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Faculdade Mato Grosso do Sul Farmacologia Aplicada 5 o . 2015/1 Prof. Luiz G. Mendes Jr. 1 Revisão Geral: Processo Inflamatório A inflamação é uma resposta dos tecidos conjuntivos vascularizados às agressões de diversas naturezas (infecções microbianas, queimaduras, radiações, traumatismos mecânicos, toxinas, substâncias cáusticas, presença de tecido necrótico etc.), visando destruir, diluir ou limitar a disseminação do agente agressor. Não confunda com Infecção, que é a invasão e multiplicação de microrganismos nos tecidos, e um dos tipos de agressão que podem desencadear uma resposta inflamatória. Além da função voltada para a defesa contra agentes agressores, a resposta inflamatória deflagra uma série de fenômenos que têm início durante suas primeiras fases mas atingem o auge após a eliminação do agente agressor, e que visam o reparo dos tecidos lesados. Com a agressão dos tecidos são liberados mediadores químicos que provocam dilatação das arteríolas e aumento de permeabilidade dos capilares e vênulas, o que permite um maior afluxo de sangue para a área agredida, bem como a exsudação (extravasamento) de líquido, proteínas e células de defesa para o espaço intersticial. Com a exsudação liquida, que resulta no edema inflamatório, o sangue torna-se gradativamente mais viscoso, pelo aumento da concentração de hemácias, e a corrente circulatória dos pequenos vasos torna-se cada vez mais vagarosa, culminando com a estase sangüínea (pequenos vasos dilatados e repletos de hemácias). Ao mesmo tempo, ocorre a migração dos leucócitos através da parede vascular para o espaço intersticial (diapedese ou emigração leucocitária). Os fenômenos citados acima são inespecíficos, isto é, constituem a fase inicial (aguda) de qualquer tipo de resposta inflamatória, e são denominados de fenômenos vasculares-exsudativos. 1. Fenômenos Vasculares-Exsudativos O primeiro evento desencadeado pela ação do agente agressor é uma contração arteriolar transitória, que dura poucos segundos. Segue-se a liberação de mediadores químicos (por exemplo, as prostaglandinas) que provocam a dilatação das arteríolas, ocasionando aumento do fluxo de sangue para os capilares e vênulas da região (hiperemia ativa). Conseqüentemente, ocorre a dilatação desses pequenos vasos e o aumento da pressão hidrostática intravascular suficiente para promover maior exsudação de líquido e cristalóides. Ao mesmo tempo, a liberação de outro grupo de mediadores químicos (histamina, bradicinina, leucotrienos, anafilatoxinas etc.) provoca aumento da permeabilidade das vênulas, que resulta na exsudação de um líquido plasmático rico em proteínas. O aumento da permeabilidade venular, que leva à formação do edema inflamatório, é a marca registrada da inflamação aguda.

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Farmacologia Aplicada 5o. 2015/1

Prof. Luiz G. Mendes Jr.

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Revisão Geral: Processo Inflamatório

A inflamação é uma resposta dos tecidos conjuntivos vascularizados às

agressões de diversas naturezas (infecções microbianas, queimaduras, radiações, traumatismos mecânicos, toxinas, substâncias cáusticas, presença de tecido

necrótico etc.), visando destruir, diluir ou limitar a disseminação do agente agressor. Não confunda com Infecção, que é a invasão e multiplicação de microrganismos

nos tecidos, e um dos tipos de agressão que podem desencadear uma resposta inflamatória.

Além da função voltada para a defesa contra agentes agressores, a resposta

inflamatória deflagra uma série de fenômenos que têm início durante suas primeiras fases mas atingem o auge após a eliminação do agente agressor, e que visam o reparo dos tecidos lesados.

Com a agressão dos tecidos são liberados mediadores químicos que provocam dilatação das arteríolas e aumento de permeabilidade dos capilares e

vênulas, o que permite um maior afluxo de sangue para a área agredida, bem como

a exsudação (extravasamento) de líquido, proteínas e células de defesa para o espaço intersticial. Com a exsudação liquida, que resulta no edema inflamatório, o

sangue torna-se gradativamente mais viscoso, pelo aumento da concentração de hemácias, e a corrente circulatória dos pequenos vasos torna-se cada vez mais vagarosa, culminando com a estase sangüínea (pequenos vasos dilatados e

repletos de hemácias). Ao mesmo tempo, ocorre a migração dos leucócitos através da parede vascular para o espaço intersticial (diapedese ou emigração

leucocitária).

Os fenômenos citados acima são inespecíficos, isto é, constituem a fase

inicial (aguda) de qualquer tipo de resposta inflamatória, e são denominados de fenômenos vasculares-exsudativos.

1. Fenômenos Vasculares-Exsudativos

O primeiro evento desencadeado pela ação do agente agressor é uma contração

arteriolar transitória, que dura poucos segundos. Segue-se a liberação de mediadores químicos (por exemplo, as prostaglandinas) que provocam a dilatação das arteríolas, ocasionando aumento do fluxo de sangue para os capilares e

vênulas da região (hiperemia ativa). Conseqüentemente, ocorre a dilatação desses

pequenos vasos e o aumento da pressão hidrostática intravascular suficiente para

promover maior exsudação de líquido e cristalóides. Ao mesmo tempo, a liberação de outro grupo de mediadores químicos

(histamina, bradicinina, leucotrienos, anafilatoxinas etc.) provoca aumento da

permeabilidade das vênulas, que resulta na exsudação de um líquido plasmático

rico em proteínas.

O aumento da permeabilidade venular, que leva à formação do edema inflamatório, é a marca registrada da inflamação aguda.

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1.1. Aumento de Permeabilidade Venular → Edema

Os capilares e vênulas são livremente permeáveis à água e às pequenas partículas do sangue (sais minerais, aminoácidos, glicose, vitaminas etc.), mas não às proteínas. O aumento de permeabilidade, responsável pela formação do edema

inflamatório, significa o aumento de permeabilidade às proteínas sangüíneas. Em resposta às substâncias vasoativas liberadas no sítio da inflamação as células

endoteliais se contraem, aumentando o tamanho das junções (poros) entre elas e permitindo o extravasamento de proteínas que normalmente estariam impedidas de sair dos vasos. Quando isto acontece, altera-se o equilíbrio hidrodinâmico resultante

da contraposição das pressões osmótica e hidrostática do espaço intersticial e do interior do vaso:

A dilatação arteriolar provoca aumento do fluxo de sangue, levando ao

aumento da pressão hidrostática no interior dos capilares e vênulas, o que contribui para o aumento da filtração de líquido para o espaço intersticial;

O aumento de permeabilidade, que acomete principalmente as vênulas,

permite a exsudação de proteínas, fato que determina diminuição da pressão

osmótica no interior dos vasos e seu aumento no líquido intersticial;

O equilíbrio hídrico perturbado dessa maneira leva à formação de maior quantidade de líquido intersticial, dando origem ao edema inflamatório;

O líquido de edema tende a ficar retido, pois a maior pressão osmótica do

espaço intersticial dificulta seu retorno (drenagem) para os vasos sangüíneos

e linfáticos.

O líquido de edema rico em proteínas sangüíneas, principalmente em albumina, se apresenta ao exame histológico homogeneamente corado de rosa e recebe o nome de exsudato seroso. Ao permanecer retido no espaço intersticial, é

importante para a diluição do agente agressor, diminuindo seu potencial lesivo, além de servir de veículo para mediadores inflamatórios de origem sangüínea.

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O líquido de edema rico em proteínas sangüíneas, principalmente em albumina, se apresenta homogeneamente corado de rosa e recebe o nome de exsudato seroso. Ao permanecer retido

no espaço intersticial, é importante para a diluição do agente agressor, diminuindo seu potencial lesivo, além de servir de veículo para mediadores inflamatórios de origem sangüínea.

