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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULOAmbulatório de Ginecologia Endócrina e Climatério do HC/FMUSP
Laboratório de Hipertensão Arterial do Serviço de Nefrologia do HC/FMUSP
Laboratório de Hemodinâmica da Atividade Motora da EEFEUSP
IMPACTO ISOLADO E ASSOCIADO DO EXERCÍCIO FÍSICO E DA REPOSIÇÃO ESTROGÊNICA EM MULHERES CLIMATÉRICAS
Angela Maggio da Fonseca
SÃO PAULO2002
IMPACTO ISOLADO E ASSOCIADO DO EXERCÍCIO FÍSICO E DA REPOSIÇÃO ESTROGÊNICA EM MULHERES CLIMATÉRICAS
Pesquisadores Professores Doutores
Angela Maggio da FonsecaCláudia Lúcia de Moraes Forjaz
Décio Mion JúniorSandra Baliero Abrahão
Taís Tinucci
Pesquisadores Colaboradores
Bruna OnedaCarolina Kimie Moriyama
Crivaldo Gomes Cardoso JúniorEdna Caetano Ignês
Fabrício Collares RosasFernanda Rocchi Bernardo
Josiane Costa de Lima
2
ÍNDICE
SUMÁRIO........................................................................................................................................... 6
1- Introdução...................................................................................................................................... 7
2. Revisão Bibliográfica...................................................................................................................... 9
2.1- Menopausa................................................................................................................................. 9
2.1.1- Conceito................................................................................................................................... 9
2.1.2- Efeitos fisiológicos da menopausa sobre os parâmetros marcadores de risco cardiovascular.
......................................................................................................................................................... 10
2.1.2.1- Colesterol............................................................................................................................ 10
2.1.2.2- Pressão arterial................................................................................................................... 10
2.1.2.3- Atividade nervosa simpática periférica................................................................................11
2.1.2.4- Resistência à insulina..........................................................................................................11
2.1.3- Menopausa e qualidade de vida............................................................................................12
2.2- Terapia de Reposição Hormonal...............................................................................................13
2.2.1- Formas de reposição hormonal..............................................................................................13
2.2.2- Efeitos fisiológicos do estrogênio sobre os parâmetros marcadores de risco cardiovascular 14
2.2.3- Efeitos fisiológicos da associação estrogênio/progestógeno sobre os parâmetros marcadores
de risco cardiovascular.....................................................................................................................16
2.2.4- Terapia de reposição hormonal e doenças cardiovasculares................................................16
2.2.5- Efeitos da reposição hormonal sobre a qualidade de vida.....................................................18
2.3- Exercício Aeróbio......................................................................................................................19
2.3.1- Caracterização do exercício aeróbio......................................................................................19
2.3.2- Efeitos fisiológicos agudos do exercício aeróbio....................................................................20
2.3.3- Efeitos fisiológicos crônicos do exercício aeróbio sobre o sistema cardiovascular e os
parâmetros marcadores de risco cardiovascular..............................................................................21
2.3.4- Efeito do treinamento aeróbio na menopausa........................................................................23
2.3.5- Efeito do treinamento físico aeróbio sobre a qualidade de vida.............................................24
3
3- Objetivos...................................................................................................................................... 25
3.1- Geral......................................................................................................................................... 25
3.2 Específico................................................................................................................................... 25
4- Materiais e Métodos..................................................................................................................... 26
4.1- Amostra..................................................................................................................................... 26
4.2- Delineamento Geral do Estudo.................................................................................................29
4.3- Exames Preliminares................................................................................................................31
4.3.1- Anamnese.............................................................................................................................. 31
4.3.2- Exames laboratoriais..............................................................................................................31
4.3.3- Diagnóstico de menopausa....................................................................................................32
4.3.4- Diagnóstico de obesidade......................................................................................................33
4.3.5- Diagnóstico de doença cardiovascular...................................................................................33
4.3.6- Diagnóstico de diabetes.........................................................................................................33
4.3.7- Diagnóstico de dislipidemia....................................................................................................33
4.3.8- Diagnóstico de normotensâo..................................................................................................33
4.3.9- Diagnóstico de osteoporose...................................................................................................34
4.3.10- Diagnostico de câncer de colo de útero, vagina ou mama...................................................34
4.3.11- Confirmação da presença de útero e diagnóstico do câncer de ovário................................34
4.4 Medidas...................................................................................................................................... 34
4.4.1- Sintomas................................................................................................................................ 35
4.4.2- Pressão Arterial......................................................................................................................35
4.4.2.1- Clínica................................................................................................................................. 35
4.4.2.2 - 24 Horas............................................................................................................................. 35
4.4.2.3 - Durante as sessões experimentais:...................................................................................36
4.4.3- Freqüência Cardíaca..............................................................................................................36
4.4.3.1- Repouso.............................................................................................................................. 36
4.4.3.2- Durante as sessões experimentais.....................................................................................36
4.4.4- Qualidade de Vida.................................................................................................................. 36
4
4.4.5- Avaliação do Fluxo Sanguíneo do Antebraço........................................................................37
4.4.6- Avaliação da Atividade Nervosa Simpática............................................................................37
4.4.7- Dosagens Sanguíneas...........................................................................................................38
4.4.8- Avaliação da Capacidade Aeróbia Máxima............................................................................39
4.4.9- Imagética................................................................................................................................ 40
4.4.9.1- Densitometria Óssea...........................................................................................................40
4.4.9.2- Mamografia Simples............................................................................................................40
4.4.9.3- Ultra-sonografia Transvaginal.............................................................................................40
4.4.10- Avaliação Cito-Oncológica...................................................................................................40
4.5- Procedimentos Experimentais...................................................................................................40
4.5.1- Exercício agudo..................................................................................................................... 40
4.5.2- Clampeamento euglicêmico/hiperinsulinêmico......................................................................41
4.5.3- Estresse mental (stroop word color test)................................................................................41
4.5.4- Teste de preensão manual (hand-grip)..................................................................................42
4.5.5- Treinamento físico..................................................................................................................42
4.5.6- Reposição hormonal..............................................................................................................43
4.6- Sessões Experimentais.............................................................................................................44
4.6.1- Sessão experimental 1- Comportamento cardiovascular de 24 horas...................................44
4.6.2- Sessão experimental 2- Qualidade de Vida e Capacidade Funcional Máxima......................45
4.6.3- Sessão experimental 3- Avaliação da Resposta à Infusão de Insulina..................................45
4.6.4- Sessão experimental 4- Avaliação da Resposta à Situação Estressante..............................46
ANEXO I........................................................................................................................................... 47
ANEXO II.......................................................................................................................................... 48
ANEXO III......................................................................................................................................... 49
ANEXO IV........................................................................................................................................ 53
ANEXO V......................................................................................................................................... 54
5- Referências Bibliográficas............................................................................................................55
5
SUMÁRIO
Como não são totalmente conhecidos os efeitos cardiovasculares da terapia de reposição
estrogênica associada ao exercício físico aeróbio, esse estudo investigará o efeito isolado e
associado dessas condutas na função, regulação e marcadores de risco cardiovascular de 60
mulheres climatéricas, histerectomizadas (45 a 60 anos). Para o estudo, as voluntárias serão
aleatoriamente alocadas (duplo cego) em 2 grupos: terapia de reposição estrogênica (valerato
estradiol 1 mg/dia via oral) e placebo. Os dois grupos serão subdivididos aleatoriamente em grupo
treinado (treinamento aeróbio, cicloergômetro, 50 min., 3 x semana) e sedentário. Aos 0, 6 e 12
meses de estudo, as voluntárias serão submetidas a: consulta clínica; avaliação cardiorrespiratória
(teste ergoespirométrico); questionário de qualidade de vida (SF-36); monitorização ambulatorial de
pressão arterial por 24 horas e 2 experimentos, onde serão estudadas as respostas
cardiovasculares à ação da insulina (clampeamento euglicêmico/hiperinsulinêmico) e a resposta
cardiovascular e sua regulação simpática (microneurografia) ao estresse físico e mental. Além
disso, as voluntárias dos grupos sedentários realizarão uma sessão extra aos 6 meses para avaliar
o efeito agudo do exercício sobre resposta fisiológica à infusão de insulina.
6
1- Introdução
A deficiência estrogênica, presente no climatério, leva a uma série de alterações
fisiológicas e comportamentais, que aumentam o risco de desenvolvimento de doença coronariana
e pioram a qualidade de vida na terceira idade. De fato, a incidência de morte por doença
coronariana entre mulheres acima dos 50 anos, atinge cerca de 500.000 mulheres por ano nos
EUA 1.
Com a chegada da menopausa, a deficiência do estrogênio provoca uma cascata de
eventos metabólicos no organismo da mulher, como o aumento do colesterol total e dos
triglicérides, o aumento das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), a diminuição das lipoproteínas
de alta densidade (HDL), a diminuição da secreção da insulina 2,3,4, bem como o aumento do fator
VII e do fibrinogênio Error: Reference source not found,5,6,7. Dentre esses fatores, especial atenção
tem sido dada ao aumento da resistência à insulina após a menopausa, visto que ela pode ser o
fator patogênico comum de várias alterações metabólicas que resultam na chamada Síndrome X 8.
Além disso, esses eventos metabólicos se acompanham de alterações como: aumento da
reabsorção renal de sódio; aumento da atividade nervosa simpática; alterações no leito vascular e
elevação da pressão arterial 9,10 que alteram a função cardiovascular. Dessa forma, acredita-se que
todas essas alterações facilitem o desenvolvimento da doença coronariana e expliquem a maior
ocorrência dessa patologia após a menopausa 11.
Além destas alterações presentes no climatério, uma gama de outros fatores, psíquicos,
emocionais e sociais emergem da transição entre a fase reprodutiva e a não reprodutiva da
mulher12. Dessa forma, a somatória desses fatores, exerce uma forte influência negativa sobre a
qualidade de vida da mulher na pós-menopausa.
1 Mosca L. The role of hormone therapy in the prevention of postmenopausal heart disease. Arch
Intern Med.2000,160:2263-2272.
7
Na tentativa de abrandar, evitar ou prevenir os efeitos deletérios da menopausa, a terapia
de reposição hormonal com suplementação exógena dos hormônios sexuais femininos, estrogênio
e progestogênio, tem sido freqüentemente empregada.
