10-farmacologia da junÇÃo neuromuscular

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1 Farmacologia da Junção Neuromuscular Prof. Enilton A Camargo ([email protected]) Disciplina de Farmacologia Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

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Page 1: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

1

Farmacologia da Junção

Neuromuscular

Prof. Enilton A Camargo

([email protected])

Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Page 2: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

2

Objetivos desta aula:

• Características anatomo-fisiológicas da JNM: síntese de acetilcolina no nervo e a contração muscular.

• Principais grupos de drogas que atuam na neurotransmissão pré- e pós-juncional.

• Usos clínicos.

Page 3: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

3

Microestrutura muscular e contração

Faixas alternadas: clara e escura que são

microfilamentos de actina e miosina.

Sarcômeros: unidades de actina e miosina que

se repetem ao longo da miofibrila.

Contração: maior sobreposição dos filamentos de

actina e miosina

Adaptado de: Nelson & Cox;

Lenhinger Princípios de Bioquímica; 2002

Músculo relaxado

Músculo contraído

miosina

actina

Page 4: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

4

Impulso

elétrico

[Ca2+]

Contração muscular

Page 5: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

5

Junção Neuromuscular (JNM)

Page 6: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

6 www. medlib.med.utah.edu/kw/mg/mml/mg_illus002.html

500 Angstron(Å)

Aspectos Morfológicos e Fisiológicos na JNM

Page 7: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

7

Neurônio motor: única fibra conecta o SNC ao músculo.

Receptores nicotínicos (N): presentes nos gânglios e no músculo.

Adaptado de: Katzung, BG ; Farmacologia Básica e clínica; 2007

Page 8: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

8

Eventos pré-juncionais

ACh Co-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

Colina ChAT

Teminação nervosa

Ca2+ Ca2+

Receptores nicotínicos Fibra

muscular

AChE

Colina

Acetato

Proteínas auxiliares

na fusão das vesículas

(SNAP e VAMP)

Despolarização...

Co-T: cotransmissor

CHT: transportador de colina

VAT: transportador de ACh

ChAT: colina acetiltransferase

AChE: acetilcolinesterase

+

Page 9: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

9

Receptor nicotínico

Canal iônico regulado por ligante

1 ms 50.000 íons Na+

Sua ativação aumenta a permeabilidade a cátions (Na+ e K+) na fibra muscular

()

Adaptado de: Rang HP et al; Farmacologia; 2004

Page 10: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

10

Eventos pós-juncionais: Mecanismo de contração

Potencial de ação muscular invade

os túbulos T na fibra

Canais de Ca+2 voltagem-

dependentes

Influxo de Ca+2 do

retículo sarcoplamático

Aumento de Ca+2

intracelular Ligação do Ca+2 a

troponina e liberação de

sítio de ligação na miosina

Quebra de ATP pela miosina

Movimento de pontes cruzadas

CONTRAÇÃO

MUSCULAR

Page 11: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

11

Relaxamento muscular

Diminuição do Ca+2 intracelular

Recaptação pela Ca+2 ATPase do retículo

sarcoplasmático

RELAXAMENTO

Page 12: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

12

Falência em manter a taxa de trabalho muscular requerida ou

esperada

Causas:

-deficiência de ATP

-incapacidade de propagação do estímulo nervoso

-acúmulo de ácido lático.

Fadiga Muscular

Page 13: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

13

Fisiopatologia da Transmissão NM

Fonte: (M. Sadeh: Congenital Miastenia Gravis with Facial Malformations)

Miastenia Gravis

Doença auto-imune, onde são criados anticorpos contra o

receptor nicotínico das placas motoras.

Causa fraqueza e fatigabilidade no músculo esquelético.

Page 14: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

14

Fisiopatologia da Transmissão NM

Transmissão neuromuscular

em um indivíduo normal e em

um indivíduo miastênico.

Estimulação do músculo adutor do polegar

via nervo ulnar no punho (3Hz).

inserir figura 10.11

Normal

Potencial

de ação

Tensão

Miastenia

Controle

Após

neostigmina

Adaptado de: Rang HP et al; Farmacologia; 2004

Page 15: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

15

Botulismo Infantil

Hipotonia; Alargamento da pupila

(A. Kornberg)

Fisiopatologia da Transmissão NM

Botulismo

Page 16: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

16

Carcinoma

de pulmão

Disfunção de

canais de Ca2+

pré-sinápticos

Síndrome de Lambert-Eaton - Síndrome Miastênica

Fisiopatologia da Transmissão NM

Page 17: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

17

Drogas que afetam a JNM - Histórico

C. tomentosum

Curare: venenos de flechas de índios

sul-americanos

Morte de animais por paralisia

Plantas: C. tomentosum e Strychnos

Claude Bernard (1856): curare inibe sinais entre nervos e músculos

esqueléticos.

West (1932): Uso em tétano e espasmos

King (1935): D-tubocurarina

Griffith & Jonhson (1942): Uso em anestesia geral

Bovet (1949): Galamina, 1° bloqueador sintético.