Nas agressões de grande intensidade pode ocorrer um aumento acentuado da

permeabilidade vascular, permitindo a exsudação de proteínas de maior peso molecular, como o fibrinogênio, que coagula formando massas compactas e grosseiras de fibrina (e não uma coleção líqüida, como no edema). Esse exsudato, denominado exsudato fibrinoso, forma uma malha que delimita o foco inflamatório

e tende a limitar a disseminação de microrganismos, dificultando inclusive sua

drenagem por via linfática, que poderia ser um fator de veiculação do agente infeccioso para outras áreas do organismo. O exsudato fibrinoso é importante, também, para revestir provisoriamente as superfícies epiteliais ulceradas, constituindo a pseudomembrana fibrinosa. Além disto, ele constitui o substrato

físico e químico necessário para que, numa fase porterior do processo inflamatório,

aconteça o reparo.

exsudato fibrinoso → limita disseminação do agente agressor + revestimento de

áreas ulceradas + substrato para o reparo

A experimentação em laboratório tem mostrado que o edema inflamatório pode apresentar variações em seu tempo de instalação e/ou duração, dependendo

da natureza ou intensidade da agressão, bem como em resposta a mediadores vasoativos específicos. O edema inflamatório mediado pela histamina é imediato e de curta duração (resposta imediata transitória), atingindo um pico por volta de 5-

10 minutos e diminuindo rapidamente a partir daí. O aumento de permeabilidade decorre da contração das células endoteliais das vênulas, provavelmente por serem

os vasos com maior quantidade de receptores para este mediador. Outros mediadores também provocam contração das células endoteliais de vênulas e aumento de permeabilidade, porém o edema resultante apresenta algumas diferenças no tempo de instalação e na duração. O edema retardado prolongado

tem uma latência entre a agressão e sua instalação e uma duração de várias horas

ou mesmo dias. A agressão térmica moderada provoca edema após 15-75 minutos, que atinge o máximo após 4 horas e tem duração total de cerca de 8 horas, sendo

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mediado muito provavelmente pela bradicinina. O edema pode também instalar-se subitamente e manter-se por tempo prolongado, chegando a permanecer por vários dias (resposta imediata mantida), em situação de agressão grave (queimadura

severa, algumas toxinas bacterianas) que ocasiona necrose das células endoteliais de capilares, vênulas e arteríolas. Nesses casos, o edema dura o tempo necessário

para o trombosamento ou o reparo das paredes vasculares. Esses padrões de edema inflamatório constituem modelos experimentais e devem coexistir em muitas respostas inflamatórias humanas, nas quais há uma gradação de gravidade a partir

do local da agressão.

Uma observação experimental importante é que o edema é normalmente de pequena intensidade em resposta à ação exclusiva dos mediadores de aumento de

permeabilidade, mas é grandemente potencializado pela presença de substâncias vasodilatadoras, como as prostaglandinas.

O edema inflamatório resulta da ação conjunta dos diferentes mediadores da

vasodilatação e do aumento da permeabilidade.

Existem situações em que o edema não contem (ou é muito pobre em) proteínas plasmáticas, sendo constituído principalmente de água e cristalóides. Este líqúido de edema, transparente ao exame histológico, denomina-se transudato e se forma principalmente em

decorrência de outras situações patológicas (insuficiência cardíaca, obstrução venosa, desnutrição etc.) que levam ao aumento da pressão hidrostática intravascular, à diminuição da quantidade de proteínas no sangue ou à obstrução da drenagem linfática.

1.2. Exsudação de Leucócitos

Uma função primordial da resposta inflamatória é levar leucócitos à

região agredida, pois muitos deles desempenham papel importante na defesa,

fagocitando ou produzindo substâncias que destróem microrganismos e tecidos

necróticos, que inativam ou degradam antígenos. Os neutrófilos, monócitos, linfócitos e eosinófilos chegam ao sítio da agressão pela corrente circulatória, atravessam a parede dos vasos e migram em direção ao sítio de agressão.

O conteúdo de uma corrente circulatória normal, nos pequenos vasos sangüíneos, está dividido em duas zonas: uma zona periférica ou marginal, em

contato com o endotélio, constituída basicamente de soro e livre de células, e uma corrente central, em que se concentram as células sangüíneas (hemácias e

leucócitos). À medida em que se forma o edema, a corrente circulatória torna-se

progressivamente mais lenta e desenvolve-se a estase, os leucócitos dirigem-se da corrente central para a marginal - denomina-se marginação leucocitária a esse

deslocamento. Uma vez na corrente marginal, os leucócitos aderem à superfície endotelial interna, inicialmente de forma individual e transitória (rolagem de leucócitos) e depois formando fileiras de células firmemente aderidas, que

pavimentam internamente a parede vascular como os ladrilhos que revestem uma superfície - a esse fenômeno denomina-se pavimentação leucocitária.

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Os leucócitos que estão aderidos às paredes dos vasos graças à presença de

moléculas de adesão, atravessam-na insinuando pseudópodos nas junções entre as células endoteliais e alcançam o espaço intersticial, onde continuam a se movimentar. Sua passagem através da parede vascular acontece principalmente nas vênulas e é denominada emigração leucocitária ou diapedese. O tipo celular

que atravessa as paredes vasculares varia em função do tempo e do tipo de agressão: nas primeiras 24 horas após as agressões predominam os neutrófilos,

que são progressivamente substituídos pelos monócitos nas próximas 24-48 horas. No entanto, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar, nas infecções

virais, e em alguns tipos de reações de hipersensibilidade os eosinófilos são, desde o início, o principal tipo celular. A explicação para isto deve ser a ativação de diferentes pares de moléculas de adesão e a presença de diferentes fatores

quimiotáxicos, nas diferentes fases da resposta inflamatória. Além disso, deve-se considerar que os neutrófilos tem vida curta nos sítios de inflamação, sofrendo

apoptose em 24-48 horas e, a não ser que sejam continuamente recrutados da corrente circulatória, desaparecem num curto período de tempo.

Leucócitos marginação → pavimentação → emigração ou diapedese

A aderência entre os leucócitos e o endotélio é possível graças à

existência de moléculas complementares (moléculas de adesão e respectivos

receptores existentes na superfície dos leucócitos e das células endoteliais) que interagem de forma específica, como chave e fechadura. Elas pertencem a 4 famílias moleculares (as seletinas, integrinas, imunoglobulinas e glicoproteínas) que,

por diferentes mecanismos, podem ter sua atividade modulada ou induzida por produtos bacterianos, por mediadores da resposta inflamatória ou mesmo pelos

antiinflamatórios.

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Algumas seletinas não existem no endotélio normal, mas mediadores como a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) induzem sua síntese e expressão na superfície das células endoteliais (indução de moléculas de adesão). Outras seletinas existem em grânulos localizados no interior do citoplasma das células endoteliais e, sob estímulo da histamina e de outros mediadores, elas se redistribuem para a superfície da célula (redistribuição de moléculas de adesão), podendo ligar-se a receptores específicos localizados na superfície de leucócitos. Algumas

integrinas presentes na superfície de leucócitos, quando ativadas por fatores quimiotáxicos, passam de uma forma de baixa afinidade para uma forma de alta afinidade pelo receptor específico, localizado na superfície da célula endotelial (aumento da avidez de ligação).A importância desses processos para garantir o sucesso das respostas inflamatórias fica patente em indivíduos portadores de uma deficiência genética da biossíntese de proteínas leucocitárias de adesão, que os torna sujeitos a infecções bacterianas recorrentes.

2. QUIMIOTAXIA E FAGOCITOSE

Após a emigração, os leucócitos dirigem-se diretamente para o local da injúria graças à quimiotaxia, uma resposta direcional (locomoção dirigida) orientada por

um gradiente químico. A quimiotaxia, que habilita os leucócitos a alcançarem o agente agressor em maior número, num menor período de tempo e com menor gasto de energia, ocorre graças à existência de receptores específicos para agentes

quimiotáxicos, localizados em sua superfície. A ligação entre o agente quimiotáxico e o receptor provoca liberação de cálcio das reservas intracelulares e aumento do

cálcio citoplasmático, o que deflagra a montagem dos elementos contráteis (actina e miosina), culminando com o movimento amebóide celular.

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Diferentes agentes, exógenos ou endógenos, exercem quimiotaxia para os diferentes leucócitos:

Produtos de microorganismos;

Mediadores plasmáticos (em especial o componente C5a do sistema complemento);

Produtos das próprias células da inflamação (leucotrienos e algumas citocinas, como a IL-8).

Quimiotaxia: produtos de microorganismos + C5a + leucotrienos + IL-8 etc.

A fagocitose é um processo de ingestão realizado por uma célula e é um

fenômeno importante da inflamação, realizada principalmente por neutrófilos e macrófagos. Ao se encontrarem, a partícula a ser ingerida e a célula fagocitária

acoplam-se, um fenômeno que exige reconhecimento e fixação. Algumas vezes a célula fagocitária é capaz de reconhecer e ingerir a partícula diretamente, mas na maioria das vezes a fagocitose só é possível após o envolvimento das partículas por opsoninas. As opsoninas são fatores naturais do soro (por exemplo, um fragmento

da imunoglobulina G e o fator C3b do sistema complemento) que se ligam a

partículas facilitando a fixação de células fagocitárias. Após a fixação, as células fagocitárias emitem pseudópodos que envolvem completamente as partículas dentro de um vacúolo (fagossomo) delimitado por parte da sua própria membrana

citoplasmática. Para dentro deste vacúolo são liberados produtos bactericidas e bacteriostáticos, preexistentes ou recém-formados nos lisossomos. A fagocitose

culmina com a destruição do agente agressor no interior dos fagolisossomos. Portanto, a fagocitose se dá em três etapas: inicialmente o reconhecimento e fixação do leucócito às partículas/microrganismos, seguida da ingestão das

partículas/microrganismos pelo leucócito e, finalmente, da degradação das

partículas/microrganismos no interior de fagolisossomos do leucócito

Um mecanismo importante para a destruição de microrganismos no interior dos fagolisossomos é dependente de oxigênio: a fagocitose estimula o consumo

oxigênio e a produção de metabólitos reativos, que são convertidos em peróxido de

hidrogênio (H2O2). O H2O2, por sua vez, na presença de Cl é convertido, pela enzima mieloperoxidase, em HOCl.