Diversos estudos Error: Reference source not found,13,14,15 têm demonstrado que a
reposição estrogênica apresenta efeito protetor sobre o sistema cardiovascular de mulheres
menopausadas, reduzindo o risco de acidente vascular cerebral 16 e de infarto do miocárdio 17. De
fato, a reposição estrogênica parece melhorar o perfil metabólico e cardiovascular Error: Reference
source not found, Error: Reference source not found, Error: Reference source not found. No metabolismo lipídico, a
administração de estrogênio parece reduzir os níveis de colesterol total e triglicérides Error:
Reference source not found. No metabolismo de carboidratos, Lindheim et al.,18 observaram que a
reposição estrogênica oral promove a diminuição da resistência à insulina. Entretanto, Spencer et
al.,19 verificaram que esta diminuição não é observada se o estradiol for administrado por via
transdérmica. Além disso, mesmo quando o estradiol é administrado oralmente, a administração
conjunta com um progestógeno pode reverter o efeito do estrogênio sobre a sensibilidade à
insulina. Da mesma forma, a terapia de reposição estrogênica parece influir na atividade nervosa
simpática que, por estar diretamente relacionada com a regulação hemodinâmica, é um importante
marcador de risco cardiovascular Error: Reference source not found. No entanto, poucos são os
estudos acerca dessa atividade em mulheres pós-menopausadas. Menozzi et al.,20 demonstraram,
através da técnica de microneurografia, que o estrogênio administrado pela via transdérmica induz
redução da atividade nervosa simpática basal, porém, o estrogênio oral parece não exercer o
mesmo efeito 21.
Diante do exposto, pode-se inferir que o emprego da terapia de reposição hormonal esteja
associado à modificação na qualidade de vida dessa população, o que já foi constatado por
diversos estudos 22,23.
Cabe aqui ressaltar que, apesar dos possíveis efeitos cardioprotetores da terapia de
reposição estrogênica, em estudo recente 24 esses efeitos não foram constatados. Entretanto, vale
lembrar que a terapêutica medicamentosa utilizada no referido estudo foi a associação de
8
estrogênio conjugado eqüino e progestógeno, acetato de medroxiprogesterona, e não do uso
exclusivo do estrógeno.
Tem sido demonstrado que o exercício físico é capaz de conferir a seus praticantes um
efeito cardioprotetor 25, devido a sua atuação benéfica direta sobre a função cardiovascular 26, 27 e
ao seu auxílio no controle dos parâmetros marcadores de risco cardiovascular, como a redução da
pressão arterial, do colesterol total, do LDL colesterol, dos triglicérides, da glicemia e o aumento do
HDL colesterol Error: Reference source not found. Além disso, tanto aguda como cronicamente, a
realização de exercícios físicos promove a redução da resistência à insulinaError: Reference
source not found e a diminuição da atividade nervosa simpática periférica Error: Reference source
not found. Associados a esses efeitos, a prática de atividade física pode ainda promover benefícios
psicológicos aos seus praticantes, tais como a melhora do estado de disposição, a diminuição do
estresse e da ansiedade, e o aumento do sentimento de auto-estima que contribuem para um
melhor bem-estar geral e da qualidade de vida 28.
Entretanto, apesar dos efeitos salutares da atividade física, o sedentarismo é um estado
crescente na população moderna, acometendo cerca de 69% da população do município de São
Paulo 29. Dessa forma, especialmente com relação à mulher após a menopausa, a adoção de um
hábito de vida mais sedentário pode acelerar e/ou intensificar o processo de desenvolvimento de
doenças cardiovasculares.
Pelo exposto, fica evidente que a pós-menopausa se acompanha de uma série de
alterações fisiológicas e efeitos metabólicos deletérios que predispõem ao aparecimento das
doenças cardiovasculares, o que pode ser exacerbado pela presença concomitante do
sedentarismo. A terapia de reposição hormonal com estrogênio, assim como os exercícios físicos,
podem ser capazes de abrandar ou reverter esses efeitos deletérios. Porém, as reais influências de
cada uma dessas condutas isoladas e da associação de ambas nos marcadores de risco
cardiovascular, bem como na regulação e função cardiovasculares ainda não estão totalmente
esclarecidas.
9
2. Revisão Bibliográfica
2.1- Menopausa
2.1.1- Conceito
O período do ciclo biológico da mulher, situado entre o menacme e a senilidade, no qual se
observa a esterilidade definitiva, é denominado climatério. Nesta fase, instala-se a menopausa, um
importante evento caracterizado pela última menstruação espontânea, que vem acompanhada de
inúmeras modificações endócrinas, físicas e emocionais 30.
Especial atenção tem sido dada a esse período da vida da mulher no intuito de abrandar,
reverter e/ou prevenir tais modificações.
2.1.2- Efeitos fisiológicos da menopausa sobre os parâmetros marcadores de risco cardiovascular.
2.1.2.1- Colesterol
Antes da menopausa, os níveis de colesterol total são menores do que após a menopausa
o que não se deve apenas ao aumento da idade 31. Realmente, os níveis plasmáticos de LDL e
HDL estão, respectivamente, maiores e menores nas mulheres pós-menopausadas quando
comparadas aos homens de mesma idade e/ou às mulheres pré-menopausadas Error: Reference
source not found,Error: Reference source not found,32,33,34,35,36. Esses dados indicam que a menopausa se
acompanha de alterações lipídicas, que parecem se dever às flutuações no estado hormonal
decorrente do início do período climatérico37 e que culminam com a drástica redução do hormônio
sexual feminino. Todavia, a importância das alterações nos níveis de lipoproteínas induzidas pela
menopausa sobre o possível desenvolvimento da aterosclerose nas mulheres pós-menopausadas
não está clara.
10
2.1.2.2- Pressão arterial
Alguns autores 38 sugerem que a pós-menopausa se acompanha de elevações nos níveis
de pressão arterial, especialmente em mulheres obesas e sedentárias39. Entretanto, os estudos
que investigaram essa elevação, não conseguiram estabelecer se o aumento pressórico se deve à
menopausa propriamente dita. Akahoshi et al.,40 o atribuíram ao aumento da idade. Apesar da
controvérsia, existem evidências de que a deficiência estrogênica da pós-menopausa pode induzir
disfunção vascular e endotelial, potencializando o aumento dos níveis pressóricos41. Outros fatores
como o aumento da atividade nervosa simpática 42 e da reabsorção renal de sódio43 na pós-
menopausa, também pode contribuir para elevar os níveis de pressão arterial. Assim, Van Ittersun
et al.,44 verificaram aumento da pressão arterial de 24 horas com níveis inalterados da pressão
arterial ambulatorial casual no primeiro ano após a menopausa. É interessante observar que, além
do aumento da pressão arterial, Sung et al.,Error: Reference source not found relataram que a
menopausa exacerba a resposta pressórica ao teste de estresse mental, por aumentar a
vasoconstrição periférica devido à elevação da concentração plasmática de norepinefrina.
2.1.2.3- Atividade nervosa simpática periférica
A atividade simpática é um importante regulador metabólico e hemodinâmico, local e
sistêmico45, sendo seu aumento importante marcador de risco cardiovascular. É sabido que o
envelhecimento promove um aumento da atividade nervosa simpática demonstrado através das
medidas da norepinefrina plasmática e pelo registro direto da atividade nervosa simpática
periféricaError: Reference source not found. Além disso, o gênero exerce influência sobre esse
aumento, de modo que a atividade nervosa simpática é menor nas mulheres Error: Reference
source not found, 46, 47, 48.
Ng et al.Error: Reference source not found registraram a atividade nervosa simpática em
repouso em 17 indivíduos jovens e em 15 idosos através da microneurografia e da avaliação da
concentração plasmática de norepinefrina. Os resultados desse estudo mostraram o aumento
dessa atividade nos indivíduos idosos quando comparados com os jovens. Constataram também
que mulheres, em qualquer faixa etária, apresentam atividade nervosa simpática periférica
11
significativamente menor do que homens da mesma idade. No entatanto, não demonstraram
diferença de concentração de norepinefrina plasmática entre os grupos. Matsukawa et al. Error:
Reference source not foundconstataram aumento significativo dessa variável em mulheres pós-
menopausadas quando comparadas com mulheres no período pré-menopausal da mesma idade.
Nesse sentido, resta ainda saber ao certo o comportamento dessa variável em mulheres
no período da pós-menopausa, bem como seu comportamento diante de mecanismos que
promovam estresse físico e mental.
2.1.2.4- Resistência à insulina
A resistência à insulina caracteriza-se pela redução da ação da insulina sobre o
metabolismo de carboidratos. Como conseqüência, observa-se uma elevação compensatória dos
níveis plasmáticos de insulina, caracterizando um estado hiperinsulinêmico Error: Reference
source not found.
A resistência à insulina está freqüentemente associada a outros parâmetros marcadores de
risco cardiovascular, como: dislipidemia, hipertensão essencial, obesidade central (visceral),
intolerância à glicose e Diabetes Mellitus insulino-independente49. Essa associação é hoje
conhecida como Síndrome de Resistência à Insulina ou Síndrome X, ou ainda, Síndrome
Plurimetabólica, e a resistência à insulina é vista como o fator patogênico comum entre as diversas
doenças. Além dessas, a síndrome plurimetabólica também se acompanha de anormalidade da
coagulação sanguínea, ou melhor, do aumento do fator ativador-inibidor do plasminogênio tipo 1
(PAI1), bem como dos níveis de fibrinogênio, o que aumenta o risco de trombose vascular Error:
Reference source not found.
Ademais, tem sido extensamente discutido que a pós-menopausa se acompanha da
diminuição na sensibilidade, secreção e eliminação de insulina 50, ou seja, na pós-menopausa
observa-se o quadro de resistência à insulina.
Dessa forma, é possível que nas mulheres pós-menopausadas, a presença da Síndrome
Plurimetabólica esteja relacionada às alterações nos demais parâmetros marcadores de risco
12
cardiovascular, o que aumenta expressivamente o risco de doenças cardiovascularesError:
Reference source not found.
2.1.3- Menopausa e qualidade de vida
Apesar da definição de qualidade de vida ser bastante complexa, dada à multiplicidade de
fatores envolvidos51, o Grupo de Qualidade de vida da Organização Mundial da Saúde, afirma que
qualidade de vida é a "percepção do indivíduo de sua própria posição na vida, no contexto da
cultura e dos sistemas de valores aos quais ele pertence e em relação aos seus objetivos,
expectativas, padrões e preocupações" 52.
Dentro dessa perspectiva, os sintomas característicos do climatério (irritabilidade,
distúrbios do sono, etc), mostram-se intimamente ligados a um decréscimo, tanto no domínio físico
quanto emocional, da qualidade de vida de mulheres menopausadas 53,54. Dessa forma, acredita-se
que a avaliação da qualidade de vida seja imperativa durante período da vida feminina.
