA)A

*E+AN !',A


7/52

%'I(ARMA)*L*

+I

n !itro

n !i!o


8/52

"enis e#sperimen disesuai#an dengan e$e# terapi

yang diharap#an

%isa dila#u#an secara in !itro maupun in !i!o, he&anu'i dibuat pada #ondisi sa#it seperti yang diharap#an

untu# dapat dinilai #ee$e#ti$an terapi obat

Aspe# eti# moral dari perla#uan terhadap he&an

coba dan atau spesimen u'i lain harus dapatdipertanggung 'a&ab#ana dan dila#sana#an sesuai

dengan pedoman eti# penelitian

%i (armakologi pada he$an

co&a


9/52

contoh

('i analgeti#

('i anti in$lamasi

('i sedati!e

('i antihipergli#emi

('i antihipertensi

('i antihiper#olesterol

('i organ terisolasi ) otot polos trachea,


10/52

Analgesic

*+ Metode hot

plate ) 'umlah

respon loncat

+ Metodegeliat ) respon

geliat


11/52


12/52

Antiin$lammation

Respon

pengamatan )

penurunan!olume udem


13/52

Sedati!e-hipnotic

Respon

pengamatan )

re$le# 'atuh darirotarod


14/52

Antihypertensi!e


15/52

Metabolicsystem


16/52


17/52


18/52


19/52


20/52

PENELITIAN TOKSISITAS

EKSPERIMENTAL PRA KLINIS


21/52

PENELITIAN TOKSISITAS

EKSPERIMENTAL PRA KLINIS

• Penelitian to#si#ologi ) mempela'ari to#sisitas

senya&a pada he&an utuh

• Penelitian to#si#odinami# ) mempela'ari to#sisitas

pada aras seluler atau mole#uler

• Penelitian to#si#o#ineti# ) Pro$il #ineti#a senya&a

to#si# dalam tubuh


22/52

• TAK K*AS

%i ketoksikan

yang dirancanguntukmenge"aluasikeseluruhan atauspektrum e!ektoksik suatusenya$a pd

&er&agai he$an ui-%i ketoksikan akut,su& kronis, kronis.

• K*AS

%i ketoksikan yangdirancang untuk

menge"aluasisecara rinci e!ektoksik yang khassuatu senya$a pd&er&agai he$an ui-%i teratogenik, uireproduksi, uimutagenik, uikarsinogenik, ui

ketoksikan padakulit.


23/52

• UJI TOKSISITAS AKUT

• (" T/SSTAS S(% /R0S

• (" T/SSTAS /R0S

UJI TOKSISITAS

TAK KHAS


24/52

• To#sisitas a#ut merupa#an e$e# yang merugi#an yang

timbul segera setelah pemberian suatu bahan sebagai

dosis tunggal yang diberi#an dalam 1 'am

• Mendapat#an in$ormasi ) ge'ala #eracunan, penyebab#ematian, urutan proses #ematian, dan rentang dosis

yang memati#an

UJI TOKSISITAS AKUT


25/52

• Pemberian dosis tunggal

• He&an u'i sebai#nya mengguna#an mamalia,

se#urang-#urangnya dua 'enis roden dan nirroden 'antan dan betina

• Pengamatan 1 'am, dilan'ut 2-*1 hari

SIS/EMA/I)A


26/52

SIS/EMA/I)A


27/52

• "umlah #ematian

untu# menghitung nilai 3D45

• 6e'ala #linis

untu# memper#ira#an penyebab #ematian,

atau ge'ala-ge'ala #eto#si#an

• Ma#ros#opi# dan mi#ros#opi# organ

untu# memasti#an penyebab #ematian, atau

ge'ala-ge'ala #eto#si#an pada organ

P706AMATA0


28/52

/ontrol 8-+ Dosis * Dosis Dosis 9 Dosis 1

Mati ) o 5-*5: ---------------------------- ;5-*55:

3D45 adalah dosis yang memati#an 45: he&an coba


29/52

Perhitungan LD01

• Grafik Miller Tainter

Menggunakan analisis proit

•


30/52

ME/*DE *ECD-Organization for Economic Cooperation and Development)

7


31/52

*ECD 234

3D 45 merupa#an suatu nilai per#iraan 8cut

o$$+, tida# dengan menghitung yg sebenarnya

F> DS7 ) 1 dosis ) 4, 45, 955, 555

mg?#g%% Dila#u#an per'enis #elamin

* #elompo# 9 he&an coba

Start dose )555 mg ) diper#ira#an aman, misal herbal

955 mg ) tida# ada data pendu#ung to#sisitas

4 mg ) diper#ira#an to#si#


32/52

PELAKSANAAN PENELITIAN METODE

OECD 423


33/52


OECD 423


34/52


OECD 423


35/52

Pengamatan geala klinis

Sistem organ Pengamatan dan pemeriksaan Tanda-tanda umum ketoksikan

SSP dansomatomotor

PerilakuPerubahan sikap terhadap pengamat, vokalisasi luar biasa,gelisah

GerakanKedutan, tremor, ataksia,katatonia, paralysis, konvulsi,keterpaksaan gerak

Kereaktifan terhadap ransangan

Keberangasan, kepasifan,

anesthesia, hiperastesiaReflek serebral dan spinal Lemah, tidak ada

Tonus otot Kekakuan, kelembekan

Sistem sarafotonom

Ukuran pupil iosis, midriasis

Pernafasan Sifat dan la!u nafas "radipnea, dispnea

Kardiovaskular Palpitasi daerah kardiak "radikardi, aritmia, denyut lebihkuat atau lemah