O sistema H2O2-mieloperoxidase-HOCl é o mais potente agente bactericida dos neutrófilos

e é também efetivo contra fungos, vírus, protozoários e helmintos.

A destruição de microrganismos dá-se também por produtos lisossômicos das células fagocitárias independentes do oxigênio, tais como:

_ proteínas catiônicas, que aumentam a permeabilidade da membrana de

microorganismos; _ lisozima, que hidrolisa e destrói bactérias;

_ lactoferrina, que inibe o crescimento de bactérias (bacteriostática);

_ hidrolases ácidas, que degradam bactérias mortas.

Durante a fagocitose, os leucócitos ativados podem liberar para o meio exracelular estes metabólitos tóxicos e também proteases, potencialmente danosos

para o tecido. Existem evidências de exocitose e também de extravasamento

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(regurgitamento) de parte das enzimas lisossômicas e de metabólitos reativos do oxigênio, que contribuem para a destruição de microrganismos mas podem levar à lesão tecidual e amplificar os efeitos do estímulo agressor que desencadeou a

resposta inflamatória. Portanto, os próprios leucócitos podem atuar como agente agressor, causando algumas doenças de natureza inflamatória.

3. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO

Os fenômenos da inflamação, descritos até aqui, são mediados por um grande número de substâncias de origem sangüínea ou celular. Alguns mediadores estão presentes no sangue na forma de precursores, que necessitam ser ativados para

adquirir atividade biológica. Os mediadores de origem celular podem estar armazenados em grânulos citoplasmáticos (por exemplo, a histamina armazenada

em grânulos de mastócitos) ou requerem nova formação (como é o caso das prostaglandinas). Muitos mediadores estimulam a liberação de outros mediadores, exercendo uma ação sinérgica (cooperativa), e muitos deles têm vida curta após sua

liberação ou ativação (por exemplo, inativação das bradicinina pela cininase e a remoção de metabólitos do oxigênio, por anti-oxidantes). Como a maioria dos

mediadores são potencialmente danosos para os tecidos, esses sistemas de regulação/inativação são importantes para manter o equilíbrio das respostas inflamatórias.

3.1. Histamina

A histamina é armazenada pré-formada em células sangüíneas (basófilos) e em mastócitos do tecido conjuntivo, sendo liberada em resposta direta à agressão

ou por ação de outros mediadores da inflamação (como C3a, C5a, IL-1) ou de neurotransmissores (substância P). A histamina provoca contração das células

endoteliais das vênulas e é o principal mediador da fase inicial do aumento de permeabilidade e do edema inflamatório. A fase tardia e mais duradoura do

edema não é inibida por anti-histamínicos e sua manutenção deve-se a outros

mediadores químicos ativados em fases consecutivas da resposta inflamatória.

3.2. Bradicinina

A bradicinina é um polipeptídeo que se forma pela clivagem da glicoproteína plasmática cininogênio, por ação da enzima calicreína, é um potente mediador do aumento de permeabilidade venular, além de provocar dilatação arteriolar

discreta e dor, quando injetada na pele. A cascata de clivagens proteicas que

culmina com a formação da bradicinina tem início com a ativação do fator XII do sistema de coagulação pelo contato com a membrana basal dos vasos sangüíneos,

com o colágeno ou com plaquetas ativadas.

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3.3. Sistema Complemento

O sistema complemento é constituído por 9 proteínas plasmáticas inativas (C1 a C9), mais os produtos de sua clivagem, num total de 20 componentes, e é ativado por complexos antígeno-anticorpo, por polissacarídeos da superfície de

microrganismos etc. A cascata do complemento atua junto do sistema imunológico, produzindo fragmentos protéicos que provocam a lise microbiana (fragmentos C5-9).

Além disso, os fragmentos C3a, C3b e C5a atuam como mediadores de fenômenos da inflamação como o aumento de permeabilidade venular, a adesão de leucócitos ao endotélio, a quimiotaxia e a opsonização. O sistema é

controlado por inibidores presentes na membrana de células normais, um mecanismo que também permite a distinção entre as células do hospedeiro e os

microrganismos, protegendo o organismo contra a lise celular.

O sistema complemento pode ser ativado,

também, por enzimas proteolíticas presentes nos focos inflamatórios, dentre elas as enzimas lisossômicas de neutrófilos, levando à

formação de C5a que exerce quimiotaxia para os próprios neutrófilos. Desta maneira, pode se

autoperpetuar o ciclo de emigração dessas

células, prolongando sua permanência nas respostas inflamatórias.

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3.4. Metabólitos do Ácido Aracdônico

O ácido aracdônico é um ácido graxo liberado a partir de fosfolipídeos das membranas celulares por ação da enzima fosfolipase em resposta a estímulos

mecânicos, químicos ou físicos e também por mediadores da inflamação, como o C5a. Os metabólitos do ácido aracdônico, também denominados eicosanóides, são sintetizados por duas vias enzimáticas: a das enzimas lipoxigenases (LOX), que

resulta na formação de leucotrienos e lipoxinas, e a das enzimas cicloxigenases (COX), que leva à formação de prostaglandinas e tromboxanos. Prostaglandinas e

leucotrienos são encontrados nos sítios de inflamação, onde participam como mediadores de vários fenômenos.

As prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre, além

de provocar vasodilatação arteriolar e edema. Os leucotrienos são potentes

agentes quimiotáxicos para neutrófilos, além de estimular, nestas células,

atividades como adesão ao endotélio, produção de radicais livres e liberação de enzimas lisossômicas. Os leucotrienos também provocam aumento de

permeabilidade venular, contribuindo para a formação do edema inflamatório. Os medicamentos anti-inflamatórios, analgésicos e anti-térmicos são

administrados com o objetivo de controlar os sinais e sintomas exacerbados da resposta inflamatória, como o edema, a dor e a febre, e muitas vezes são utilizados prolongadamente em doenças crônicas de natureza inflamatória. Os corticosteróides são anti-inflamatórios hormonais potentes, que bloqueiam a

formação de eicosanóides pela inativação das enzimas fosfolipases. Já os antiinflamatórios não-hormonais ou não-esteroidais (AINEs), tais como os

derivados do ácido acetilsalicílico, a indometacina, a dipirona, os diclofenacos, o piroxicam, o rofecoxibe etc., inibem as enzimas COX, bloqueando a síntese de

prostaglandinas. Pesquisas laboratoriais recentes voltam-se para a busca de novas

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drogas, capazes de inibir a síntese dos leucotrienos, ou então de “inibidores duais” das enzimas cicloxigenases e lipoxigenases.

3.5. Citocinas

Citocinas são proteínas produzidas por uma grande variedade de tipos

celulares (células de naturezas epitelial e conjuntiva, células endoteliais, linfócitos e macrófagos ativados etc.) para modular a função da mesma célula que a produziu (controle autócrino) ou de outros tipos celulares localmente (controle parácrino). Alguns termos consagrados pelo uso: linfocinas (citocinas produzidas por linfócitos ativados), monocinas (citocinas produzidas por monócitos), interleucinas (citocinas

produzidas por células hematopoiéticas que agem principalmente em leucócitos), fatores de crescimento (citocinas que estimulam a proliferação celular), quimiocinas (citocinas que atuam como agentes quimiotáxicos).

Algumas citocinas são particularmente importantes como mediadoras dos fenômenos da inflamação, destacando-se a interleucina 1 (IL-1) e o fator de

necrose tumoral (TNF), que exercem múltiplas ações em células endoteliais

(incluindo o estímulo à síntese de moléculas de adesão), estimulam a liberação de neutrófilos para a circulação, desencadeiam a febre e a perda de apetite etc.

IL-1 e TNF: importantes citocinas pró-inflamatórias

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3.6. Óxido Nítrico (NO)

O NO é um gás que se forma por ação da enzima NO-sintase (NOS) sobre o amino-ácido arginina, e é liberado nos sítios inflamatórios por células endoteliais e por macrófagos ativados. Ele tem um tempo de vida e um raio de ação muito curtos

e, portanto, atua apenas nas células das vizinhanças de sua liberação. Uma função importante do NO na resposta inflamatória é promover o relaxamento da musculatura lisa e conseqüentemente a vasodilatação arteriolar, além de participar da defesa contra infecções por exercer ação antimicrobiana.