2.1.4- Menopausa e risco cardiovascular
As doenças cardiovasculares representam a principal causa de morte nos países
desenvolvidos. Brochier & Arwidson55 estimam em 30% os óbitos por doença cardiovascular na
população mundial. Entretanto, antes da menopausa a taxa de acometimento cardiovascular é três
vezes mais freqüente no sexo masculino56. Por outro lado, após a menopausa, a morbi-mortalidade
por doença cardiovascular iguala-se nos homens e mulheres57. Esses dados sugerem que após a
menopausa o risco cardiovascular aumenta e que o estrogênio desempenha papel fundamental na
proteção cardiovascular presente nas mulheres na pré-menopausa.
2.2- Terapia de Reposição Hormonal
A Terapia de Reposição Hormonal (TRH) visa não só o alívio dos sintomas climatéricos,
mas, sobretudo a profilaxia/tratamento da osteoporose e, possivelmente, a prevenção da morbi-
mortalidade cardiovascular 58, 59, 60. Além disso, recentes pesquisas têm evidenciado que a terapia
13
com estrogênio melhora também a função cognitiva, podendo reduzir o risco e, possivelmente,
retardar o início da doença de AlzheimerError: Reference source not found, Error: Reference source not found.
Apesar dos benefícios conhecidos da terapia de reposição hormonal, ela promove maior
risco de câncer de mama e de aumento de peso. Portanto, para o êxito desta terapia é necessária
a informação adequada e equilibrada sobre os benefícios e riscos que os hormônios acarretam,
além de conhecimento aprofundado sobre os tipos de hormônios, as vias de administração e, até
mesmo, os esquemas terapêuticos adotados, respeitando a individualidade biológica, bem como,
os estados patológicos existentes e/ou antecedentes à utilização deste recurso terapêutico.
2.2.1- Formas de reposição hormonal
Existe uma grande diversidade de hormônios que podem ser utilizados na Terapia de
Reposição Hormonal, porém os hormônios naturais são preferidos, por promoverem menos efeitos
colaterais. Os hormônios normalmente empregados nessa terapia são aqueles que constituem a
classe dos estrogênios e progestógenos, sendo administrados de forma isolada ou associada 61 .
Outro aspecto de grande relevância é a via de administração dos hormônios, visto que,
para o benefício da terapia deve haver uma adequada absorção do hormônio e, portanto, bons
níveis circulantes Error: Reference source not found. Dessa forma, as principais vias de
administração são: a administração oral e a parenteral. A via de administração parenteral pode ser
utilizada nas seguintes formas: transdérmica (a apresentação de adesivos ou gel, implante
subcutâneo, injetável, spray nasal e vaginal) e dispositivos intra-uterinos. Entretanto, no climatério
dá-se preferência à via oral e transdérmica.
Quanto aos esquemas terapêuticos, embora exista uma grande variedade, os mais
empregados são:
a) Contínuo simples: quando se utiliza apenas um hormônio, estrogênio ou progestógeno
de forma contínua;
b) Combinado contínuo: quando se emprega doses fixas de progestógeno e estrogênio
associados;
14
c) Cíclico simples: administra-se de forma cíclica apenas um hormônio, estrogênio ou
progestógeno;
d) Combinado cíclico contínuo: quando se utiliza estrogênio de forma contínua e
progestógeno de forma cíclica;
e) Combinado cíclico seqüencial: administração do estrogênio durante 21 a 25 dias e nos
últimos 10 a 12 dias associa-se progestógeno, simulando a fisiologia menstrual.
Dentre os esquemas terapêuticos citados, os esquemas contínuo simples e cíclico simples,
com os estrogênios, parecem ser os mais utilizados.
2.2.2- Efeitos fisiológicos do estrogênio sobre os parâmetros marcadores de risco cardiovascular
Uma vez que a ausência do estrogênio pode causar uma série de alterações nos
parâmetros marcadores de risco cardiovascular, como discutido anteriormente, supõe-se que a
reposição hormonal também tenha efeito sobre esses fatores. De fato, a administração oral de
estrogênio reduz os níveis de colesterol total, LDL colesterol e triglicérides, aumentando
concomitantemente, o HDL colesterol em mulheres pós-menopausadas 62. Todavia, nem todas as
terapias de Reposição Hormonal exercem o mesmo efeito. Segundo Walsh et al.,63 a administração
transdérmica de 17 ß-estradiol não exerce efeito algum sobre os níveis de HDL e LDL colesterol,
sugerindo que o efeito hepático do estrogênio absorvido pelo intestino é de suma importância para
as modificações nos níveis das lipoproteínas plasmáticas.
O mecanismo pelo qual o estrogênio pode reduzir os níveis de LDL colesterol parece estar
relacionado à aceleração da conversão do colesterol hepático em ácidos biliares64, bem como ao
aumento da expressão de receptores de LDL nas células superficiais Error: Reference source not found, 65, o que
resultaria numa maior depuração de LDL, e também, na diminuição da oxidação do LDL colesterol,
tornando-o menos aterogênico66. Já o aumento dos níveis de HDL colesterol pelo estrogênio
parece se dever ao aumento da produção de apolipoproteína A-1 e à diminuição da atividade de
lipase hepática, o que aumentaria o nível de HDL2, que é considerado a subpartícula de maior
atividade na conversão e transporte do colesterol. No entanto, apesar dessas possibilidades, tanto
15
o mecanismo de diminuição de LDL colesterol, quanto o de aumento de HDL colesterol pelo
estrogênio, ainda não estão bem estabelecidos Error: Reference source not found.
Outro efeito da Terapia de Reposição Hormonal é a normalização da sensibilidade à
insulina que está diminuída após a menopausa Error: Reference source not found, 67, 68. De fato, a
TRH parece exercer um efeito de controle glicêmico, visto que alguns pesquisadores 69, 70
observaram aumento da sensibilidade à insulina, o que foi mais evidente com a administração via
oral do que via transdérmica. Entretanto, os dados de Brown et al.,71 não corroboram esses
achados, sugerindo que o estradiol por via oral reduz a resistência à insulina.
Em relação aos efeitos pressóricos do estrogênio, DeMeersman et al.,Error: Reference
source not found observaram que o estrogênio é capaz de promover queda na pressão arterial
sistólica e diastólica que se deve ao ajuste no balanço simpato-vagal, bem como ao aumento da
distensibilidade vascular. De fato, o estrogênio ministrado por via transdérmica provoca a
diminuição da atividade nervosa simpática basal Error: Reference source not found, 72, mas o
estrogênio oral parece não apresentar este efeito Error: Reference source not found. A redução da
pressão arterial também pode se refletir na diminuição da pressão arterial de 24 horas 73, 74.
Contrapondo-se a esses dados, Seminário et al.,75 e Kamali et al.,76 não observaram nenhuma
modificação da pressão arterial com terapia de reposição hormonal, já que o aumento no débito
cardíaco compensava a diminuição da resistência vascular periférica.
2.2.3- Efeitos fisiológicos da associação estrogênio/progestógeno sobre os parâmetros
marcadores de risco cardiovascular
Como visto anteriormente, apesar da reposição estrogênica atuar sobre os parâmetros
marcadores de risco cardiovascular, promovendo diversos efeitos cardioprotetores, ela aumenta o
risco de incidência de câncer, principalmente, na mama e no endométrio. Evidências
epidemiológicas Error: Reference source not found relatam aumento do risco de câncer do
endométrio nas usuárias de reposição de estrogênios, que se correlaciona diretamente com o tipo,
dose, via e tempo de uso. Porém, os tumores endometriais diagnosticados nas usuárias de
16
estrogênios apresentam-se geralmente em estágios iniciais, com menor grau de invasão miometrial
e são mais diferenciados.
A associação de progestógeno a estrogenioterapia reduz o risco de proliferação
endometrial 77. De fato, 10 a 14 dias de uso de progestógeno constitui importante fator de proteção
endometrial. A ação antiproliferativa dos progestógenos é explicada pela redução dos receptores
estrogênicos e elevação da 17 hidroxiesteróide desidrogenase no endométrio que converte
estradiol em estrona, um estrogênio de menor potência biológica.
Entretanto, em relação aos marcadores de risco cardiovasculares, a associação do
progestógeno ao estrogênio parece diminuir o efeito cardiovascular benéfico desse hormônio. De
fato, Spencer et al., Error: Reference source not found verificaram que, no metabolismo de
carboidratos a administração conjunta de progestógeno revertia o efeito sensibilizador promovido
pela administração isolada de estrogênio. E ainda, no metabolismo lipídico, enquanto a
estrogenioterapia isolada promove efeitos cardiovasculares benéficos, diminuindo colesterol total,
LDL colesterol e aumentando HDL colesterol, a associação de progestógeno a essa conduta
terapêutica parece reverter esse efeito cardioprotetor Error: Reference source not found
2.2.4- Terapia de reposição hormonal e doenças cardiovasculares.
Evidências observacionais sugerem que a estrogenioterapia exerce significativa proteção
contra a doença cardiovascular, prevenção primária, sendo responsável por redução de 50% na
mortalidade cardiovascular Error: Reference source not found.
Entretanto, os estudos clínicos prospectivos que avaliaram a relação entre o uso da terapia
de reposição hormonal e eventos cardiovasculares têm motivado resultados conflitantes que
podem estar relacionados ao desenho empregado ou ao tipo de terapia utilizada.
Apesar das controvérsias atuais quanto aos benefícios da TRH na prevenção da doença
cardiovascular durante o climatério, os resultados de mais de 40 anos de pesquisas sugerindo que
a administração do estrogênio em mulheres climatéricas pode resultar em redução na prevalência
da doença cardiovascular não devem ser desconsiderados.
Os dados obtidos na maioria dos estudos observacionais iniciados em meados dos anos
17
80 demonstraram de forma contundente redução do risco cardiovascular entre 40 e 50% com o uso
da terapia de reposição hormonal. O mais famoso destes estudos foi o Nurses’ Health Study 78.
Paralelamente, um grande número de estudos experimentais com modelos animais identificou
mecanismos de proteção cardiovascular lípides-dependentes e lípides-independentes, tais como
aumento do HDL-colesterol, diminuição da LDL-colesterol e vasodilatação endotelial por ação do
estrogênio. Mais tarde, alguns estudos intervencionistas com seres humanos, como o estudo PEPI
79, vieram confirmar as fortes evidências dos estudos observacionais e com modelos animais
quanto aos benefícios cardiovasculares da reposição hormonal.
Entretanto, o estudo HERS 80, que estudou 2763 mulheres na pós-menopausa recebendo
reposição hormonal combinada ou placebo durante 4,1 anos, demonstrou, apesar de algumas
críticas à metodologia empregada, que a terapia de reposição hormonal não reduzia o risco de
eventos coronarianos em mulheres pós-menopausadas com doença coronariana já estabelecida.