...Bloqueadores neuromusculares com menores efeitos colaterais.

Page 18: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

18

Fármacos que atuam na JNM

* maior importância terapêutica

1. Ação pré-juncional Hemicolíneo

Vesamicol

Toxina botulínica

2. Ação pós-juncional* Bloqueadores não despolarizantes (competitivos)

Bloqueadores despolarizantes

Dantrolene

Anticolinesterásicos*

Page 19: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

19

ACh Co-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

Colina ChAT

Axônio

Ca2+ Ca2+

Receptores nicotínicos Fibra

muscular

Colina

Acetato

SNAP

VAMP

Hemicolínio*

Vesamicol*

*usados apenas

em pesquisa

Bloqueio da captação de colina

Bloqueio do armazenamento de ACh

Drogas que bloqueiam a síntese e armazenamento de ACh

AChE

+

Page 20: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

20

ACh Co-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

Colina ChAT

Axônio

Ca2+ Ca2+

Receptores nicotínicos Fibra

muscular

Colina

Acetato

SNAP

VAMP

Toxina botulínica Bloqueio da liberação de ACh

Toxina botulínica: Bloqueio da liberação de ACh

AChE

+

Page 21: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

21

Botox®: Toxina botulínica A

Clostridium botulinum: bactéria

Aplicação local causa paralisia do

músculo, por impedir a liberação de

ACh do neurônio motor.

Essa toxina interage com a SNAP-25, uma proteína que auxilia na

fusão das vesículas.

Usos clínicos:

Blefaroespasmo, distúrbios oculares, distonia oromandibular, dentre

outros.

Em casos extremos pode ser usada para tratar bruxismo infantil.

Toxina botulínica

Page 22: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

22

Fármacos que atuam na JNM

* maior importância terapêutica

1. Ação pré-juncional Hemicolíneo

Vesamicol

Toxina botulínica

2. Ação pós-juncional* Bloqueadores não despolarizantes (competitivos)

Bloqueadores despolarizantes

Dantrolene

Anticolinesterásicos*

Page 23: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

23

Anticolinesterásicos

Ca2+

ACh Co-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

Colina ChAT

Axônio

Ca2+

Receptores nicotínicos Fibra

muscular

Colina

Acetato

SNAP

VAMP

Anticolinesterásicos Inibe a acetilcolinesterase AChE

+

ACh

ACh ACh ACh

Page 24: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

•Inibição reversível da ACh

•Tempo médio: min – h

•Ações farmacológicas

semelhantes aos

colinomiméticos de ação direta.

Farmacocinética:

Pouco absorvida via oral;

Destruída por esterases plasmáticas;

Excreção urinária.

Anticolinesterásicos

Piridostigmina

Rivastigmina

Galantamina

Page 25: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

25

Anticolinesterásicos

Neostigmina

Usos terapêuticos:

Tratamento da Miastenia Gravis

A neostigmina reverte a fraqueza e fatigabilidade no músculo

esquelético.

Reversão do bloqueio neuromuscular (não despolarizante)

Edrofônio (anticolinesterásico de ação curta-10-20 min)

Usado para o diagnóstico da miastenia gravis

Page 26: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

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Fármacos de ação pós-sináptica:

Bloqueadores neuromusculares

I. Agentes não despolarizantes:

- antagonistas competitivos do

receptor nicotínico.

• Ex: tubocurarina, pancurônio.

II. Agentes despolarizantes:

- ocupam e ativam esses receptores nicotínicos por um tempo

prolongado.

Ex.: succinilcolina e decametônio.

Adaptado de: Howland and Mycek; Farmacologia ilustrada; 2007

Page 27: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

27

Ca2+

ACh Co-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

Colina ChAT

Axônio

Ca2+

Receptores nicotínicos Fibra

muscular

Colina

Acetato

SNAP

VAMP

Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

Mecanismo de ação:

“Antagonizam a ação

despolarizante da

ACh sobre os

receptores nicotínicos

nas placas

terminais musculares”

AChE

+

Esses efeitos podem

ser revertidos por

anticolinesterásicos

Despolarização...

Bloqueadores competitivos

Page 28: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

28

Compostos aminoesteróides

Pancurônio (Pancuron®)

Vecurônio

Pipecurônio

Rocurônio (Esmeron®)

Galamina (Flaxedil®)

D-tubocurarina

Galamina (Flaxedil®)

Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

Compostos benzilisoquinolinas

Atracúrio (Tracrium®)

Doxacúrio

Mivacúrio

Cisatracúrio

Page 29: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

29

Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

Usos clínicos

Adjuvantes da anestesisa durante a cirurgia para produzir

relaxamento muscular (não causam perda da consciência

ou analgesia);

Procedimentos ortopédicos como correção de luxação ou

alinhamento de fraturas;

Facilitam a intubação endotraqueal;

Previnem fraturas ósseas em terapias eletroconvulsivas

Permitem o controle de espasmos musculares (tétano)

Page 30: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

30

Bloqueio e recuperação

Graças ao voluntário!!

