5 - hipnoanalgésicos

Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas 1

Química dos Analgésicos Opióides

QUÍMICA FARMACÊUTICAProf. Ms. João Marcelo A. B. Nabas



Os analgésicos opióides são bem conhecidos pela sua habilidade de reduzir a percepção a dor sem causar a perda de consciência. Os opióides são derivados do ópio, que é obtido do látex seco da papoula, papaver somniferum. Ópio contém morfina, codeína, noscapina, papaverina e tebaína. A tebaína é um fármaco convulsivante que não produz analgesia, e assim a mesma não tem uso terapêutico. No entanto. Ele é um importante intermediário na produção de opióides semisintéticos. O ópio é um analgésico menos eficaz do que a morfina pura, devido a sua baixa absorção, e tem sido historicamente usado para casos de constipação (paregórico). A morfina, foi descoberta em 1.809, tem uma variedade de efeitos, entre os quais podemos citar: aumento da tolerância ador, sonolência, euforia, efeito antitussígeno, depressão respiratória, contipação e emese. Ainda a morfina é altamente lábil. Seus derivados parecem reter sua atividade analgésica, mas tem sua bioequivalencia oral melhorada e tem uma redução na sua labilidade e ns seus efeitos deletérios.



A estrutura da morfina é mostrado no slide seguinte. Os anéis são denominados A (aromático), B (ciclohexano), C (ciclohexeno), D (piperidina) and E (tetrahidrofurano). Todos os derivados da morfina que possuem sua estrutura básica, tem alta labilidade que é proporcional a sua atividade analgésica.



Relação Estrutura Atividade dos Análogos da Morfina Modificações nos grupos 3- e 6-hidroxi: A conversão do 3-OH para o 3-OCH3, origina a codeína, que tem

reduzida sua atividade em 15% da morfina. Grupos maiores do que o metoxi reduzem atividade drasticamente.

N CH3

OH

OH

O

3

6

N CH3

OH

O

O

CH3



Relação Estrutura Atividade dos Análogos da Morfina:

Modificações nos grupos 3- e 6-hidroxi: A conversão do 6-OH para o 6-OCH3, origina a

heterocodeína, que resulta no aumento de seis vezes na sua atividade.

N CH3

OH

OH

O

3

6

N CH3

O

O

OH

CH3



Relação Estrutura Atividade dos Análogos da Morfina: Modificações nos grupos 3- e 6-hidroxi: A oxidação do 6-OH para uma cetona reduz sua atividade, no entanto a

dupla ligação entre C7e 8 esta presente (temos a morfinona = 37% da atividade da morfina). No entanto, como demonstrado abaixo, quando a ligação entre o C 7 e * for saturada, um derivado 6-ceto terá aumentada sua atividade.

N CH3

OH

OH

O

3

6

N CH3

O

O

OH

N CH3

O

O

OH



A remoção do 6-OH (dará origem a 6-desoximorfina) com aumento na atividade de 10 x na série diidro.

N CH3

OH

O



A acetilação de ambas 3- e 6-OH produz 3,6-diacetilmorfina, também conhecida como heroína. A heroína é 2-3 x mais potente do que a morfina. Esse aumento de atividade é devido a um aumento na sua lipossolubilidade, o que faz com que ela rapidamente atinja o SNC.

N CH3

O

O

O

CH3

CH3

O

O

Heroína



Se a ligação éter for quebrada e uma segunda OH for introduzida no anel aromárico, esse composto formado tem sua atividade reduzida em 90% (veja abaixo).

N CH3

OH

OH

OH



Modificações na ligação dupla entre C7,8:

A redução da ligação dupla entre C7,8 resulta num discreto aumento da atividade, como na diidromorfina e na diidrocodeína.

N CH3

OH

OH

O



Modificações na dupla ligação entre C7,8:

Como mencionado antes, a saturação da ligação entre C7,8 tem um grande efeito quando combinado com as modificações na posição C6 (como no caso da diidromorfinona).