Resultados semelhantes foram obtidos no estudo ERA 81 com a mesma população. Dessa forma,
esta terapia não deve ser oferecida para a prevenção cardiovascular secundária.
Mais recentemente, a interrupção prematura de um dos braços de um amplo estudo
conduzido pelo National Institutes of Health dos EUA, o Women´s Health Initiative Error: Reference
source not found surpreendeu a comunidade médica mundial. Este braço do WHI foi um estudo
realizado para comparar os riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal (TRH) combinada
(estrogênio e progestógeno em mulheres com útero) versus placebo em mulheres pós-
menopausadas saudáveis. Foi o primeiro estudo com metodologia prospectiva, aleatorizada e
controlada com placebo, avaliando os efeitos da TRH em assuntos controversos como câncer de
mama, tromboembolismo pulmonar, acidente vascular cerebral, câncer endometrial, câncer
coloretal, fratura de ossos do quadril e morte relacionada a outras causas. Foram selecionadas
16.809 mulheres que seriam acompanhadas até 2005, totalizando seguimento médio de 8,5 anos.
Em maio de 2002, após 5,2 anos de seguimento, o Comitê de Monitorização de Segurança e
Dados (NIH/EUA) recomendou o término do estudo porque a taxa de câncer de mama invasivo
excedia o limite de segurança e, de maneira geral, os riscos à saúde excediam os benefícios.
Observou-se aumento de câncer de mama invasivo (26%), aumento de risco cardiovascular em
18
geral (infarto do miocárdio 29%, acidente vascular cerebral 41% e tromboembolismo venoso e
pulmonar) e diminuição do câncer coloretal e fraturas de quadril. Com base nestes resultados, os
autores concluíram que o regime de TRH combinada usado no estudo, estrogênio conjugado
eqüino e acetato de medroxiprogesterona, não deve ser administrado com indicação de prevenção
cardiovascular, e também não deve ser administrado por período prolongado (> 4 anos) devido ao
risco de eventos adversos.
Outros estudos como o WISDOM (The Medical Research Council’s Women’s International
Study of Long duration Estrogen after Menopause) com término previsto para 2007/2009, e o
ESPRIT (The Estrogen in the Prevention of the Reinfarction Trial) com término previsto para o final
de 2002, deverão trazer novos dados quanto aos reais riscos e benefícios da reposição hormonal
no climatério.
2.2.5- Efeitos da reposição hormonal sobre a qualidade de vida
Os efeitos da terapia de reposição hormonal já elucidados anteriormente interferem em
diversos aspectos do climatério e, conseqüentemente, influenciam o estado de saúde e qualidade
de vida percebida pelas pacientes. Dessa forma, devido à sua importância, diversos estudos têm
buscado avaliar os efeitos da terapia de reposição hormonal sobre esse indicativo.
Nesse sentido, Wiklund et al., Error: Reference source not found estudaram os efeitos da
TRH realizada por via transdérmica sobre a qualidade de vida avaliada por três diferentes
instrumentos (WHQ, PGWB and Sleep Dysfunction Scale). Como resultados após nove meses de
terapia foram registrados: aumento do bem-estar; menor ansiedade e depressão; diminuição dos
distúrbios do sono, dos sintomas vasomotores e somáticos; melhora da vida sexual e da função
cognitiva; e melhora dos sintomas do climatério avaliados pelo índice de Kupperman. Da mesma
forma, Limouzin-Lamothe et al., 82, compararam os efeitos da TRH realizada com estradiol por via
transdérmica e o tratamento sintomático da menopausa com veralipride em 449 mulheres com
sintomas moderados e graves. Após seis meses de terapia, constatou-se melhora significativa na
qualidade de vida avaliada por meio do “Menopausal Global Health Status Indicator”, no grupo que
realizou TRH em comparação ao tratamento sintomático. Karlberg et al.,Error: Reference source
19
not found estudaram 223 mulheres com sintomas moderados e severos, comparando o efeito
entre a administração de TRH (estradiol) por via transdérmica e placebo durante doze semanas.
Esse estudo demonstrou um aumento na qualidade de vida dos dois grupos após seis semanas.
No entanto, o grupo que fez uso da estrogenioterapia apresentou uma melhora significativamente
maior e mais prolongada dessa variável. Esses estudos vêm demonstrando, invariavelmente,
melhora da qualidade de vida após a TRH, mesmo com a utilização de diferentes formas de
tratamento hormonal e de métodos de avaliação da qualidade de vida.
2.3- Exercício Aeróbio
2.3.1- Caracterização do exercício aeróbio
O exercício aeróbio é o tipo de exercício que produz sabidamente maior benefício
cardiovascular. Segundo o American College of Sports Medicine 83, esses exercícios são
caracterizados por atividades realizadas com movimentos cíclicos, envolvendo grandes grupos
musculares, com intensidade leve a moderada (50% a 80% do VO2máx.) e com duração
prolongada (20 a 60 minutos).
Esse tipo de exercício apresenta efeitos cardiovasculares benéficos devido à sua atuação
sobre a função cardiovascular e sua regulação simpática, e, também, sobre os parâmetros
marcadores de risco cardiovascular. Além disso, tanto a prática aguda (uma única sessão) quanto
a crônica desse tipo de exercício apresentam efeitos cardiovasculares.
2.3.2- Efeitos fisiológicos agudos do exercício aeróbio.
Uma característica importante da resposta fisiológica durante a execução do exercício
aeróbio é o aumento do consumo de oxigênio (VO2) em virtude da maior atividade muscular.
Sabendo-se que, o VO2 é o resultado do produto entre o débito cardíaco e a diferença artério-
venosa de oxigênio, pode-se inferir que sua elevação depende do aumento do débito cardíaco, da
diferença artério-venosa de oxigênio (difa-vO2) ou de ambos 84(McArdle et al., 1996). Dessa forma,
durante a execução do exercício aeróbio, o débito cardíaco aumenta pela elevação da freqüência
20
cardíaca e do volume sistólico. A difa-vO2 também se eleva, tanto pelo aumento da extração de
oxigênio pelo músculo, quanto pelo maior fluxo sangüíneo muscularError: Reference source not
found. Para que isso ocorra, o débito cardíaco é redistribuído, de modo a reduzir o fluxo para os
órgãos esplâncnicos e aumentá-lo nos músculos em exercício 85. Essa redistribuição resulta na
redução da resistência vascular periférica. Dessa forma, durante o exercício observa-se uma
elevação da pressão arterial sistólica e manutenção ou queda da pressão arterial diastólica.
Quanto ao metabolismo glicídico, alguns estudos 86,87 têm constatado que o exercício
aumenta o consumo de glicose muscular, por aumentar a sensibilidade à ação da insulina e a
captação de glicose independente de insulina. Apesar desse aumento, a glicemia plasmática não
diminui durante o exercício, devido ao aumento da produção hepática de glicose, que é estimulada
pela ação dos hormônios contra-reguladores (glucagon, cortisol, GH e as catecolaminas).
Após a finalização do exercício, outras adaptações cardiovasculares e metabólicas podem
ser observadas. A captação de glicose insulino-independente volta aos valores basais, porém a
captação de glicose dependente de insulina continua aumentada Error: Reference source not
found, o que parece perdurar por até 48 horas após o término do exercício 88. Dessa forma, o
85 Laughlin MH. Effects of exercise trainingon coronary circulation. Med Sci Sport
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postmenopausal women. Circulation, 1996;93:1928-1937.
21
exercício aeróbio aumenta agudamente a sensibilidade à insulina, tanto durante quanto após a sua
execução, apresentando, portanto, efeitos metabólicos benéficos.
Quanto aos aspectos cardiovasculares, diversos estudos 89, 90, 91, 92, 93, 94 têm verificado
que após uma única sessão de exercício físico ocorre queda nos níveis pressóricos, que
permanecem abaixo daqueles observados antes do exercício. Este fenômeno tem sido
denominado como Hipotensão Pós-Exercício (HPE). O mecanismo hemodinâmico responsável
pela HPE pode estar relacionado tanto à diminuição do débito cardíaco como da resistência
5 Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC. Is there a menopausal syndrome? Gynecol
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22
vascular periférica, ou até mesmo de ambos. Rondon et al., Error: Reference source not found
observaram que, em idosos hipertensos, a queda pressórica pós-exercício se deve à diminuição do
débito cardíaco, em virtude da diminuição do volume sistólico. Entretanto, em jovens hipertensos e
normotensos, a maior parte dos estudos 95, 96 demonstram que a HPE se deve à diminuição da
resistência vascular periférica, em função da vasodilatação mantida após o exercício, tanto no
território ativo quanto no território inativo Error: Reference source not found. Quanto ao mecanismo
neural, tem sido observado redução da descarga nervosa simpática periférica pós-exercício Error:
12 Dennerstein L. Well Being, symptoms and menopausal transition. Maturitas: 23, p.147-57.
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18 Lindheim SR, Buchanan TA, Dufty DM, Vijod MA, Kojima T, Stanczyk FZ, Lobo RA.
Comparison of estimates of insulin sensitivity in pre and postmenopausal women using the insulin
23
Reference source not found, Error: Reference source not found, o que pode contribuir para a vasodilatação e,
conseqüentemente, para a HPE.
Pelo exposto, é possível verificar que, mesmo agudamente, o exercício aeróbio promove
modificações cardiovasculares com sentido cardioprotetor.
tolerance test and the frequently sampled intravenous glucose tolerance test. J Soc Gynecol
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19 Spencer CP, Godsland IF, Cooper AJ, Ross D, Whitehead MI, Stenvenson JC. Effects of oral
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24
2.3.3- Efeitos fisiológicos crônicos do exercício aeróbio sobre o sistema cardiovascular e os
parâmetros marcadores de risco cardiovascular.
O exercício aeróbio promove diversas adaptações estruturais e funcionais no sistema
cardiovascular. Nesse sentido, o treinamento aeróbio promove o aumento do calibre das artérias
coronárias, bem como, uma possível formação de novos vasos (angiogênese), que, apesar de
ainda ser muito questionada em humanos, observam-se fortes indícios de sua existência 97, 98.
Outra importante adaptação fisiológica ao exercício físico é a modificação do controle da
24 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigors. Risks and benefits of estrogen
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25
resistência coronariana, aumentando a resposta às drogas vasodilatadoras e inibindo a resposta às
drogas vasoconstritoras 99. Essas modificações resultam no aumento do fluxo sangüíneo
coronariano e, consequentemente, do transporte de oxigênio para o miocárdio.
