FASES DA INTOXICAO

Faculdade Estcio de S de Campo Grande/MSCurso de FarmciaTOXICOLOGIAProf Lilliam May

AGENTE QUMICOAGENTE BIOLGICOINTOXICAO (SINAIS E SINTOMASCLNICOS)ETAPAS METABLICASFASES DA INTOXICAOcontatovisualizarocompeocorrem

Fases da intoxicao

FASE DE EXPOSIOFASE TOXICOCINTICAFASE TOXICODINMICA

SEMPRE LEMBRAR QUE:

Mais do que da dose administradaresposta funo da concentrao do ATque interage com o receptor biolgicoa concentrao do AT no stio de aodependente das duas primeiras fases da intoxicao

1.0 - FASE DE EXPOSIO

Exposio a medida do contato entre o AT e a superfcie corprea do organismo.

1.1 - Via ou local de exposio

1- via gastrintestinal (ingesto)2- via pulmonar (inalao)3- via cutnea (contato)Fatores que depende a exposio

A ordem decrescente de eficincia destas vias : via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-cutnea > intra muscular > intra-drmica > oral, cutnea.

1.1.1- Importncia, de acordo com a rea da Toxicologia em estudo. Assim:

VIA PULMONAR E A CUTNEA so as mais importantes na Toxicologia Ambiental e Ocupacional; VIA GASTROINTESTINAL na Toxicologia de Alimentos, de Medicamentos, em casos de suicdios e homicdios;

VIA PARENTERAL na Toxicologia Social e de Medicamentos (Farmacotoxicologia).

1.1.2 - Durao e freqncia da exposio

Para determinao do efeito txico, a intensidade destes pode ser classificada, quanto durao em: - EXPOSIO AGUDA: exposio nica ou mltipla que ocorra em um perodo mximo de 24 horas.

- EXPOSIO SUB-AGUDA: aquela que ocorre durante algumas semanas (1 ms ou mais).

- EXPOSIO SUB-CRNICA: aquela que ocorre durante alguns meses (geralmente por 3 meses).

- EXPOSIO CRNICA: ocorre durante toda a vida.

2.0- FASE TOXICOCINTICANesta fase tem-se a ao do organismo sobre o agente txico, procurando diminuir ou impedir a ao nociva da substncia sobre ele. CONSTITUDA DOS SEGUINTES PROCESSOS:

GRAU DE IONIZAO OU DE DISSOCIAO A agentes txicos so, em sua maioria, cidos fracos ou bases fracas capazes de se ionizarem depender do pH do meio em que a substncia est presente e do seu prprio pKa. importante relembrar que a forma ionizada polar, hidrossolvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difuso passiva.

OBS:

ELETRLITOS FRACOS E PH

- Frmacos so bases fracas ou cidos fracos; - Quando no ionizveis so rapidamente absorvidos (lipossolveis); - Quando ionizveis no so lipossolveis; - Distribuio trans-membrana determinada pelo pKa e pH. - Razo entre o frmaco no-ionizvel/ionizvel determinada pela relao de Henderson- Hasselbalch:pH = pKa + log [on (ionizveis)] / [cido/base (no-ionizados)]

DROGAS absorvidas pelo estmago primeira passagem pelo fgado parte dele poder ser excretada pela bile j nesta primeira passagem BIODISPONIBILIDADE.BIODISPONIBILIDADEObservar2.1 - AbsoroESCOLHER A VIA DE ADMINISTRAO A PARTIR DO CONHECIMENTO DA BIODISPONIBILIDADE

2.2 - DISTRIBUIO

Fase inicial DISTRIBUIO REFLETE O FLUXO SANGNEO E O DBITO CARDACO. velocidade da circulao do sangue a distribuio do xenobitico.Obs. rgos bem per fundidos recebem maior quantidade de xenobitico. (corao, crebro, pulmes).

A DISTRIBUIO DO AT, ATRAVS DO ORGANISMO OCORRER DE MANEIRA NO UNIFORME, DEVIDO A UMA SRIE DE FATORES QUE PODEM SER REUNIDOS EM DOIS GRUPOS: AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS

Ligao s protenas plasmticas e elementos figurados do sangue;Ligao celular, especialmente no fgado e rins;

ARMAZENAMENTO

Presena de membranasBarreira hematoenceflicaBarreira placentria

2.2.1-Mecanismos utilizados pelos agentes txicos para passarem atravs das membranasatravsCONDIO: dissolvido no meio em contato com a membrana.Maioria dos agentes tx.

TRANSPORTE ATIVO: gasto de energiaPINOCITOSE: processo especial devido as variaes na tenso superficial da clula

AS DROGAS PODEM SE LIGAR A PROTENAS PLASMTICAS:GLICOPROTENA 1 GLICOPROTENA CIDAFRMACOS BSICOSALBUMINA FRMACOS CIDOS

AS DROGAS PODEM SE LIGAR A PROTENAS PLASMTICAS:As drogas ligadas a protenas plasmticas permanecem farmacologicamente inativas, somente a droga livre, no ligada que pode atuar em stios-alvos nos tecidos e provocar uma resposta biolgica

Ligao celular, especialmente no fgado e rins

2.2.4-BARREIRA PLACENTRIAMaioria dos xenobiticos que se difundem atravs da placenta o fazem por difuso passiva. OBS: Atualmente sabe-se que a placenta no representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substncias estranhas na circulao fetal.

2.2.4-BARREIRA HEMATENCEFLICA

Protege o crebro da entrada de substncias qumicas, um local menos permevel do que a maioria de outras reas do corpo.