N CH3

O

O

OH



Modificações dos substituintes do nitrogênio: O metil é o substituinte ótimo para atividade

agonista, e o etil é tolerável.

N CH3

OH

OH

O

N

OH

OH

O

CH3



Modificações dos substituintes do nitrogênio:

Se o substituinte do nitrogênio for um hidrogênio, o efeito analgésico é reduzido em 75%, e sua labilidade é diminuída.

N H

OH

OH

O




Ao adicionarmos u substituinte fenetil no lugar do metil isso resulta num aumento de 14 x na sua atividade em relação a morfina.

N

OH

OH

O




Derivados do amônio quaternário tais como N,N-dimetilmorfina não tem atividade analgésica, mas tem uma significativa ativade semelhante ao curare.

N+

CH3

OH

OH

O

CH3




Se o substituinte do nitrogênio for um grupamento alquil volumoso, como o propil, isobutil, ou especialmente um alil e ciclopropilmetil, o composto se torna um antagonista dos narcóticos.

N

OH

OH

O



Substituições no Anel: A abertura da ligação éter (anel E) para a

forma de um anel do tipo catecol como demonstrado abaixo reduz sua atividade em 90%.



A adição de um grupamento OH na posição 4-beta resulta num dramático aumento na atividade da série da diidromorfinona, como mostrado abaixo.



Se o substituti na posição 6 for o metileno, como na próxima estrutura (6-metileno-diidromorfina), o resultado é um análogo com 80 x a potência da morfina.



Análogos Representativos da Morfina



O derivado da oripavina, a etorfina é um representante particularmente potente na classe dos análogos da morfina. A etorfina é aproximadamente 1000 x mais potente do que a morfina, e infelizmente sua potência é muito alta para o uso na terapêutica humana. Ela é muito utilizada como tranquilizante de animais de grande porte.

Há dois agentes da classe da morfina que são comercializados como antagonistas da morfina. Esses agentes, a naloxona e naltrexona, são demonstrados no slide a seguir. A naloxona é um antagonista puro, e é comumente usada no tratamento de overdose. A naltrexona é um agente parecido, mas possue uma atividade agonista fraca, e é usado para tratar viciados.



A Regra da Morfina: As seguintes características estruturais são encontrados

na maioria dos analgésciso opióides e em seus análogos, e são chamados de “Regara da Morfina". Como já visto, há algumas exceções para essa regra.

1. Um nitrogênio terciário com um substituinte alquil pequeno.

2. Um carbono quaternário. 3. Um grupo fenil ou seu equivalente isostérico

diretamente ligado ao carbono quaternário. 4. Um espaçador de 2 carbonos entre p carbono

quaternário e o nitrogênio terciário.



Relação Estrutura Atividade dos Morfinanos: Os morfinanos, foram primeiramente introduzidos por Grewe em

1946, são parecidos estruturalmente com os análogos da morfina, mas não possuem o anel E, também não tem o C6-OH e nem a dupla ligação entre C7,8. Sua estrutura geral é representado pelo levorfanol,

demonstrado abaixo.



A relação estrutura atividade dos morfinanos são muito parecidas com os dos derivados da morfina:

Um C3-OH é ótimo, mas um 3-metoxi é menos eficaz.

O substituinte do nitrogênio produz as mesmas atividades dos derivados da morfina.

Nenhum outro substituinte pode ser adicionado ao anel A.

O anel C não deve ter substituintes.



Análogos Representativos dos Morfinanos



Relação Estruture Atividade dos Benzomorfanos

Os benzomorfanoss, foram introduzidos por May em 1960, também são parecidos com a estrutura dos análogos da morfina, mas não possuem nem o anel C e nem o anel E. Sua estrutura geral esta

demonstrado logo abaixo



A relação estrutura atividade segue os modelos dos morfinanos:

O substituinte do nitrogênio (R3) segeu as mesmas regras dos morfinanos e dos derivados da morfian. No entanto, substituintes antagonistas produzem análogos com uma razão agonista/antagonista maior.