Além das modificações coronarianas, o exercício aeróbio aumenta a massa do ventrículo
esquerdo, aumentando a espessura do septo e da parede ventricular esquerda 100 além do
diâmetro da cavidade interna desse ventrículo. Esse quadro se denomina “Hipertrofia Fisiológica
31
? Bacarat EC, Simões RD, Bortoletto CCR, Junior LA, Fernandes LHS, Haidar MA, Martinez
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26
do Ventrículo Esquerdo” ou “Hipertrofia Excêntrica”. Essa modificação estrutural se reflete em
importantes alterações funcionais, como o aumento do volume sistólico tanto na condição de
repouso quanto durante o exercício em cargas submáximas e a diminuição da freqüência cardíaca
nessas condições, o que resulta na manutenção do débito cardíaco Error: Reference source not
found. O mecanismo neural responsável pela diminuição da freqüência cardíaca pós-treinamento
aeróbio ainda não está totalmente esclarecido, podendo estar relacionado à maior predominância
37 Granfone A, Campos H, McNamara JR, Schaefer MM, Lamom-Favas S, Ordovas JM,
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activity but not blood pressure in boderline hypertensives humans. Hypertension 1991; 87:2246-52.
43
27
parassimpática no coração 101, ou à modificação na atividade do nó sino-atrial, ou mesmo à
diminuição da atividade nervosa simpática102.
Além das adaptações centrais, o treinamento físico também promove adaptações
periféricas importantes, aumentando a capacidade aeróbia da musculatura esquelética, o número e
tamanho das mitocôndrias, a atividade das enzimas do ciclo de Krebs e da ß-oxidação, bem como
do número de capilares, reduzindo assim a relação fibra/capilar 103.
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28
Além dos efeitos diretos sobre o sistema cardiovascular, o treinamento aeróbio também
apresenta influências benéficas sobre os parâmetros marcadores de risco. O efeito do treinamento
nos níveis lipídicos é variado na literatura, devido à heterogeneidade dos estudos Error: Reference
source not found. Em uma meta análise realizada por Tran & Weltman 104, incluindo 95 trabalhos,
foi observado que a maioria dos estudos verifica diminuição dos níveis de colesterol total (6.3%),
de LDL colesterol (10.1%) e da relação colesterol/HDL (13.4%), concomitantemente, ao aumento
1994:263-269.
50
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29
dos níveis de HDL (5%) após o treinamento aeróbio. De fato, o aumento do HDL total com o
treinamento físico parece se relacionar à elevação da subfração de HDL-2 e a apolipoproteína A1
105, que são os principais componentes do HDL. Além disso, o treinamento físico reduz os níveis de
triglicérides e das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Quanto ao LDL, Tran &
WeltmanError: Reference source not found demonstraram alterações na composição e no tamanho
dessas partículas, de modo que as partículas pequenas e densas que têm o maior poder
56
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hormone replacement therapy on central fat, glycemic control, lipid metabolism, and vascular
30
aterogênico, estavam mais diminuídas. Esses benefícios parecem estar associados ao aumento da
lipase-lipoproteica no tecido muscular e no tecido adiposo.
Quanto à pressão arterial, tem sido extensamente demonstrado que o treinamento físico
aeróbio reduz a pressão arterial de repouso de indivíduos hipertensos, mas não de normotensos
106, 107, 108. Essa queda pressórica parece, portanto, estar associada ao nível inicial de pressão
arterial e tem sido observada em resposta ao treinamento aeróbio de baixa intensidade, mesmo na
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31
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pressão arterial de 24 horas ainda é controverso em normotensos e hipertensos. Além disso, o
mecanismo responsável pela queda pressórica após o treinamento físico também não está
totalmente esclarecido. Entretanto, a diminuição da atividade nervosa simpática 109 e o aumento da
excreção urinária de sódio Error: Reference source not found são os mais estudados e parecem
estar envolvidos.
69 Godsland IF, Gangar K, Walton C, Cust MP, Whithead MI, Wynn V, Stevenson JC. Insulin
resistance, secretrion, and elimination in postmenopausal women receiving oral or transdermal
hormone replacement therapy.
70 Colacurci N, Zarcone R, Molho A, Russo G, Passaro M, de Seta L, de Franciscis P. Effects
of hormone replacement therapy on glucose metabolism. Panminerva Med.1998,40(1):18-21.
71 Brown MD, Korytkowski MT, Zmuda JM, McCole SD, Moore GE, Hagberg JM. Insulin
Sensitivity in postmenopausal women. Diabetes Care. 2000,23:1731-1736.
72 Del Rio G, et al. Acute estradiol and progesterone administration reduced cardiovascular and
catecholamine responses to mental stress in menopausal women.
Neuroendocrinology.1998,67(4):269-274.
73 Mercuro G, Zoncu S, Piano D, Pilia I, Lao A, Melia GB, Cherchi A. Estradiol-17beta reduces
blood pressure and restore the normal amplitude of the circadian blood pressure rhythm in
postmenopausal hypertension. Am. J. Hypertens 1998;11(8 pt 1):909-13.
74 Szeckacs B, Vajo Z, Acs N, Hada P, CsuzI L, Bezeredi J, Magyar Z, Brinton EA. Hormone
replacement therapy reduces mean 24-hour blood pressure and its variability in postmenopausal
women with treated hypertension. Menopause 2000 Jan-Feb;7(1):31-5.
32
Quanto à ação da insulina, tem sido demonstrado que o treinamento físico aumenta a
sensibilidade à insulina, reduzindo os níveis plasmáticos desse hormônioError: Reference source
not found. O aumento da sensibilidade à insulina provoca o aumento da captação de glicose e
ocorre em função do aumento da agregação da insulina ao seu receptor 110, bem como, do
aumento do número e da atividade intrínseca dos transportadores de glicose na membrana 111.
Cabe ressaltar que, esses resultados são também verificados em indivíduos resistentes à insulina
75 Seminario NA, Sciacca RR, Ditullio MR, Homma S, Giardina EG. Effect of age on the exercise
responses in normal postmenopausal women during estrogen replacement therapy. J Women
Health Gend Based Med 1999;8(10):1273-9.
76 Kamali P, Muller T Lang U, Clapp JF. Cardiovascular responses of perimenopausal women to
hormonal replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 2000 Jan; 182(1 pt 1):17-22.
77 Koninckx R. TRH e endometriose. Eur Menopause J. 4:137, 1997.
78
? Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC, Manson JE, Rosner B, Speizer EE, Hennekens CH.
Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease. Ten-year follow-up from the nurses’
health study. N Engl Med 1991 12; 325 (11): 756-62.
79
? The Writing Group For The Pepi. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimes on heart
disease risk factors in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions. (PEPI) Trial. Jama. 1995; 273: 199-208.
80 Hulley S, Grady D, Bush T et al., Randomized Trial of Estrogen plusprogestin for secundary
prevention of coronary heart disease in post-menopausal women:Heart and Estrogen/progestin
replacement study – HERS – Research Group. JAMA 1998;280:605-613.
33
112. Além disso, esses efeitos benéficos do treinamento físico sobre a ação da insulina podem ser
potencializados pela diminuição concomitante do peso corporal, da pressão arterial e do LDL
colesterol Error: Reference source not found.
A partir do exposto, fica claro que a atividade física apresenta relação inversa com os
parâmetros marcadores de risco cardiovascular, reduzindo a chance de desenvolver as doenças
cardiovasculares Error: Reference source not found. De fato, têm sido demonstrado113 uma relação
inversa entre o nível de atividade física e a morbi-mortalidade cardiovascular. Dessa forma, o
exercício aeróbio deve ser encorajado em mulheres pós-menopausadas pelo possível impacto que
ele pode exercer na redução de mortalidade dessa população 114.
81 Herrington DM, Reboussin DM, Brosniham KB, Sharp PC, Shumaker SA, Snyder TE et al.
Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J
Med 2000;343: 522-9.
83 American College OF Sports Medicine. Guidelines for exercise testing and prescription.
6ª¨edition. Williams & Wilkins 2000.
84 MCardle WD, Katch FI, Katch VL. Exercise Physiology: Energy, Nutrition, and Human
Performance, 4th edition. Willians & Wilkins, Baltimore 1996.
86 Goodyear LJ, Kahn BB. Exercise, glucose transport, and insulin sensitivity. Annu. Rev. Med.
1998, 49:235-261.
87 Hersey WC, Graves JE, Pollock ML, Giegerich R, Shireman RB, Heath GW, Spierto F,
McCole SD, Hagberg JM. Endurance exercise training improves body composition and plasma
insulin responses in 70 to 79 year old men and women. Metabolism. 1994,43(7):847-54.
34
2.3.4- Efeito do treinamento aeróbio na menopausa.
Todos os possíveis efeitos benéficos do exercício aeróbio sobre a função regulação e risco
cardiovascular apresentados anteriormente podem ser observados tanto antes quanto após a
menopausa. De fato, especialmente após na menopausa, a prática regular de atividade física pode
reduzir o risco de doenças cardiovascular, osteoporose, obesidade e outras doenças crônicas
como, por exemplo, o diabetes 115. Porém, como nesse período da vida a função cardiovascular
está prejudicada e os riscos estão aumentados, a importância dos efeitos benéficos do exercício se
torna especialmente desejáveis. Nesse sentido, Lemaitre et al.116 constataram em mulheres pós-
menopausadas que mesmo um modesto aumento no gasto de energia com atividades de lazer,
equivalente a 30-45 minutos de caminhada realizada por três vezes na semana, já reduzia em 50%
o risco de reinfarto do miocárdio.
Do ponto de vista específico da menopausa, Wallace et al.117 verificaram, tanto em
mulheres na pré-menopausa quanto na pós-menopausa, aumento dos níveis de estrogênios após
a participação num programa de atividade física aeróbia. Além disso, existem evidências de que a
realização crônica de exercícios pode aliviar os sintomas freqüentemente associados à menopausa
como fogachos, insônia e depressão, como foi verificado por Wallace et al.Error: Reference source
not found (1982) em 55% das mulheres que treinaram. Esse efeito pode estar relacionado ao
aumento da secreção de opióides endógenos estimulada pelo exercício físico 118.
2.3.5- Efeito do treinamento físico aeróbio sobre a qualidade de vida.
Embora tomado como consenso o fato da atividade física associar-se à melhora da saúde
e qualidade de vida da população 119, Error: Reference source not found, 120, os mecanismos pelos quais a prática
de exercício físico promove esse benefício parecem ser bastante complexos. Como visto,
qualidade de vida é um conceito multidimensional e subjetivo, no qual tanto a dimensão física
quanto à psicológica estão envolvidas. No que diz respeito à dimensão física, o exercício é
88 Mikines KJ, Farrell PA, Sonne B, Tronier B, Galbo H. Postexercise dose-response relationship
between plasma glucose and insulin secretion. J Appl Physiol. 1988 Mar;64(3):988-99.