RESUMO DOS MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO

Como vimos, a agressão desencadeia a liberação de uma grande variedade de mediadores químicos, de origem plasmática ou celular, com múltiplas e

complexas atividades, pois muitos deles atuam estimulando a liberação de outros mediadores. A lista de possíveis mediadores aumenta praticamente a cada novo trabalho que enfoca os aspectos bioquímicos da inflamação. O esquema a seguir

resume alguns dos que parecem ter relevância in vivo:

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4. SINAIS E SINTOMAS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO

AGUDA

A seqüência de eventos descrita até aqui, desencadeada pela ação do agente irritante sobre o tecido, explica a ocorrência dos 4 sinais cardinais da inflamação, enunciados por Celsus, um médico e cientista que viveu na época de Cristo (rubor, tumor, calor e dor), bem como o quinto sinal, introduzido posteriormente por Virchow, um patologista alemão do inicio dos anos 1800 (perda de função).

O rubor do tecido inflamado resulta da hiperemia local, determinada pelo

aumento do fluxo sangüíneo e dilatação de capilares e vênulas da área envolvida na resposta inflamatória. O tumor (tumefação, inchaço) deve-se ao extravasamento e

retenção de líquido de edema no espaço intersticial da área inflamada.

Existem três motivos para o ocorrência de dor nos tecidos inflamados (dor

inflamatória). Alguns mediadores químicos vasculares, como a bradicinina e a histamina, estimulam as terminações nervosas sensitivas (nociceptores = receptores sensíveis a estímulos potencialmente nocivos), gerando um impulso

que se transmite pelo axônio em direção ao sistema nervoso central (medula espinhal e cérebro). As prostaglandinas provocam hipersensibilidade dos nociceptores (diminuem o limiar de excitabilidade), tornando os tecidos inflamados

mais sensíveis a estímulos que normalmente produziriam pouca dor (hiperalgesia inflamatória). Além disso, sabe-se que as inflamações que ocorrem em tecidos que

se tornam tensos quando relativamente pouco líquido de edema se acumula neles, tais como os tecidos subcutâneos nas regiões em que a pele é intimamente aderida ao osso, ou em tecidos confinados em cavidades de paredes resistentes, como é o

caso da polpa dental, são muito mais dolorosos do que inflamações semelhantes em tecidos que se distendem mais facilmente. Isto deve-se à pressão exercida pelo

líquido de edema sobre as terminações nervosas do tecido inflamado.

O aumento local de temperatura (calor) pode ser facilmente percebido em

inflamações de tecidos superficiais, e deve-se ao aumento do afluxo de sangue (hiperemia), aliado ao aumento do metabolismo.

O aumento sistêmico de temperatura (febre) deve-se à liberação de

polipeptídeos denominados genericamente de pirógenos endógenos, dentre eles a

interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), que estimulam a síntese de prostaglandinas no centro termorregulador do hipotálamo. Como conseqüência,

ocorre a liberação de neurotransmissores simpáticos no centro vasomotor hipotalâmico, desencadeando vasoconstrição periférica, diminuição da dissipação de calor e febre.

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Existem evidências de que a febre, bem como os próprios pirógenos endógenos, desempenham um papel na defesa do organismo. Enquanto a elevação

da temperatura corpórea tem um efeito danoso direto sobre as bactérias e seus produtos, os pirógenos estimulam a liberação de produtos bactericidas pelos neutrófilos (lisozima e lactoferrina) e estimulam a proliferação de linfócitos T in vitro.

A diminuição ou perda de função dos órgãos inflamados é usualmente

causada pela inibição reflexa dos movimentos musculares, relacionada com a dor,

em adição à incapacidade mecânica que a tumefação pode determinar. Além disso, não só o agente agressor, como também os próprios elementos de defesa, provocam lesão de extensão variada nos tecidos inflamados, levando à diminuição

da capacidade funcional do órgão envolvido no processo.

5. CÉLULAS DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA

Algumas células do organismo desempenham um papel relevante na defesa contra agentes agressores. A maioria delas chega ao local da injúria via corrente

sangüínea, como acontece com os polimorfonucleares (neutrófilos e eosinófilos), os monócitos e os linfócitos. Outras constituem aquartelamentos locais de defesa, como os histiócitos (macrófagos móveis) e os linfócitos e plasmócitos dos folículos

linfóides, disponíveis imediatamente após a injúria. Algumas dessas células cumprem a função de defesa elaborando substâncias específicas (anticorpos e

linfocinas) que neutralizam ou destroem o agente agressor - são os linfócitos e plasmócitos da defesa imunológica. O outro tipo celular desempenha sua função fagocitando e digerindo, no seu interior, o agente agressor. É o caso dos macrófagos

e leucócitos polimorfonucleares granulócitos (neutrófilos e eosinófilos).

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5.1. Neutrófilos

Os neutrófilos são leucócitos polimorfonucleares granulócitos (PMN),

produzidos na medula óssea e lançados no corrente circulatória. No interior dos vasos constituem duas categorias: os neutrófilos circulantes, que representam cerca

de 65% da totalidade dos leucócitos da corrente sangüínea, e os neutrófilos marginais, que permanecem em repouso, ligados ao endotélio vascular.

Eles predominam nas primeiras 24 horas após as agressões, constituindo a primeira linha de defesa celular. Os neutrófilos realizam fagocitose e em seguida

sofrem apoptose (morte celular programada); portanto, após 24-48 eles vão sendo

progressivamente substituídos pelos monócitos, que sobrevivem por mais tempo. Além disso, os fatores quimiotáxicos para neutrófilos e monócitos são

ativados em períodos diferentes da inflamação, mantendo a emigração de monócitos

após ter cessado a de neutrófilos. Embora os neutrófilos sejam células características das inflamações agudas eles também podem ser encontrados em

inflamações crônicas de longa duração caso persistam bactérias ou tecido necrótico, ou então se eles forem continuamente recrutados por agentes quimiotáxicos.

Nas infecções bacterianas observa-se usualmente aumento do número de neutrófilos na circulação (neutrofilia), promovida por fatores como a IL-1 e o TNF,

que atuam sobre a medula óssea e levam à liberação de células de reserva.

Em cada mililitro de sangue periférico

de um adulto sadio, encontram-se de 4 a 9 mil leucócitos circulantes - leucocitose significa um aumento do número dessas células. Uma

situação comum de leucocitose refere-se ao aumento do número de neutrófilos (neutrofilia) e significa que se instalou no

organismo uma infecção aguda. A diminuição do número de leucócitos circulantes

denomina-se leucopenia, e ocorre em

condições patológicas como a febre tifóide, em que há lesão da medula óssea, e na agranulocitose, provocada principalmente por

sensibilidade do organismo a certos medicamentos. A leucopenia é uma condição patológica grave, pois deixa o organismo à

mercê dos microrganismos.

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Os neutrófilos são células pequenas, incapazes de ingerir fragmentos de células e tecidos e também ineficazes na fagocitose de partículas como carvão, sílica e lipídeos, as quais são mais eficientemente fagocitadas por macrófagos. Os

neutrófilos fagocitam principalmente bactérias e, dentre essas, aquelas que realizam parasitismo extracelular, por exemplo os cocos. Os microrganismos que realizam

parasitismo intracelular, como algumas bactérias (da tuberculose, brucelose, salmonelose e outras), os fungos, protozoários, vírus e ricketsias, suscitam uma resposta inflamatória mais duradoura, cuja defesa está a cargo de macrófagos,

linfócitos e plasmócitos.

As granulações citoplasmáticas dos neutrófilos são lisossomos repletos de enzimas digestivas, algumas delas agentes bactericidas ou bacteriostáticos, como a lisozima, a lactoferrina, o H2O2 e as hidrolases ácidas. Existem também

proteases neutras (colagenase, elastase, catepsina etc.), que são potencialmente

capazes de digerir os próprios elementos tissulares como o colágeno, a fibrina, a

elastina e a cartilagem. Em circunstâncias particulares, essas enzimas podem ser liberadas para o espaço extracelular e levar à formação de pus.

Formação de Pus

Como já vimos, as enzimas digestivas das células fagocitárias realizam a digestão do material fagocitado no interior dos fagolisossomos e, durante o processo de fagocitose, ocorre o extravasamento (regurgitamento), para o meio extracelular,

de parte dessas enzimas, que podem assim contribuir para a lesão tecidual. No entanto, quando o leucócito morre toda a sua bateria enzimática é liberada

para o tecido, realizando ainda a importante função de digerir fibrina, restos de células e de bactérias mortas, auxiliando na limpeza da área de inflamação.