Os substituintes R1 e R2 devem estar presentes para suprir os vestígios do anel C. São eles normalmente o metil, ou um similar alquil menor. O R2 deve estar na posição alfa para que os análogos tenham atividade agonista. O R1 pode estar em alfa (cis), produzindo análogos com atividade igual aos derivados da morfina, ou em beta (trans), produzindo agentes 4-30 x mais eficazes do que a morfina. Os agentes beta são, enquanto que os da série alfa não.

O R4 deve ter um OH ou metoxi.



Análogos Representativos dos Benzomorfanos



Relação Estrutura Atividade dos Derivados das 4-Fenilpiperidinas:

Os representantes das 4-fenilpiperidinas, a meperidina (Demerol) foi primeiramente preparado como um antiespasmódico, e uma atividade a mais foi encontrada como um analgéscio com aproximadamente 20% da potência da morfina. Note que os compostos seguem a regra da morfina.



A Relação Estrutura Atividade das 4-fenilpiperidinas são muito simples:

Ambos, ésteres e ésteres reversos na posição 4 são ativos, pois são cetonas simples. O propil é um substituinte ótimo de cadeia curta (excluindo o oxigênio do éster).

N

OCH3

O

CH3

4

N

CH3

CH3



A Relação Estrutura Ativade das 4-fenilpiperidinas são muito simples:

O fenil na posição 4 é necessário para a atividade, e deve ser hábil a assumir a posição axial, como demonstrada ao lado. Além disso a adição de um grupo m-OH aumentará a atividade; tais análogos são chamados de bemidonas.

N

OCH3

O

CH3

OH



A Relação Estrutura Ativade das 4-fenilpiperidinas são muito simples:

Se o éster invertido for combinado com um 3-metil, os análgos são conhecidos por prodinas (como no próximo slide). O grupo metil pode causar reconhecimento enantiomérico pelo receptor opióde.



O substituinte do nitrogênio é um metil na maioria dos casos. Um fenetil ou seu equivalente aumentará a atividade. Não é possível conferir atividade antagonista com substituintes do nitrogênio como o alil.


Química dos Analgésicos Opióides Representantes 4-Fenilpiperidinas



Além das 4-fenilpiperadinas, o analgésico opióide fentanil, que não segue a regra da morfina, é comercializado como um analgéscio de efeito curto. O fentanil, que é 100 x mais potente do que a morfina, é frequentemente usado em procedimento cirúrgicos de endoscopia e colonoscopia.



Analgésicos Opióides de Cadeia Aberta Os análogos de cadeia aberta que seguem a regra da morfna tem um

significativa atividade analgésica. A estrutura geral desses análogos aparece logo abaixo:



A relação estrutura atividade dos analgéscios de cadeia aberta é:

Ambos grupos fenis devem estar presentes. O substituinte do nitrogênio R2 pode variar mas o

nitrogênio deve ser terciário. Não é possível produzir antagonistas nesta classe.

Um m-OH reduz a atividade. Os (-)-isômeros são mais potentes. O R1 normalmente é o propionil. O R3 normalmente é o metil, e a cadeia alifática tem

normalmente 7 carbonos.



Receptor Opióide



Como demonstrado o receptor opióide é formado por três áreas de ligação. Tem um sítio aniônico site (8 por 6.5 angstroms) que se liga ao nitrogênio da morfina, uma cavidade que acomoda o anel piperidiníco, e uma superfície plana para se ligar na porção aromática da molécula. Todos os agonistas e antagonistas ativos devem se liar ao receptor de alguma forma. Existem quatro subtipos de receptores, chamados de mu (receptor da morfina), sigma (receptor da fenciclidina), kappa (receptor da cetociclazocina) e delta (receptor das endorfinas/encefalinas).

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