35
2.3.5- Efeito do treinamento físico aeróbio sobre a qualidade de vida.
Embora tomado como consenso o fato da atividade física associar-se à melhora da saúde
e qualidade de vida da população 119, Error: Reference source not found, 120, os mecanismos pelos quais a prática
de exercício físico promove esse benefício parecem ser bastante complexos. Como visto,
qualidade de vida é um conceito multidimensional e subjetivo, no qual tanto a dimensão física
quanto à psicológica estão envolvidas. No que diz respeito à dimensão física, o exercício é
comumente associado à redução do risco cardiovascular, à menor incidência de casos de câncer
121, e à prevenção de outras patologias, tais como diabetes, osteoporose e obesidade 122, 123.
Além desses fatores, a prática de atividade física também está associada a uma melhora
psicológica. Nesse sentido, o exercício tem demonstrado uma influência positiva no bem-estar
psicológico percebido pelos pacientes 124, evidenciando resultados como: a melhora nos quadros
de depressão leve e moderada 125,126,127, a diminuição da ansiedade 128, 129, 130, a melhora da
habilidade percebida em responder ao estresse 131, o aumento da auto-eficácia e dos índices de
afeto positivo 132, a melhora da auto-estima 133 e do estado de humor 134.
Embora alguns dos mecanismos desses benefícios ainda não sejam claros, é evidente que
eles proporcionam uma melhora da funcionalidade física do indivíduo, interferindo em sua
percepção e avaliação do seu próprio estado de saúde e, conseqüentemente, aumentando sua
qualidade de vida 135.
Como visto anteriormente, durante o climatério, o exercício aeróbio está inversamente
associado a todas as causas de mortalidade dessa população apresentando, portanto, um impacto
positivo sobre a qualidade de vida dessas mulheres Error: Reference source not found,136.
3- Objetivos
Pelo exposto fica claro que existem várias evidencias de que tanto a terapia de reposição
estrogênica quanto o treinamento físico aeróbio, por modificarem a função cardiovascular, sua
regulação neural e seus marcadores de risco, podem apresentar, isoladamente, efeitos
cardioprotetores em mulheres pós-menopausa, melhorando a qualidade de vida nessa fase. Dessa
forma, é possível que a associação dessas duas condutas traga benefícios cardiovasculares ainda
36
3- Objetivos
Pelo exposto fica claro que existem várias evidencias de que tanto a terapia de reposição
estrogênica quanto o treinamento físico aeróbio, por modificarem a função cardiovascular, sua
regulação neural e seus marcadores de risco, podem apresentar, isoladamente, efeitos
cardioprotetores em mulheres pós-menopausa, melhorando a qualidade de vida nessa fase. Dessa
forma, é possível que a associação dessas duas condutas traga benefícios cardiovasculares ainda
maiores, podendo até reduzir algum possível efeito deletério das condutas isoladas. Entretanto, o
efeito dessa associação foi pouco estudado na literatura.
Quanto à terapia de reposição hormonal, entretanto, a administração isolada de estrogênio
apresenta efeito cardioprotetor, que parece ser perdido pela administração conjunta de
progestógeno. Dessa forma, a presente investigação fará uso apenas da reposição estrogênica,
que só é recomendada para mulheres histerectomizadas, que não necessitam da associação de
progestógeno para a proteção uterina.
Com base nas considerações acima, esse estudo terá por objetivos:
3.1- Geral
Avaliar e comparar os efeitos isolados e combinados da terapia de reposição hormonal oral
estrogênica e do exercício físico aeróbio sobre os parâmetros marcadores de risco cardiovascular,
a função e regulação cardiovasculares e a qualidade de vida de mulheres histerectomizadas com
produção endógena de estrógeno insuficiente.
3.2 Específico
3.2.1 Avaliar e comparar em mulheres histerectomizadas com e sem ovários, os efeitos
isolados e combinados da terapia de reposição hormonal oral com estrógeno e do
treinamento físico aeróbio sobre: a) a composição corporal; b) os fatores metabólicos de
risco cardiovascular (glicemia, colesterol total, HDL, LDL e triglicérides) para doenças
cardiovasculares; c) as condições clínicas e sintomas decorrentes da deficiência
estrogênica; d) os indicadores de qualidade de vida (avaliados pelo SF-36); e) a pressão
37
3.2 Específico
3.2.1 Avaliar e comparar em mulheres histerectomizadas com e sem ovários, os efeitos
isolados e combinados da terapia de reposição hormonal oral com estrógeno e do
treinamento físico aeróbio sobre: a) a composição corporal; b) os fatores metabólicos de
risco cardiovascular (glicemia, colesterol total, HDL, LDL e triglicérides) para doenças
cardiovasculares; c) as condições clínicas e sintomas decorrentes da deficiência
estrogênica; d) os indicadores de qualidade de vida (avaliados pelo SF-36); e) a pressão
arterial clínica e de 24 horas; f) a resistência à ação da insulina (avaliada pela técnica de
clampeamento euglicêmico/hiperinsulinêmico); g) a regulação simpática cardiovascular
(avaliada pela microneurografia); h) a resposta hemodinâmica (freqüência cardíaca,
pressão arterial e fluxo sanguíneo do antebraço) e neural (norepinefrina plasmática) à
infusão aguda de insulina; i) as respostas neurais (atividade nervosa simpática) e
hemodinâmicas (freqüência cardíaca, pressão arterial, fluxo sanguíneo do antebraço) às
manobras de excitação fisiológica (estresse mental e exercício estático e dinâmico).
3.2.2 Avaliar os efeitos agudos do exercício físico aeróbio sobre a sensibilidade à insulina e
as respostas hemodinâmicas à infusão de insulina em mulheres histerectomizadas com e
sem ovários, na utilização ou não da terapia de reposição hormonal oral de estrogênio.
4- Materiais e Métodos
4.1- Amostra
Serão estudadas 60 mulheres na faixa etária entre 45 a 60 anos, histerectomizadas,
menopausadas e que não realizem atividades físicas regularmente, conforme descrito no Quadro
1.
Quadro 1 - Critérios de Inclusão:
Mulheres com idade entre 45 e 60 anos.
38
Mulheres histerectomizadas, com ou sem ovários, confirmada pela Ultra-sonografia
Transvaginal.
Mulheres climatéricas, menopausadas há pelo menos 1 ano, apresentando sintomas
vasomotores (Kupperman, 1959) e/ou com diagnóstico laboratorial de menopausa (LH e
FSH elevados e Estradiol diminuído).
Serão excluídas, mulheres que apresentarem problemas de saúde, hipersensibilidade ao
medicamento utilizado no estudo, condições que contra-indiquem a realização da terapia de
reposição estrogênica ou condições físicas que interfiram ou comprometam a realização do
treinamento físico, conforme descrito no Quadro 2.
Quadro 2 - Critérios de Exclusão
Diagnóstico ou história de hipertensão arterial prévia ou outra doença cardiovascular
(tromboembolismo, cardiopatias, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral,
vasculopatias, insuficiência coronariana ou venosa, etc) anterior ao início da TRHE.
Presença de osteoporose revelada pelo exame de densitometria óssea que contra-indique
a realização de exercício físico ou a utilização de placebo.
Mulheres com diagnóstico ou suspeita de câncer de mama (diagnosticada através da
Mamografia Simples) ou de ovários (diagnosticada pela Ultra-sonografia Transvaginal).
Doença atual ou antecedente de insuficiência hepática grave, icterícia ou prurido
gestacional grave e tumor hepático.
Doenças endócrinas e metabólicas como diabetes, tireoidopatias, obesidade e
dislipidemia.
Doenças crônicas como nefropatias e colagenoses.
Mulheres com patologias malignas cervicais ou vaginais diagnosticadas através dos
exames cito-oncológicos (mulheres com histerectomia subtotal através do exame de
Citologia Cérvico-Vaginal e mulheres com histerectomia total através do exame de
Citologia Vaginal).
39
Mulheres com história de hipersensibilidade às drogas utilizadas no estudo.
Mulheres com história de uso prévio de implantes contendo estrogênios nos últimos 2
anos, utilização de TRH por via oral ou transdérmica nos últimos três meses ou ainda uso
de TRH injetável nos últimos 6 meses antes do início do presente estudo.
Mulheres que apresentam dificuldade de locomoção ou quaisquer outros problemas físicos
que contra-indiquem a realização de exercícios físicos, incluindo osteoporose.
Mulheres que estiverem participando de programas de atividade física regular.
Além disso, ao longo do estudo, a medicação e/ou o placebo serão suspensos e a mulher
será excluída nas seguintes situações:
1. Ocorrência de qualquer evento adverso sério, classificado como qualquer
ocorrência médica desagradável frente ao uso de um medicamento,
independentemente da dose, que: resulte em morte, ponha a vida em risco,
requeira a hospitalização do paciente ou prolongamento de uma hospitalização,
resulte em invalidez/incapacidade permanente ou significativa ou represente uma
condição clinicamente significativa.
2. Perda do seguimento do estudo, ou seja, descontinuação da medicação do estudo
ou placebo, falta a mais de uma consulta de seguimento e/ou qualquer outra
situação que prejudique o seguimento do estudo.
3. Surgimento, ao longo do estudo, de condições patológicas que configurem critério
de exclusão ou contra-indicações ao uso de terapia de reposição estrogênica.
A amostra será selecionada dentre as mulheres atendidas pelo Ambulatório de Ginecologia
Endocrinológica e Climatério do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo.
Para cada mulher recrutada será atribuído um número de alocação de acordo com uma
lista de aleatorização previamente sorteada. Das sessenta mulheres selecionadas, trinta serão
sorteadas para compor o grupo que receberá placebo durante o período de estudo (PLA),
enquanto que as outras trinta receberão a terapia de reposição hormonal oral de estrógeno, sendo
40
60 mulheres pós-menopausadas
30 Terapia de reposição hormonal
com estrogênio30
Placebo
15 treinadas 15 sedentárias 15 treinadas 15 sedentárias
consideradas do grupo TRHE. Os dois grupos serão aleatoriamente divididos em dois subgrupos:
sedentário (SED) e treinado (TRE). O grupo sedentário será apenas acompanhado clinicamente
durante todo o estudo, enquanto que o grupo de treinado participará de um programa de
condicionamento físico, realizado na Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São
Paulo (Quadro 3).