Músculos oculares

Face

Membros

Faringe

Respiratórios

Rec

up

eraçã

o

Os bloqueadores neuromusculares causam paralisia

flácida e progressiva

Page 31: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

31

Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

Início e duração do efeito

a tempo para recuperar 25% da resposta máxima

Adaptado de: Howland and Mycek; Farmacologia ilustrada; 2007

Page 32: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

32

Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

Farmacocinética

Vias de administração: i.v. ou i.m.

Não absorvidos por via oral

Excreção: > renal;

Cisatracúrio: degrada espontaneamente no plasma (útil para

pacientes com insuficiência renal)

Mivacúrio: degradado pelas colinesterases

Efeito: início rápido - 1-6 min

Duração: variada

Reversão dos efeitos: anticolineterásicos

Page 33: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

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Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

Efeitos adversos:

-Queda da pressão arterial: bloqueio de gânglios (tubocurarina)

-Liberação de histamina (broncoespasmo/reação alérgica)

-Pancurônio: vagolítico (aumenta frequência cardíaca)

Interações medicamentosas:

Inibidores de colinesterase: revertem o efeito

Anestésicos halogenados (halotano): potencializam o bloqueio

Antibióticos aminoglicosídeos: inibem a liberação de ACh;

aumentando o bloqueio

Bloqueadores de canais de Ca+2: aumentam o bloqueio

Page 34: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

34

Ca2+

ACh Co-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

Colina ChAT

Axônio

Ca2+

Receptores nicotínicos Fibra

muscular

Colina

Acetato

SNAP

VAMP

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes

AChE

+

Bloqueadores despolarizantes

Despolarização!!!

Page 35: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

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Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes

Mecanismo de ação:

“Ocupação dos receptores nicotínicos nas placas terminais musculares”

Fase I – despolarização da membrana

Fase II – o canal se inativa, não respondendo mais a ocupação do receptor

Adaptado de: Howland and Mycek; Farmacologia ilustrada; 2007

Page 36: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

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Características farmacocinéticas e ações:

Paralisia rápida (< que 2 min; dura por ~8 min)

Metabolismo: hidrólise por colinesterases plasmáticas

Pouco ou nenhum efeito sobre os gânglios autônomos

Indivíduos geneticamente deficientes (1:1000) não metabolizam esses

compostos: paralisia prolongada

Recuperação DOLOROSA

Bloqueio não é revertido por anticolinesteráticos

Succinilcolina ou Suxametônio (Anectine, Quelecin)

Decametônio

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes

Cloreto de Succinilconila

Page 37: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

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Efeitos adversos e contraindicação

Podem causar dor muscular

Evitar em pacientes com glaucoma

Podem levar a hipercalemia (↑ K+ plasmático) em pacientes

com grande massa muscular ou que sofreram traumatismo

(desnervação muscular)

Hipertermia maligna: condição potencialmente fatal

desencadeada pela administração de anestésico +

succinilcolina a pacientes geneticamente pré-dispostos.

O tratamento é feito com Dantrolene, que inibe a liberação de

Ca+2 do retículo sarcoplasmático.

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes

Page 38: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

38

Outros Fármacos

Fármacos antiespasmódicos:

-Reduzem os espasmos nos distúrbios neurológicos.

Tizanidina (derivado da clonidina)

- Ação agonista no receptor 2-adrenérgico de curta duração. Inibe a

liberação de aa excitatórios. Facilita a ação da glicina

(neurotransmissor inibitório).

Ciclobenzaprina, baclofeno, benzodiazepínicos

Mecanismo: Atuam no encéfalo ou nos reflexos espinais, afetando as

vias descendentes que regulam a excitabilidade do motoneurônio ou

do próprio músculo, interferindo no mecanismo de acoplamento-

excitação.

Antibióticos aminoglicosídicos

Neomicina, estreptomicina

- diminuem a entrada de Ca+2 na célula muscular e podem causar

paralisia muscular.

Page 39: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

Quiz 1

Um bloqueador neuromuscular não despolarizante foi

administrado a um paciente para permitir um procedimento

cirúrgico. Após o final do procedimento, foi administrado uma

outra droga para reverter o efeito da primeira. A droga

administrada inicialmente e a droga administrada para a reversão

do efeito são, respectivamente:

A. Neostigmina e pancurônio

B. Pancurônio e succinilcolina

C. Succinilcolina e neostigmina

D. Pancurônio e neostigmina

E. Acetilcolina e neostigmina

D

Page 40: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

Quiz 2

Uma paciente jovem está sendo tratada para miastenia gravis, o

que requer frequentes ajustes da dose ótima de neostigmina. A

paciente é desafiada com edrofônio para avaliar a eficácia da

inibição da colinesterase. A dose ótima será indicada por:

A. Um aumento na força muscular

B. Uma diminuição na força muscular

C. Nenhuma alteração na força muscular

C

Page 41: 10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

Quiz 3

Qual via de administração não deve ser usada para agentes

bloqueadores não despolarizantes e agentes anticolinesterásicos

como a neostigmina?

A. Endovenosa

B. Intramuscular

C. Oral

Qual a razão?

C