Nas inflamações agudas os neutrófilos são abundantes e, ao morrerem, liberam para o meio suas enzimas digestivas, entre elas as proteases neutras, capazes de

digerir os elementos normais dos tecidos. Contudo, quando isto acontece o tecido está usualmente banhado de líquido de edema rico em anti-proteases provenientes

do soro. Desse modo, na maioria das respostas inflamatórias as proteases neutras liberadas pelos neutrófilos mortos são convenientemente inativadas e não provocam

grande extensão de lesão tissular. Este é um processo de controle da resposta inflamatória, que visa a mantê-la dentro de limites em que não venha a ser

prejudicial. Nas inflamações agudas da pleura, do peritônio e de outras superfícies serosas, bem como na pneumonia, em que o edema é abundante, não costuma ocorrer digestão do tecido. Quando, no entanto, um irritante violento age sobre um

tecido em que há pouco espaço para a exsudação líqüida, um grande número de neutrófilos se acumula num espaço confinado de tecido, liberando grande

quantidade de enzimas digestivas. O resultado é a dissolução local de tecido, levando à formação de pus ou exsudato purulento - denomina-se inflamação purulenta aquela em que se forma quantidade significativa de pus.

O pus é um material semi-sólido constituído dos restos da digestão do tecido e de células de defesa, em sua maioria polimorfonucleares

neutrófilos, dos quais a maior parte encontra-se necrosada e com o núcleo fragmentado (piócitos). Os macrófagos estão geralmente

presentes fagocitando neutrófilos mortos e restos de tecido necrosado, ocasião em que podem transformar-se em células espumosas

(macrófagos com citoplasma volumoso, claro e repleto de gordura fagocitada).

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Abscesso é uma coleção purulenta localizada, circundada por tecido

inflamado densamente infiltrado de neutrófilos (membrana piogênica), que se

forma, na maioria das vezes, nas infecções por estafilococos, que são ditas bactérias piogênicas devido a sua capacidada em atrair grande quantidade de

neutrófilos que provocam destruição local do tecido. Enquanto a bactéria persistir,

mais neutrófilos serão atraídos, mais tecido será liqüefeito e mais pus fresco se formará. Durante a digestão do tecido grandes moléculas são decompostas em

moléculas menores, aumentando a pressão osmótica do interior do abscesso e consequentemente atraindo mais água dos tecidos vizinhos. Disso resulta que a pressão interna do abscesso aumenta, muitas vezes fazendo com que o pus abra

caminho através dos tecidos, seguindo a linha de menor resistência, formando uma fístula que permite sua drenagem para o exterior. Pode acontecer de o

microrganismo ser destruído pelas defesas do organismo antes que o pus seja drenado, e então o pus transforma-se num líquido estéril, que é absorvido. Caso o volume desse líquido seja muito abundante, pode permanecer e ser encapsulado

por um tecido conjuntivo fibroso e, eventualmente, nesses casos pode tornar-se calcificado. O furúnculo é um exemplo de inflamação abscedada da pele, associada

aos folículos pilosos. Diferentemente dos estafilococos, os estreptococos costumam provocar

respostas inflamatórias disseminadas, sem limites definidos, que se estendem

por grandes áreas de tecido. Isto porque eles elaboram fibrinolisina, que destrói a trama de exsudato fibrinoso, e também hialuronidase, que digere a substância cimentante do tecido conjuntivo (ácido hialurônico), dessa maneira disseminando a

resposta de defesa. O exame histológico mostra edema abundante e infiltração neutrofílica difusa, com mínima destruição tissular – nestas lesões, a formação de

pus é rara e pouco significativa. São exemplos de respostas inflamatórias cutâneas desencadeadas por infecção estreptocócica a erisipela e a celulite bacteriana. A

forma mais severa de disseminação bacteriana ocorre quando o microrganismo

rompe a integridade da parede vascular e penetra na corrente circulatória, desencadeiando a septicemia.

5.2. Fagócitos Mononucleares: Monócitos e Macrófagos

Os macrófagos e monócitos pertencem ao Sistema Fagocitário Mononuclear, composto por células do sangue periférico e por células amplamente espalhadas

pelos tecidos e cavidades do organismo, especializadas em funções de fagocitose e digestão intracelular. A partir da célula precursora, localizada na medula óssea, formam-se os monócitos, lançados na corrente sangüínea, onde constituem de 4%

a 8% dos leucócitos circulantes. Os monócitos circulam por 1 ou 2 dias e invadem os tecidos - a grande maioria dos macrófagos dos focos de inflamação originam-se dos

monócitos circulantes. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos tem vida média de vários meses.

Em muitos casos a defesa fagocitária está inteiramente a seu cargo, como nas infecções por vírus, fungos, protozoários, e por bactérias que realizam parasitismo intracelular. Seu arsenal de produtos antimicrobianos inclui: H2O2,

lisozima, hidrolases ácidas, NO, interferon (substância antiviral) etc. Os

macrófagos são capazes de fagocitar partículas de naturezas variadas e de grande

tamanho, como células mortas, restos de tecido necrosado, microrganismos, complexos antígenoanticorpo, partículas de pigmento e carvão etc. Portanto, além

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da função de defesa, os macrófagos estão também envolvidas na limpeza da

área de inflamação. Quando ativados por estímulos internos (produtos de linfócitos

Tsensibilizados e outros mediadores da inflamação) ou externos (produtos microbianos) aumentam seu metabolismo, passando a secretar produtos biologicamente ativos que atuam como mediadores de numerosos eventos da resposta inflamatória. Os macrófagos também secretam fatores de crescimento

que orquestram o reparo dos tecidos danificados durante o processo inflamatório. Esses produtos incluem:

IL-1, TNF (citocinas pró-inflamatórias: febre, quimiotaxia para neutrófilos);

Prostaglandinas e leucotrienos (mediadores vasoativos);

Fatores de crescimento (capazes de promover a proliferação vascular e

fibroblástica, característica do reparo tissular).

Em algumas situações, os macrófagos assumem aspectos e características particulares, recebendo denominações especiais como:

a) células espumosas, que são macrófagos que ingeriram gordura resultante da

necrose dos tecidos, ficando com o citoplasma amplo e de aspecto espumoso;

b) células gigantes multinucleadas, que resultam da fusão de vários macrófagos e

podem ser de dois tipos principais:

As células gigantes tipo corpo estranho, encontradas

freqüentemente ao redor de corpos estranhos grandes e insolúveis como fios de sutura, espinho, fragmentos de vidro. Elas apresentam

uma massa citoplasmática volumosa, aleatoriamente ocupada por uma quantidade variável de núcleos irregulares;

As células gigantes tipo Langerhans, características das doenças

inflamatórias granulomatosas (tuberculose, blastomicose sul-

americana, lepra, sífilis), apresentam os núcleos dispostos perifericamente em forma de círculo ou ferradura, ficando a área central ocupada por uma massa de citoplasma destinada à digestão de

microrganismos fagocitados;

c) as células epitelióides são macrófagos modificados, também típicos das reações

inflamatórias granulomatosas. Elas apresentam citoplasma abundante e palidamente corado de rosa. A razão dessa modificação, bem como o seu significado, não são

ainda completamente compreendidos. As células epitelióides possuem uma atividade fagocitária bem menor que a dos macrófagos comuns e sua ultra-estrutura

sugere que elas devam estar adaptadas mais à secreção que à fagocitose.

Linfocinas produzidas por linfócitos T ativados (provavelmente o interferon

IFN- ) parecem ser importantes para a transformação de macrófagos em células epitelióides e em células gigantes tipo Langhans (veja detalhes em inflamações

granulomatosas, mais adiante).

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5.3. Eosinófilos

Os eosinófilos, formados na medula óssea como os neutrófilos, distinguem-se

pela granulação de seu citoplasma, que se cora intensamente de vermelho pela eosina, origem de seu nome. Constituem apenas 1 ou 2% dos leucócitos circulantes, mas podem aumentar até 20% ou mais. A eosinofilia, isto é, o aumento do número

de eosinófilos circulantes, pode ser encontrada nas reações de hipersensibilidade (por exemplo, asma, urticária, febre do feno) e nas parasitoses (verminoses),

quando os eosinófilos emigram dos vasos e se infiltram em grande quantidade pelos tecidos.

Nas parasitoses, eles não fagocitam mas aderem firmemente à superfície de parasitas multicelulares, liberando de seus grânulos lisossômicos proteínas capazes de dissolver a membrana dos parasitas.