Quadro 1 – Formação dos grupos da casuística
Caso qualquer uma das mulheres esteja utilizando simultaneamente outra medicação, o
nome do(s) medicamento(s) deverá (ão) ser registrado(s) nos respectivos campos da ficha clínica
individual, seguindo a nomenclatura genérica. Todos os critérios de inclusão e exclusão deverão
ser observados antes da aleatorização das pacientes. Se qualquer paciente tiver usado outro
medicamento antes do início do estudo, é importante especificar se tal medicamento já foi
suspenso, ou se as doses foram alteradas.
Esse protocolo foi submetido à Comissão de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo. Todas as mulheres, antes de iniciarem os
experimentos, serão esclarecidas, em uma entrevista, a respeito de todos os procedimentos
experimentais, riscos e benefícios envolvidos no estudo e assinarão um termo de consentimento
livre e informado.
4.2- Delineamento Geral do Estudo
O fluxo geral do estudo está apresentado no anexo I. As voluntárias selecionadas serão
inicialmente submetidas aos exames preliminares, descritos no item 4.3 (4.3.1- anamnese; 4.3.2-
41
exames laboratoriais, 4.3.3 diagnóstico de menopausa; 4.3.4- diagnóstico de obesidade; 4.3.5-
diagnóstico de doença cardiovascular; 4.3.6- diagnóstico de diabetes; 4.3.7- diagnóstico de
dislipidemia; 4.3.8- diagnóstico de normotensão; 4.3.9- diagnóstico de osteoporose; 4.3.10-
diagnóstico de câncer de colo de útero, vagina ou mama; 4.3.11- confirmação da presença de
útero). A partir dos resultados dessas avaliações, serão incluídas no estudo apenas as mulheres
que apresentarem os critérios de inclusão citados no Quadro 1 e não apresentarem os critérios de
exclusão citados no Quadro 2.
Todas as voluntárias selecionadas serão submetidas a quatro sessões experimentais,
descritas no item 4.6 que visam avaliar a função cardiovascular e a regulação dessa função em
condições basais, durante a vida cotidiana e em resposta a estímulos metabólicos (insulina), físicos
(exercício físico) e emocionais (estresse mental), além de avaliar a qualidade de vida das
voluntárias. Na primeira sessão (4.6.1) será realizada a monitorização da pressão arterial de 24
horas durante as atividades diárias. Na segunda sessão (4.6.2) será avaliada a qualidade de vida,
a capacidade aeróbia máxima e a resposta cardiovascular ao exercício progressivo, através da
realização de um teste ergoespirométrico máximo. Na terceira sessão (4.6.3) será realizada a
resposta cardiovascular à infusão de insulina através do clampeamento
euglicêmico/hiperinsulinêmico. Na quarta sessão (4.6.4) será avaliada a função cardiovascular e
sua regulação neural basal e em resposta a um estímulo físico dinâmico e estático e ao estresse
mental.
Após essas sessões, serão sorteadas, de forma aleatória, trinta das mulheres para receber
a terapia de placebo (PLA) e trinta para receber a terapia de reposição estrogênica (TRHE). Esses
dois grupos serão divididos em dois subgrupos: sedentário e treinado, conforme apresentado no
Quadro 3. Durante todo o estudo, todas as voluntárias serão acompanhadas a cada dois meses.
Além disso, os grupos treinados (PLA e TRE) participarão do protocolo de treinamento físico
descrito mais à frente (4.5.5).
Todas as voluntárias serão reavaliadas aos 6 e 12 meses do estudo. Nessa reavaliação
serão repetidos alguns exames preliminares (4.3.3- sintomas da menopausa; 4.3.4- diagnóstico de
obesidade; 4.3.6- diagnóstico de diabetes; 4.3.7- diagnóstico de dislipidemia; 4.3.8- diagnóstico de
42
normotensão; 4.3.9- diagnóstico de osteoporose; 4.3.10- diagnóstico de câncer de colo de útero e
vagina) e serão repetidas as quatro sessões experimentais. Essa reavaliação terá o objetivo de
verificar o efeito dos tratamentos aplicados nos marcadores de risco cardiovascular e sua
regulação basal e em resposta a estímulos e a eventual necessidade de interrupção do tratamento.
Aos 6 meses de estudo, as voluntárias do grupo sedentário, além de seguirem os
procedimentos semelhantes aos do grupo treinado, participarão do protocolo sobre os efeitos
agudos do exercício físico que será descrito mais a diante (4.6.3).
4.3- Exames Preliminares
4.3.1- Anamnese
A entrevista médica será realizada no ambulatório de ginecologia. A anamnese realizada
no início do estudo deverá ser a mais minuciosa possível, buscando informações detalhadas
quanto à identificação da voluntária (idade, cor, estado civil, profissão e local de origem), a história
da doença atual e as queixas principais (dados de doenças e tratamentos atuais, os sintomas e
sinais atuais mais importantes), história pessoal e antecedentes (desenvolvimento, história
obstétrica, doenças prévias, cirurgias e traumatismos), uso de medicações (tratamentos anteriores
e/ou uso de hormônios), história familiar (possíveis doenças de transmissão genética) e os hábitos
de vida (exercícios, fumo, etc). A anamnese nas consultas subseqüentes estará voltada
principalmente à evolução clinica da voluntária durante o estudo, o uso correto da medicação do
estudo, a realização de exames e do treinamento físico e qualquer intercorrência médica desde a
consulta anterior.
4.3.2- Exames laboratoriais
No início do estudo, serão realizados exames laboratoriais com o objetivo de rastrear
situações que possam representar critério de exclusão, tais como: distúrbios no metabolismo dos
lípides e carbohidratos; distúrbios subclínicos da função renal, hepática e tireoidiana; distúrbios no
43
metabolismo hidro-eletrolítico; alterações no sistema de coagulação sanguínea; distúrbios
endócrinos relacionados à elevação dos hormônios androgênios que representam fator de risco
cardiovascular uma vez que podem influenciar negativamente o metabolismo dos lípides e
carbohidratos. Assim, cada voluntária realizará dosagens séricas de Uréia e Creatinina, TGO e
TGP, Sódio e Potássio, Bilirrubinas Totais (BbT) e Frações (BbD e BbI), TTPA, AP, TP,
Fibrinogênio, Perfil Hormonal Androgênico (Testosterona, Androstenediona e DHEA-S) e
Tireoidiano (TSH, T3 e T4). Nos casos em que os investigadores julgarem necessários, estes
exames poderão ser repetidos ao longo do estudo.
Os valores de referência para tais exames que deverão ser respeitados a título de inclusão
da voluntária no estudo, serão aqueles estabelecidos pelo método empregado. Estes valores
poderão ser diferentes dos aqui apresentados em função da variação da técnica (i.e,
imunofluorescência, radioimunoensaio, etc) e do material (i.e, kits de diferentes fabricantes)
empregados. De forma geral, os valores de referência mais comumente utilizados em nosso meio
para a mulher no período climatérico (RB: a) Tabelas de valores normais e provas laboratoriais. PR
vade Mécum 2001-2002 . 7ª Ed. São Paulo: Soriak, 2001; Apêndice b) Machado LV. Análise Crítica
dos Exames Propedêuticos. In Machado LV. Endocrinologia Ginecológica . Minas Gerais: MEDSI,
2000; 1:3-22.) são: Uréia = 20 a 40 mg/dl ; Creatinina = 0,5 a 1,3 mg/dl; TGO = 5 a 32 U/l; TGP = 7
a 33 U/l; Sódio 135 a 142 mEq/l; Potássio 3,5 a 5 mEq/l; BbT = 0,4 a 1,2 mg/dl; BbD = até 0,4
mg/dl; BbI = até 0,5 mg/dl; TTPA = 25 a 38 seg; AP entre 85 e 110%; TP = 12 a 14 seg;
Fibrinogênio = 200 a 400 mg/dl; Testosterona = 200 a 800 pg/ml; Androstenendiona = 0,4 a 3,0
ng/ml; DHEA-S = 500 a 1800 ng/ml; TSH =0,5 a 7,5 mU/l; T3 = 75 a 195 ng/dl; T4livre = 1 a 4 ng/dl.
4.3.3- Diagnóstico de menopausa
A presença da menopausa será avaliada através de abordagem indireta pela avaliação de
sintomas e de uma abordagem direta pelas dosagens hormonais. A abordagem indireta será
realizada pelo índice menopausal de Kupperman, e a abordagem direta será feita pela dosagem de
LH, FSH e Estradiol, sendo considerado característico da menopausa a elevação de FSH e LH e a
diminuição de Estradiol com valores de FSH >35 um/ml; LH > 25 um/ml; e estradiol < 40 pg/ml.
44
Como o climatério nem sempre é sintomático, as voluntárias que não apresentarem sintomas
também serão incluídas no estudo desde que a avaliação laboratorial seja compatível com o
diagnóstico de menopausa.
4.3.4- Diagnóstico de obesidade
O peso e a altura serão medidos em balança (Filizola ou Welmy) e será calculado o índice
de massa corpórea (IMC) pelo quociente entre peso (kg) e o quadrado da estatura (m 2). Serão
excluídas do estudo as mulheres com IMC superior a 30kg/m2.
4.3.5- Diagnóstico de doença cardiovascular
A condição cardiovascular será avaliada por exame clínico e execução de
eletrocardiograma de repouso e exercício. Serão excluídas as mulheres que apresentarem
alterações indicativas de problemas cardíacos.
4.3.6- Diagnóstico de diabetes
Será realizada uma coleta de sangue após jejum de 12 horas. Serão excluídas do estudo
as mulheres que apresentarem diabetes que, segundo o critério 137 que consiste em glicemia de
jejum > ou = 126 mg/dL.
4.3.7- Diagnóstico de dislipidemia
Os valores de referência para os lípides plasmáticos nos adultos acima de 20 anos serão
aqueles recomendados pelas III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemia e Diretriz de Prevenção de
Aterosclerose 138.Serão incluídas no estudo apenas as mulheres que apresentarem valores de
colesterol total < 240 mg/dL e triglicérides < 300 mg/dL.
45
4.3.8- Diagnóstico de normotensâo
O diagnóstico de normotensão será feito com base na medida clínica da pressão arterial,
seguindo-se os critérios das IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão arterial 139. Só serão incluídas
no estudo mulheres com valores de pressão arterial inferiores a 140/90 mmHg.
4.3.9- Diagnóstico de osteoporose
O diagnóstico de osteoporose será feito a partir da densitometria óssea. Será utilizado o
índice T (T score), que representa o desvio padrão da distribuição da densidade óssea em relação
a população jovem. Por esta definição valores medianos de massa óssea situam-se na marca 0 e
podem variar de 2,5. A voluntária será considerada osteoporótica e excluída do estudo se
apresentar o Índice T menor que – 2,5.