Saluran #ernaPeristi$a perutKonsistensi tin!a

%iare, sembelit flatulen, kontraksiTidak terbentuk, $arna hitam

Kulit dan bulu &arna, keutuhanKelembekan, kemerahan, pelepuhan, piloereksi

embran mukosa Kon!ungtiva, mulutKongesti, perdarahan, sianosis,kekuningan


36/52


37/52

Pemberian dosis berulang selama 9 bulan

He&an u'i se#urang-#urangnya * 'enis he&an u'i

'antan dan betina

"umlah he&an u'i *5 e#or per#elompo# dosis

Minimal 9 pering#at dosis, 'alur pemberian sama dgn

'alur pada manusia

Pengamatan ) perubahan %%, masu#an ma#-min,ge'ala #linis, hematologi, #imia darah, analisis urin,

histopatologi , histopatologi organ

UJI TOKSISITAS SU! KRONIS


38/52

Masa pemberian padamanusia

Masa pemberian padalebih dari satu jenishewan yang disarankan

Dosis tunggal atauBeberapa kali Paling tidak 2 minggu

Hingga 4 minggu 13-26 minggu

> 4 minggu ≥26 minggu(tidak termasuk ujikarsinogenitas)


39/52

•"umlah #ematian, #enai#an berat badan, 'umlahpa#an-minum, !ol urin, berat tin'a, /adar Hb,

leu#osit, eritrosit, trombosit, ureum, #reatinin,

S6T, S6PT

• 6e'ala #linis

untu# memper#ira#an penyebab #ematian,

atau ge'ala-ge'ala #eto#si#an

• Ma#ros#opi# dan mi#ros#opi# organ

untu# memasti#an penyebab #ematian, atau-

P706AMATA0


40/52

UJI TOKSISITAS KRONIS

Pemberian dosis berulang selama @ 9 bulan

He&an u'i se#urang-#urangnya * 'enis he&an u'i

'antan dan betina

"umlah he&an u'i *5 e#or per#elompo# dosis

Minimal 9 pering#at dosis, 'alur pemberian sama dgn

'alur pada manusia

Pengamatan ) perubahan %%, masu#an ma#-min,ge'ala #linis, hematologi, #imia darah, analisis urin,

histopatologi , histopatologi organ


41/52

• UJI TERATOGENESIS

• (" 7F7/ T/S/ PADA SST7M R7PRD(/S

• (" 7F7/ T/S/ 3/A3 PADA /(3T

UJI TOKSISITAS

KHAS


42/52

• /eteratogeni#an ) menentu#an pengaruh senya&a

terhadap 'anin dalam he&an u'i bunting

• He&an u'i yg sering diguna#an ) mencit, ti#us, #elinci

• "umlah he&an u'i merupa#an hal yang sangat penting,

terutama #eti#a mal$ormasi yang ditemu#an

#e'adiannya sangat rendah

•"umlah #elompo# minimal terdiri atas 9 #elompo#dosis perla#uan dan #elompo# #ontrol negati$

• /ontrol positi$ dapat diberi#an bahan yang di#etahui

bersi$at teratogeni#

UJI TERATOGENESIS


43/52

/eratogenicity test

During embryogenesis 8on pregnant animals+

Repeated doses during organogenesis

rganogenesis

rat - *4

mice - *4 *; rabbit - *B 99

guinea pig *5 - *B

human * - 4 2

period o$ organogenesis, day o$ ) borne at the day o$ )


44/52


45/52

PEN(A#ATAN

• %iometri#a 'anin ) bobot 'anin, pan'ang 'anin, bobotplasenta, resorpsi a&al, resorpsi a#hir, 'umlah 'anin

mati

• Sistem s#eletal ) membanding#an 'umlah tulang 'anin

8cervical vertebrae, thoracic vertebrae (ribs), lumbar

vertebrae, sacral vertebrae, metacarpal dan

metatarsal +

• 6ross mor$ologi ) #eleng#apan dan #elainan tangan,#a#i, e#or, mata, bibir, celah langit dan telinga

• Histopatologis ) 'antung 'anin, hati 'anin, gin'al 'anin,

paru-paru 'anin, plasenta 'anin dan uterus indu#


46/52

Preparat Sistem Skeletal 'anin

(etus mengalami resorpsi

Fetus yang mengalami hematoma

pada bagian #epala

Fetus yang mengalami meromelia


47/52

• Pengamatan e$e# to#si# pada #ulit )

*. 7$e# iritati$

"# U$i iritasi pri%er

. ('i #arsinogeni# melalui #ulit

. ('i sensiti!itas #ulit

9. ('i phototoxicity dan photoallergy

UJI E&EK TOKSIK LOKAL PA'A

KULIT


48/52

• Pengamatan to#sisitas a#ut pada #ulit berupa iritasi

yang muncul dalam bentu# ) eritema dan edema

• Dibagi dalam 1 #elompo# dosis ditambah dengan

#ontrol, disaran#an mengguna#an he&an dengan luaspunggung yang lebar 8misal #elinci+, masing-masing

#elompo# digambar#an dalam #ulit dengan luas *x*

inci

• Pengamatan berupa s#or eritema dan edema, yang

#emudian diguna#an untu# menilai inde#s iritasi primer

UJI IRITASI PRIMER


49/52


50/52


51/52


52/52

7!aluasi index iritasi primer

8%rossia, *;BB+

5. penelitian pra klinik

Documents