5.4. Linfócitos e Plasmócitos

Ao contrário das células fagocitárias, que ingerem os microrganismos e demais partículas estranhas destruindo-os no interior de fagolisossomos, as células

da defesa imunológica (linfócitos e plasmócitos) secretam para o meio substâncias que vão inativar ou destruir o agente agressor. Os linfócitos e plasmócitos são mobilizados nas reações imunológicas e, por razões desconhecidas, também nas

reações inflamatórias não-imunológicas (detalhes sobre os diferentes tipos destas células e de sua função específica são objetos do conteúdo da

disciplina de Imunologia). Os linfócitos são encontrados circulando no sangue e na linfa. Eles

constituem cerca de 30% da população de leucócitos circulantes no sangue de um adulto normal, mas seu número aumenta consideravelmente (linfocitose) nas

inflamações crônicas. Os linfócitos aparecem também formando os folículos linfóides

nos tecidos conjuntivos das mucosas digestiva, respiratória e urinária, e estão presentes na medula óssea e nos órgãos linfóides (linfonodos, timo e baço). Eles originam-se de células precursoras primitivas da medula óssea, que sofrem

proliferação e diferenciação nos órgãos linfóides. Os linfócitos aparecem tardiamente no curso das inflamações, alcançando os tecidos pela emigração através do

endotélio vascular e também se locomovendo a partir dos folículos linfóides. Embora morfologicamente semelhantes, há dois tipos funcionalmente

distintos de linfócitos: os linfócitos T (timo-dependentes) e os linfócitos B (timo independentes). Os linfócitos T diferenciam-se no timo ou mesmo em outros

tecidos linfóides (chamados secundários), por ação de hormônios produzidos pelo timo. Os linfócitos B, por outro lado, diferenciam-se nos órgãos linfóides

secundários, sem o estímulo dos hormônios do timo. Os linfócitos T e B estão em constante tráfego entre os órgãos linfóides,

através do sangue e da linfa, o que lhes dá grande chance de encontrar substâncias estranhas ao organismo (antígenos), quando então eles sofrem proliferação e

diferenciação antígeno-dependente nos órgãos linfóides secundários e passam a elaborar substâncias dirigidas à eliminação ou neutralização daquele antígeno particular. Os plasmócitos resultam da diferenciação dos linfócitos B nos tecidos

(folículos linfóides, gânglios linfáticos, baço) e aparentemente não penetram nas circulações sangüínea e linfática. Os linfócitos T citotóxicos são células efetoras da

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resposta imunológica celular (cito-mediada) enquanto os linfócitos B e os

plasmócitos são células responsáveis pela resposta imunológica humoral. Na resposta imunológica celular, os linfócitos T citotóxicos elaboram linfocinas

que atacam diretamente as células vizinhas, sendo portanto necessária a presença do linfócito no sítio da inflamação, daí o nome de imunidade celular ou mediada por células. A imunidade celular é típica da tuberculose, da rejeição de enxertos e

das reações auto-imunes. As linfocinas elaboradas pelos linfócitos T promovem:

Lise celular com o objetivo de destruir o antígeno;

Quimiotaxia e estimulação de macrófagos e eosinófilos;

Inibição da migração de macrófagos, favorecendo a formação de

granulomas.

Na resposta imunológica humoral, os linfócitos B e os plasmócitos fabricam anticorpos dirigidos contra o antígeno responsável por sua sensibilização.

Ela pode ser transferida de indivíduos imunizados para indivíduos não-sensibilizados por meio de soro contendo o anticorpo específico. Os anticorpos são lançados na corrente circulatória e promovem:

Neutralização do antígeno, formando complexos antígeno-anticorpo;

Inibição da entrada de vírus às células;

Ativação do sistema complemento.

Algumas linfocinas produzidas por linfócitos ativados vão mediar eventos da resposta inflamatória - dentre elas o interferon-gama (IFN-gama), que é um

importante estimulador de macrófagos. Por outro lado, algumas citocinas provenientes de macrófagos ativados (principalmente IL-1 e TNF) ativam linfócitos.

Desta maneira, linfócitos e macrófagos têm uma ação cooperativa nas inflamações crônicas.

Os macrófagos também participam das fases inicial e final da eliminação do

antígeno. Na fase inicial eles fagocitam e destroem grande parte da substância antigênica, retendo em sua superfície uma pequena quantidade, que apresentam de forma concentrada ao linfócito (apresentação do antígeno). Na fase final os

macrófagos, e também os eosinófilos, fagocitam os complexos antígeno-anticorpo precipitados, bem como os antígenos cuja viabilidade foi diminuída por ação dos

linfócitos citotóxicos, realizando a limpeza da área da inflamação.

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6. TIPOS DE INFLAMAÇÃO

Embora o início da reação inflamatória seja estereotipado e inespecífico, o seu curso posterior depende de fatores associados tanto com o agente agressor quanto

com as características do tecido agredido. Assim, conforme sejam a natureza, a concentração ou virulência do agente causal, o seu tempo de atuação sobre as células e tecidos, o tipo de tecido envolvido no processo, a capacidade de defesa, a

resistência e o poder de recuperação do organismo, a resposta inflamatória adquirirá aspectos especiais. Por isso, as lesões inflamatórias podem apresentar uma grande

variedade de quadros clínicos e histopatológicos, caracterizando os diferentes tipos de inflamação.

6.1. Inflamações Aguda e Crônica : a classificação baseia-se na duração do processo inflamatório e na natureza do infiltrado celular

A - Inflamação Aguda

A inflamação aguda é estereotipada, isto é, ocorre inespecificamente como

resposta a uma grande variedade de agentes lesivos. Ela corresponde aos primeiros eventos da reação de defesa, em que predominam e são geralmente mais acentuados os fenômenos vasculares-exsudativos já descritos: dilatação arteriolar

e aumento do fluxo sangüíneo para a região agredida; aumento de permeabilidade

ocasionando a exsudação de líquido e de proteínas plasmáticas e resultando no edema inflamatório; emigração de leucócitos, principalmente neutrófilos.

A inflamação aguda caracteriza-se, clinicamente, por alterações locais representadas pelos quatro sinais cardinais: rubor, tumor, calor e dor (esta última

geralmente forte e contínua). Dependendo da intensidade e da extensão da resposta inflamatória, podem ocorrer alterações sistêmicas que são desencadeadas por IL-1

e TNF: febre (geralmente alta), aumento da pulsação, aumento do metabolismo

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orgânico e da degradação protéica, aumento do sono, diminuição do apetite e

neutrofilia.

A inflamação aguda é, no geral, de curta duração, usualmente poucos

dias. Se nessa fase os agentes de defesa forem eficientes em promover a eliminação do agente agressor, a lesão tecidual terá sido de pequena monta e a cura se processa de maneira completa e usualmente sem seqüelas. A resolução

(restauração da normalidade) se processa com a neutralização dos mediadores

químicos, a drenagem do líquido de edema, a remoção dos resíduos por células fagocitárias e a regeneração do parênquima danificado. Se a lesão tecidual for acentuada, ou caso não haja a remoção adequada do exsudato fibrinoso, forma-se

no local um tecido cicatricial fibroso que substituirá o parênquima especializado.

Se o agente agressor não for eliminado na fase aguda da inflamação, persistindo nos tecidos, tanto ele como os produtos da lesão tecidual serão reconhecidos como elementos estranhos, desencadeando a resposta inflamatória

crônica. Por volta de 12 horas após a agressão inicial já se observam macrófagos na área inflamada. Cerca de 3 dias depois começa a se alterar o quadro histológico da

inflamação, tornando-se o infiltrado celular predominantemente linfoplasmocitário, característico da inflamação crônica.

B - Inflamação Crônica

A resposta inflamatória crônica é característica de infecções persistentes por microrganismos que realizam parasitismo intracelular (fungos, vírus, algumas bactérias), que são usualmente de baixa toxicidade mas de difícil eliminação. Pode

resultar também da exposição prolongada a agentes tóxicos ou a substâncias inertes não-degradáveis e das doenças auto-imunes. Macrófagos, linfócitos e

plasmócitos são as células características da inflamação crônica. As inflamações crônicas podem persistir por meses ou anos e os

anticorpos específicos produzidos contra o agente agressor persistem também por

longo tempo no organismo. A persistência da inflamação crônica pode trazer sérios problemas à capacidade funcional dos tecidos e órgãos e a cura demorada

freqüentemente se faz com a formação de tecido fibroso cicatricial. É nesta fase que ocorre a proliferação de vasos sangüíneos e fibroblastos, caracterizando o início do reparo (veja em Reparo, mais adiante). Na inflamação crônica, simultaneamente

aos processos inflamatórios ativos tem início o reparo dos danos.

Os macrófagos são considerados um elemento central das inflamações crônicas, pela grande variedade de seus produtos:

a) citocinas que desencadeiam o edema, a dor, a febre; b) agentes quimiotáxicos para outros tipos celulares;

c) metabólitos do oxigênio e do NO, potencialmente danosos para os tecidos; d) fatores de crescimento que promovem proliferação de fibroblastos, síntese de colágeno e formação de novos vasos sangüíneos, estimulando o reparo dos danos.

A inflamação crônica pode desencadear sinais sistêmicos como febre (em

geral intermitente e não muito alta), perda de peso, caquexia, linfocitose e monocitose no sangue periférico, aumento das gamaglobulinas plasmáticas.