2.3-Stios de armazenamentoTecido adiposoTecido sseoOs agentes txicos podem ser armazenados no organismo, especialmente em dois tecidos distintos:

2.3.1TECIDO ADIPOSO:Os xenobiticos so armazenados no local atravs da simples dissoluo fsica nas gorduras neutras do tecido. Assim, um agente txico, com elevado coeficiente de partio leo/gua, pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extenso e isto diminuir a concentrao do AT disponvel para atingir o stio alvo.

2.3.2 TECIDO SSEO: agentes qumicos inorgnicos, tais como flor, chumbo e estrncio.

2.4 ELIMINAO1-BIOTRANSFORMAO 2-EXCREO

2.4.1 Biotransformao

As drogas sofrem a biotransformao formando produtos mais polares, com menor ou sem nenhuma atividade farmacolgica ou txica.O conjunto de alteraes maiores ou menores que um agente qumico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreo.OCORRNCIA: PRINCIPALMENTE NO FGADO, PELE, TRATO GASTROINTESTINAL E PULMES.

2.4.1.1 - Fases da BiotransformaoAs reaes envolvidas duas fases distintas:- Fase Pr-Sinttica ou Fase I OCORREM REAES DE OXIDAO, REDUO E HIDRLISE.

Podendo resultar em:Ativao; Alterao na atividade;Inativao.

H perda da atividade farmacolgica; - Expe ou introduz um grupo funcional no composto original: A-oxidaes;B-redues;C-hidrlisesFASE PR-SINTTICA OU FASE I

FASE PR-SINTTICA OU FASE IOs conjugados das drogas altamente polares podem ento ser eliminados pelos rinsAs drogas que j possurem um grupamento OH, HN2 ou COOH podem passar diretamente ao metabolismo da fase II

A- OXIDAO MICROSSONAL: Oxidao do anel aromtico formao de fenis

Cadeia aliftica ocorre no carbono terminal 1 - lcoois e cidos carboxlicos

penltimo C - lcoolis 2

N- desalquilao

O- desalquilao retirada de grupos alquilas

S- desalquilao ocorrem com grupos metil tio-ster

S- oxidao formao de sulfonas correspondentes

Dessulforao converso dos tiobarbitricos em oxibarbitricos

Formao de epxido

Estas reaes ocorrem no retculo endoplasmtico liso sob ao do sistema da monooxigenase do citocromo P450. Fase Pr-Sinttica ou Fase I

Oxidao dos xenobiticos atravs do sistema microssmico Citocromo P450. Citocromo P450- hemoprotenaEspectro- absorbncia 450 nmsubstratoHemoprotena frricacomplexoReduo _Hemoprotena ferrosa-substratoHemop.- forma reduzida e COComplexo liga O2Capta e- NADPHO2 liga mol. Subst.-subt oxidadoEnzima se oxidaForma reduzida composto rosado- P-PINK

Exemplos de subfamlias dos Citocromos P450.

Oxidao no microssonal: lcool desidrogenase e aldedo desidrogenase C2 H5 OHNAD+ADHCH3COHNADH + H+

B-REAO DE REDUO: compostos aromticos com grupos nitrogruposreduoDerivado amnico correspondente

C-HIDRLISE:Restrito aos steres e amidas

- Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II OCORREM REAES DE CONJUGAO.Envolvem interao entre agente txico ou composto resultante do processo de biotransformao e um substrato endgenoFormao de compostos altamente polarizados e hidrossolveisEXCRETVEIS NA URINA

- Ocorre no citoplasma celular. - H formao de uma LIGAO COVALENTE entre um grupo funcional no composto original e o cido glicurnico, glutation, aminocidos, sulfatos e ou acetatos. - Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II

- s vezes os conjugados tornam-se ainda mais potentes do que os compostos originais. - Alguns fatores genticos, patolgicos e fisiolgicos podem alterar a velocidade da biotransformao. - Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II

2.5 - Excreo das drogas

Eliminadas na forma inalterada ou na forma de metablitos. Excreo renal: - Mais importante rgo excretor;Formas no ionizadas so reabsorvidas

OBS:

2.5.1- Excreo das drogas

- Dependente do pH da urina: - urina alcalina favorece a excreo dos cidos fracos; - urina cida favorece a excreo das bases fracas;

secrees, biliar, sudorpara, lacrimal, gstrica, salivar, lctea, fezes e catarro, ar expirado.

3.0 - FASE TOXICODINMICA o estudo bioqumico e fisiolgico das drogas e dos seus mecanismos de ao.

Localizao dos receptores: - Membrana Plasmtica; - Citoplasma; - Mitocndria; - Ncleo; - Retculo endoplasmtico. A PORO LIVRE DAS DROGAS A QUE REALMENTE ATUAR NOS RECEPTORES.

OBS:

O rgo onde se efetua a interao agente txico-receptor (stio de ao) no , necessariamente, o rgo onde se manifestar o efeito.

LISTA DE EXERCCIOSQuais as vias de exposio aos agentes txicos?Quais os fatores que influenciam na passagem do agente txico pela membrana celular?Qual a forma mais rpida de absoro de uma droga? E de excreo? Justifique.Os frmacos podem se ligar a protenas plasmticas, ATRAVS:O que ocorre na biotransformao dos xenobiticos/ E onde ocorrem?Na fase de biotransformao ocorrem reaes em duas fases distintas. Quais as reaes em que ocorrem em cada uma delas?- Fase Pr-Sinttica ou Fase I -- Fase Pr-Sinttica ou Fase II O que estuda a fase toxicodinmica e a toxicocintica?