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Existem casos, porém, em que não há uma correspondência entre o comportamento clínico de uma inflamação e o quadro histológico esperado. Por

exemplo: existem osteomielites persistentes, portanto clinicamente crônicas, cujo infiltrado celular é constituído quase que exclusivamente de neutrófilos. Há também abscessos (histologicamente típicos de uma inflamação aguda) cujo curso clínico é

crônico. Além disso, a passagem de uma resposta inflamatória da fase aguda para a crônica se faz gradualmente, havendo um período de tempo em que se misturam

elementos de ambas, de modo que o infiltrado inflamatório se constitui tanto de neutrófilos remanescentes da fase aguda, quanto de macrófagos, linfócitos e plasmócitos que prenunciam a fase crônica. Nessa fase, denomina-se a inflamação

de subaguda. A inflamação subaguda pode representar também a exacerbação aguda de um processo crônico já instalado, como acontece em casos de uma nova

agressão, como por exemplo uma infecção bacteriana secundária.

6. 2. Inflamações Granulomatosas

Sob a denominação de inflamação granulomatosa estão relacionadas entidades patológicas de naturezas diversas, que se formam no decurso de

inflamações crônicas quando as defesas do organismo são incapazes de eliminar definitivamente o agente agressor. As inflamações granulomatosas são

provocadas por parasitas intracelulares, como algumas bactérias (da tuberculose, brucelose, salmonelose, lepra e sífilis), fungos (da histoplasmose, blastomicose e candidíase), protozoários (da toxoplasmose e leishmaniose), por

vírus e ricketsias. Um exemplo de inflamação granulomatosa que não é provocada por microrganismos é a beriliose, causada pela inalação de poeiras do metal berílio

que, ao depositar-se nos pulmões, leva à formação de granulomas semelhantes aos da tuberculose. O agente agressor, ao resistir à destruição/eliminação, provoca a agregação de elementos de defesa levando à formação de granulomas, que são massas nodulares constituídas de elementos da inflamação, tais como

macrófagos modificados (células epitelióides), linfócitos, plasmócitos e células gigantes multinucleadas, formando um arranjo circunscrito que ocasionalmente envolve uma área central de necrose.

As células epitelióides são o elemento característico das inflamações

granulomatosas.

Na formação dos granulomas, os macrófagos ativados ativam linfócitos T que passam a produzir citocinas, dentre elas a IL-2 (que ativa outros linfócitos T, perpetuando o processo) e o interferon (IFN-gama - importante na transformação

de macrófagos em células epitelióides e em células gigantes multinucleadas).

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No granuloma, geralmente células inflamatórias particulares dispõem-se em arranjos

especiais, formando arquiteturas histológicas típicas que permitem o reconhecimento do agente causal, que muitas vezes não está diretamente visível. A tuberculose é um exemplo típico de inflamação granulomatosa. Onde quer que se

instale o Mycobacterium tuberculosis, ocorre uma reação granulomatosa específica, conhecida como tubérculo. O bacilo da tuberculose, quando injetado em animal de

laboratório, provoca inicialmente uma resposta neutrofílica inespecífica de curta duração. Logo a seguir surgem os macrófagos, que se agregam e se tornam

tumefeitos, assumindo o aspecto típico de células epitelióides. Na margem, ou mesmo na parte central desse acúmulo de células epitelióides, aparecem células gigantes tipo Langhans. Em torno desse nódulo observa-se um colar de linfócitos T

e de fibroblastos. As linfocinas (particularmente o IFN- ), liberadas pelos linfócitos T sensibilizados, devem ter um papel importante na inibição da migração dos

macrófagos, e conseqüentemente na sua agregação, que constitui a base para a formação do granuloma. Essa descrição corresponde à forma inicial do granuloma tuberculoso, ou tubérculo duro. Após alguns dias, forma-se uma área de necrose

caseosa na região central do granuloma, dando origem ao tubérculo mole que é,

na realidade, o elemento histopatológico característico da tuberculose.

De maneira semelhante à descrita para a tuberculose, formam-se diferentes granulomas, seguindo os seguintes passos:

Inicialmente uma resposta aguda, inespecífica e de curta duração;

Afluxo de macrófagos;

Emigração de linfócitos T sensibilizados, produzindo fatores que promovem

maior atração de macrófagos e inibem sua migração;

Transformação dos macrófagos em células epitelióides;

Fusão de macrófagos, originando as células gigantes multinucleadas;

Necrose freqüente da área central do granuloma, seja por ação do próprio agente causal, seja pela falta de irrigação;

Pode ocorrer infiltração de eosinófílos (como na esquistossomose), ou de neutrófilos, levando à transformação do granuloma em abscesso (como na

actinomicose).

6.3. Úlcera e Pseudomembrana Fibrinosa

A úlcera é uma escavação das superfícies cutânea ou mucosa, resultante da

perda de áreas do epitélio de revestimento. Para compensar a ausência de proteção

epitelial, a superfície ulcerada é provisoriamente revestida com um exsudato fibrinoso que desempenha a função de curativo de emergência, recobrindo o tecido conjuntivo até que ocorra a reepitelização. Denomina-se pseudomembrana fibrinosa a essa malha de fibrina, que aprisiona células inflamatórias, a maioria

delas já necrosadas, apresentando núcleo picnótico ou fragmentado. O tecido

conjuntivo subjacente apresenta reação inflamatória aguda ou crônica, dependendo do tempo de evolução da lesão.

As úlceras são comumente observadas na mucosa digestiva (principalmente do

estômago e duodeno) nas infecções bacterianas e em situações de estresse, de ingestão excessiva de álcool, na administração prolongada de antiinflamatórios

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nãoesteoidais, ou associada a outros fatores que alterem qualitativa ou

quantitativamente o suco gástrico, tornando-o agressivo à mucosa. As úlceras da mucosa oral podem ser desencadeadas por irritações e traumatismos provocados

por próteses e bordas cortantes de dentes cariados, por mordeduras, ou mesmo por infecção bacteriana. As ulcerações cutâneas são geralmente causadas por

deficiência circulatória resultante da estagnação do sangue em partes do corpo

prolongadamente em contato com o leito, ou então por sua retenção nas extremidades inferiores de indivíduos com problemas vasculares.

7. REPARO

Dependendo da localização e extensão do processo inflamatório, tanto o tecido conjuntivo (onde tem início as reações vasculares da inflamação) quanto o

parênquima especializado (que pode constituir o foco primário da injúria ou então ser envolvido secundariamente no processo), sofrem perdas de extensões variáveis. As

perdas devem-se, em parte, à ação do próprio agente agressor. Os parasitas

intracelulares se utilizam do substrato e da atividade metabólica do hospedeiro para sobreviver e se multiplicar, destruindo as células hospedeiras; alguns

microrganismos elaboram fatores invasivos (hialuronidase, colagenase etc.), que provocam a lise dos constituintes tissulares, com o intuito de favorecer sua

disseminação; as células do organismo podem também ser lesadas por toxinas bacterianas, por venenos químicos ou por fatores físicos diversos (calor, atrito, etc.).

As perdas podem ser provocadas, também, por fatores associados aos

próprios elementos de defesa. Vimos que vários mediadores químicos da

inflamação são potencialmente danosos para as células: as proteínas do sistema complemento, além de destruir o agente agressor, são lesivas às células vermelhas do sangue, provocando hemólise; as linfocinas, secretadas pelos linfócitos T

sensibilizados, podem causar danos aos tecidos, direta ou indiretamente; os metabólitos do oxigênio e o NO das células fagocitárias são altamente tóxicos; as

enzimas digestivas liberadas por neutrófilos mortos levam à digestão dos tecidos, dando origem ao pus.

A área de inflamação representa, portanto, um campo de batalha em que se opõem as forças de defesa do organismo e os agentes agressores. Mesmo que a vitória final seja dos primeiros, sempre existirão perdas para os tecidos envolvidos. A resposta inflamatória, ao lado do papel importante que desempenha na eliminação do agente agressor, tem também a função de reparar essas perdas.

Para que o reparo seja adequado é necessário que, além da eliminação do

agente agressor, haja completa remoção dos resíduos do processo inflamatório. O líquido de edema é normalmente drenado para os vasos sangüíneos e linfáticos, enquanto as coleções purulentas são drenadas por fístulas ou então pelos canais

naturais do organismo. As células mortas, a fibrina, os complexos antígeno-anticorpo precipitados e os microrganismos inviabilizadas são digeridos pelas enzimas das

células fagocitárias - os macrófagos são as principais células envolvidas nessa atividade de limpeza. Assim, na melhor das hipóteses, quando o agente agressor é

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eliminado rapidamente com mínimas perdas tissulares, ocorre a resolução do

processo inflamatório após a eliminação dos resíduos, restaurando a estrutura normal dos tecidos. Resolução é o término da resposta inflamatória aguda com

a restauração da normalidade no sítio de agressão.

Caso as partículas e exsudatos não sejam devidamente removidos, pode ocorrer

seu encistamento por uma cápsula fibrosa que delimita e contem os remanescentes da inflamação. Outra possibilidade é a calcificação desses restos,

formando um nódulo que pode eventualmente ossificar-se. A fibrina não digerida favorece a fibrose (formação de tecido cicatricial fibroso), que impede a

regeneração do parênquima especializado. Quando a inflamação não se resolve na

fase aguda e evolui para um processo crônica de longa duração, as perdas costumam ser de maior dimensão.

A destruição tissular é uma das marcas registradas das inflamações crônicas.

7. 1. Tecido de Granulação

Logo no início da fase crônica da resposta inflamatória começam a ocorrer alterações que visam ao reparo das perdas tissulares. De 3 a 5 dias após a agressão aparece o tecido de granulação, que assinala o início do reparo e que se

forma com a proliferação de elementos jovens de tecido conjuntivo: fibroblastos e capilares sangüíneos neo-formados. O tecido de granulação é um tecido conjuntivo jovem e delicado, densamente infiltrado de células inflamatórias, na maioria macrófagos, linfócitos e plasmócitos, e com grande quantidade de

vasos sangüíneos neoformados.

Com a eliminação progressiva do agente agressor, o infiltrado inflamatório celular vai se tornando cada vez mais escasso e termina por desaparecer. Os

fibroblastos sintetizam colágeno (e outros componentes da matriz extracelular) originando as fibras colágenas maduras e promovendo a fibrose progressiva do

tecido de granulação. Muitos dos vasos sangüíneos jovens sofrem degeneração e suas células endoteliais são digeridas por macrófagos, enquanto os vasos remanescentes adquirem a estrutura de vasos adultos.

Dessa maneira, o tecido de granulação que iniciou o processo de reparo, por meio de uma fibrose progressiva vai gradativamente dando origem a um tecido

conjuntivo fibroso adulto, restituindo as condições normais do estroma que existia antes de ter início a inflamação

.

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O reparo do estroma conjuntivo, portanto, envolve:

Formação de novos vasos sangüíneos (angiogênese),

Migração e proliferação de fibroblastos,

Deposição de matriz extracelular,

Maturação e organização do tecido conjuntivo fibroso (remodelação).

A angiogênese inicia com o brotamento de cordões endoteliais a partir de vasos

preexistentes. A migração e proliferação de células endoteliais, bem como sua

maturação para formação de novos tubos capilares, são fenômenos controlados por fatores de crescimento e respectivos receptores (localizados em células endoteliais). O fator de crescimento endotelial vascular é considerado o mais importante

estimulador de angiogênese em tecidos adultos, seja em condições fisiológicas (por exemplo, na proliferação do endométrio uterino), seja em condições patológicas (na

inflamação crônica e em neoplasias).

A fibrose ou fibroplasia (migração de fibroblastos para o sítio de injúria, bem

como sua proliferação e posterior atividade secretora de colágeno e de outras proteínas da matriz extracelular) também é controlada por fatores de crescimento

(PDGF, EGF, FGF, TGF- ) e por algumas citocinas (IL-1 e TNF), secretados por plaquetas, células endoteliais, macrófagos etc.

O TGF-Beta parece ser o fator mais importante para o controle da fibrose inflamatória, pois além de estimular a migração e proliferação de fibroblastos e aumentar a síntese de

colágeno, é quimiotáxico para monócitos/macrófagos e estimula a angiogênese.

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Hiperplasias Inflamatória e Fibrosa

Nas inflamações crônicas de longa duração, quando a neoformação

conjuntivo-vascular excede em volume os limites normais de reparo do tecido destruído, forma-se um tecido de granulação exuberante e excessivamente volumoso que dá origem a pólipos, nódulos ou cordões que caracterizam as

hiperplasias inflamatórias (ou inflamações hiperplásicas). Com a evolução

natural desse processo, a fibrose progressiva do tecido de granulação resulta em lesões fibrosas hiperplásicas (hiperplasias fibrosas).

As hiperplasias inflamatórias e fibrosas são relativamente comuns na mucosa

oral, em respostas a irritações prolongadas provocadas por próteses mal-adaptadas, pelo hábito de sugar ou morder as bochechas ou os lábios etc.. Hiperplasias

gengivais também costumam ocorrer em condições patológicas específicas como o escorbuto, a leucemia, os desequilíbrios endócrinos decorrentes da puberdade ou da gravidez e no tratamento com Dilantin, e estão comumente associadas à má

higiene oral que, acredita-se, representa um fator de irritação local. Outro exemplo dehiperplasia fibrosa são os quelóides, que se formam quando uma quantidade

anormalmente grande de colágeno produz um tecido cicatricial saliente.

7. 2. Reparo do Parênquima: Regeneração X Cicatrização

O reparo das perdas eventualmente sofridas pelo parênquima especializado

vai depender da magnitude dos danos e também da capacidade de renovação (multiplicação) de suas células.

Se o parênquima apresentar taxa mitótica normalmente alta ou moderada e a

extensão das perdas não for muito grande, principalmente as perdas do estroma conjuntivo, as células íntegras remanescentes são capazes de repor as células

perdidas aumentando o ritmo das divisões celulares. Esse é o tipo de reparo mais favorável, pois restabelece a integridade anatômica e funcional do tecido, e denomina-se regeneração. Quando as células do parênquima têm pequena ou

nenhuma capacidade de multiplicação ou se as perdas são de grande extensão, parte do parênquima especializado é substituído por tecido conjuntivo fibroso, formado a partir do tecido de granulação. Esse processo, denominado cicatrização,

não restitui ao tecido a integridade anátomo-funcional. A quantidade de estroma preservado é essencial para o reparo ordenado,

pois ele forma a estrutura de apoio para a regeneração do parênquima. Quando grandes áreas de estroma são destruídas no processo inflamatório, o reparo,

mesmo de tecidos com alta taxa mitótica, faz-se normalmente por cicatrização. Além disto, quando o exsudato fibrinoso é abundante e não é adequadamente absorvido, ocorre crescimento de tecido de granulação para o interior da área de exsudato,

convertendo-o, posteriormente, em um tecido fibroso. A este processo denomina-se organização do exsudato fibrinoso. A presença de fibrina está, direta ou

indiretamente, associada com o afluxo de células inflamatórias, com o aumento de fibroblastos e de novos vasos sangüíneos, favorecendo a formação de tecido de granulação e, portanto, a organização do exsudato.

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Bibliografia

Brasileiro Filho G. Bogliolo Patologia Geral, Guanabara Koogan, RJ.

Lamano, T. L. C., Inflamação – Patologia Geral, Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto/SP, Universidade de São Paulo, USP.

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Atividade de Farmacologia Aluno____________________________________RA____________

Turma______________________________Data________________

1. A inflamação é um processo fisiopatológico em resposta a vários estímulos. Uma das características marcantes desse processo é:

A. Edema local ou generalizado.

B. Palidez no local. C. Formação de tecido trombótico. D. Formação de abscesso por quimiotaxia de leucócitos.

E. Hipersensibilidade.

2. Descreva a ação dos derivados do ácido araquidônico na patogênese dos mecanismos inflamatórios.

3. Como agem os fármacos inibidores das Lipooxigenases? E os inibidores das ciclooxigenases?

4. Qual o mecanismo de ação dos Analgésicos Centrais, Entorpecentes, Fortes ou Opiáceos? Dê três exemplos, explicando sucintamente seus mecanismos de ação e

particularidades.

5. O que são antitérmicos? Qual(is) seu(s) mecanismo(s) de ação? 6. Discorra sobre os Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES): mecanismos de

ação, usos, contra-indicações, efeitos adversos etc. Dê exemplos. Fale sucintamente sobre os AINES Não-Seletivos.

7. Fale detalhadamente sobre os AINES Seletivos. O que são inibidores da COX-2?

8. Descreva detalhadamente os antiinflamatórios esteroidais (AIES): mecanismo de ação, uso, contra-indicações, efeitos adversos etc. Dê exemplos.

9. Fale, sucintamente, sobre:

a) Beclometasona b) Betametasona

c) Budesonida d) Cortisona e) Dexametasona

f) Hidrocortisona g) Metilprednisolona

h) Prednisolona i) Triancinolona

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RIR É O MELHOR REMÉDIO

Joaquim foi ao médico e contou seu problema:

- Doutor, eu estou cheio de dores. Eu aperto aqui, dói (comprimindo a barriga com o dedão), aperto

aqui, dói (comprimindo a testa), aperto aqui, dói... Resumindo, onde eu aperto, dói. O que o

senhor acha que eu tenho?

- É simples. O senhor está com o dedão inflamado!