4.3.10- Diagnostico de câncer de colo de útero, vagina ou mama
As mulheres com histerectomia subtotal serão submetidas ao exame de Citologia Cérvico-
Vaginal e aquelas com histerectomia total, Citologia Vaginal para o rastreamento de patologias
malignas cervicais e/ou vaginais. Mulheres com resultados de citologias iguais ou superiores a
Classe III de Papanicolau não serão incluídas no estudo e serão encaminhadas para investigação.
Todas as mulheres serão submetidas à Mamografia Simples para rastreamento do câncer
de mama. Só serão incluídas no estudo as mulheres cujo resultado da mamografia for BIRADS 1
(Mamografia Normal) ou BIRADS 2 (Achado Mamográfico Benigno).
4.3.11- Confirmação da presença de útero e diagnóstico do câncer de ovário
Serão feitos através da Ultra-sonografia Transvaginal. Só serão incluídas as mulheres cuja
histerectomia total ou parcial puder ser confirmada pelo exame ultra-sonográfico, e que não
apresentem imagens ovarianas suspeitas para câncer. Os ovários poderão estar presentes ou não,
serem visualizados ao exame ou não.
46
4.4 Medidas
4.4.1- Sintomas
Serão avaliados pelo índice de Kupperman apresentado no ANEXO II. Esse questionário
será preenchido na forma de entrevista.
4.4.2- Pressão Arterial
4.4.2.1- Clínica
Será empregado o método automático oscilométrico de medida da pressão arterial através
do monitor validado de pressão OMRON HEM-705 CP. Para essa medida, as voluntárias serão
orientadas a não ingerirem bebidas alcoólicas, café, alimentos ou fumar até 30 minutos antes da
medida da pressão arterial, e ainda, a não realizarem qualquer exercício físico por 60-90 minutos
antes desse procedimento. Após esvaziar a bexiga, as voluntárias permanecerão por 5-10 minutos
em repouso sentado, com as pernas descruzadas, num ambiente calmo e com temperatura
agradável. A pressão arterial será medida tantas vezes quantas forem necessárias, respeitando um
intervalo de 1 a 2 minutos entre cada medida, até que se obtenham 3 medidas consecutivas com
diferença inferior a 5 mmHg. A verificação da calibração do monitor será freqüentemente avaliada
pela comparação com a coluna de mercúrio.
4.4.2.2 - 24 Horas
A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) será realizada com aparelho
Spacelabs 90207 programado para realizar medidas por 24 horas, sendo feitas medidas a cada 15
minutos durante o dia (6 às 21h59) e a cada 20 minutos durante a noite (22 às 5h59). Para tanto será
colocado um manguito no braço não dominante das voluntárias conectado ao monitor que realizará as
medidas. A programação do monitor será realizada a partir de uma interface para microcomputador
PC. A verificação da calibração do monitor será freqüentemente avaliada pela comparação com a
coluna de mercúrio. Serão calculadas as médias da pressão arterial nas 24 horas, no período de
47
vigília e no de sono. Acompanhando esta análise, serão também calculadas as cargas pressóricas de
vigília e sono, pela porcentagem de medidas acima de 140/90 mmHg para a pressão arterial
sistólica/diastólica no período de vigília e acima de 120/80 mmHg para a pressão arterial
sistólica/diastólica, no período de sono. Além disso, o descenso da pressão durante o sono, tanto
sistólico quanto diastólico, será calculado, em termos absolutos, pela diferença entre os valores
médios da pressão arterial do período de vigília e de sono, e em termos relativos, pelo quociente entre
essa diferença e a média do período de vigília.
4.4.2.3 - Durante as sessões experimentais:
Medida Intermitente - Será realizada pelo monitor de pressão arterial não-invasivo
(COLIN) que será posicionado no braço da voluntária durante os experimentos. Esse
equipamento utiliza o método oscilométrico para a realização da medida da pressão
arterial.
Medida Contínua - Será realizada a medida da pressão arterial batimento a batimento por
um monitor não-invasivo contínuo posicionado no punho (COLIN). Esse equipamento
utiliza o método tonométrico para a medida da pressão arterial.
4.4.3- Freqüência Cardíaca.
4.4.3.1- Repouso
A freqüência cardíaca de repouso, será medida após cinco minutos de repouso, pelo
método de palpação do pulso radial, realizado por três vezes e obtendo-se então uma média das
medidas.
4.4.3.2- Durante as sessões experimentais
A freqüência cardíaca será aferida pelo monitor de freqüência cardíaca (COLIN) e,
simultaneamente, pelo eletrocardiograma, sendo registrada no polígrafo (GOULD RS 3000).
48
4.4.4- Qualidade de Vida
Será avaliada pela aplicação do questionário genérico de avaliação de qualidade de vida
(SF-36), anexo III, desenvolvido por Ware e Sherboune 140 e validado para a nossa população por
Ciconelli 141. Esse instrumento é baseado em um modelo multidimensional e interacional, no qual
são avaliados componentes físicos e mentais subdivididos em oito domínios. O componente mental
refere-se à saúde mental, aos aspectos emocionais, sociais e à vitalidade. O componente físico diz
respeito ao estado geral de saúde, à capacidade funcional, os aspectos físicos e à dor. O
questionário será aplicado por meio de entrevista. Serão calculados os escores médios para cada
domínio do SF-36, bem como a média dos escores totais dos componentes físicos e mentais.
4.4.5- Avaliação do Fluxo Sanguíneo do Antebraço
O fluxo sanguíneo do antebraço será medido pela técnica de pletismografia de oclusão
venosa a ar 142. O braço direito da voluntária será mantido acima do nível do coração e dois
manguitos serão posicionados, um no punho e outro no braço do voluntário. Um manguito de látex
preenchido com ar até uma pressão de 4cm de água será colocado no antebraço direito. Para se
determinar o fluxo sanguíneo, o manguito do punho será inflado até 200mmHg, interrompendo a
circulação sanguínea para a mão e o manguito do braço será inflado até uma pressão sub-
diastólica de 40 a 60 mmHg e desinflado em intervalos de 7/8 segundos. Esse procedimento
provocará a oclusão do retorno venoso sem interromper a entrada arterial de sangue no antebraço,
ocasionando uma dilatação nessa região que provocará um aumento na pressão interna no
manguito de látex, que registrada em polígrafo. O fluxo sanguíneo do antebraço será calculado
através da velocidade de incremento da pressão no manguito de látex. A pressão arterial média
será medida a cada minuto durante a medição do fluxo sanguíneo, de modo que a resistência
vascular do antebraço será calculada pela divisão da pressão arterial média pelo fluxo sanguíneo
local.
49
4.4.6- Avaliação da Atividade Nervosa Simpática
A atividade nervosa simpática muscular será medida no nervo fibular, de maneira direta
através da técnica denominada microneurografia, que possibilita o registro dos potenciais de ação
das fibras A e C simpáticas em nervos periféricos. A técnica será realizada conforme o
procedimento inicialmente proposto por Hagbarth & Valbo 143 e, posteriormente, descrito por Wallin
& Fagius 144. De forma sucinta, a técnica consiste inicialmente de uma estimulação elétrica para
mapear o trajeto do nervo. Em seguida, um microeletrodo de tungstênio de ponta não isolada
(diâmetro de 1-5 um) será introduzido nos locais de maior resposta e a 1 cm desse eletrodo será
introduzido outro para referência. O eletrodo ativo fará uma estimulação interna de 1 a 4V, até que
se obtenha um local onde esse estímulo deflagre contração involuntária do músculo da perna, sem
parestesia. O sinal nervoso desse local será amplificado, filtrado e integrado sendo registrado em
papel através de um polígrafo GOULD RS 3000. A atividade nervosa simpática será medida,
contando-se o número de impulsos nervosos por minuto.
4.4.7- Dosagens Sanguíneas
As amostras de sangue de todas as voluntárias serão analisadas para Estradiol (E2), FSH,
LH, Glicemia, Triglicérides, Colesterol Total e Frações, Uréia e Creatinina, TGO e TGP, Sódio e
Potássio, Bilirrubinas Totais e Frações, TTPA, AP, TP, Fibrinogênio, Perfil Hormonal Androgênico
(Testosterona, Androstenediona e DHEA-S) e Tireoidiano (TSH, T3 e T4). Essas dosagens serão
realizadas no Laboratório Central do HCFMUSP. Informações quanto à técnica e os materiais
atualmente empregados foram obtidas junto aquele Laboratório e estão descritas a seguir.
Para a determinação quantitativa da concentração de glicose no plasma, será utilizado o
método de referência enzimática com hexoquinase por kit comercial GLUL 0-991 da Roche®
(Basiléia-Suiça). Para a determinação das lipoproteínas (Triglicérides e Colesterol e suas frações)
será utilizado método enzimático colorimétrico com reagentes de separação para triglicérides e
isolamento das frações do colesterol respectivamente por kits comerciais GPO/PAP e CHOD/PAP
da Roche® (Basiléia-Suiça). Para determinação dos hormônios esteróides séricos e hormônios
tireoidianos, a maioria das análises será realizada por ensaio imunofluorimétrico (IFME) ou
50
fluorimétrico, em aparelho AutoDELFIA, calibrado por método gravimétrico e espectrofotométrico,
com ou sem o emprego de anticorpos monoclonais, utilizando kits (hLH Spec, hFSH Spec,
AutoDELFIA estradiol, AutoDELFIA insulina e outros) de mesmo fabricante (Wallac Oy, Turku –
Finlândia). Apenas Androstenediona e DHEA-S serão analisados por radioimunoensaio utilizando
kits (fornecedor: CPEI) DSL e Immunotech respectivamente.
A medida do hematócrito será analisada pelo analisador automático dos elementos do
sangue (Cell Dyn 3000 ou 3500), sendo que as séries eritrocíticas e plaquetárias serão analisadas
por impedanciometria e a série granulocítica será analisada por luz de dispersão através do raio
laser no Laboratório de Análises Clínicas do HCFMUSP.
A análise das Bilirrubinas será feita no soro utilizando método colorimétrico automatizado.
A Uréia será analisada no soro também por método colorimétrico. A Creatinina será analisada no
soro por método enzimático (química seca). Sódio e o Potássio serão pesquisados no soro ou
plasma pelo método potenciométrico (química seca). TGO e TGP serão analisados no soro pelo
método cinético automatizado (química seca). Fibrinogênio, no plasma pelo método de Clauss
(Tempo de Trombina modificado). A determinação do TTPA e TP (AP) será feita no plasma por
método funcional automatizado. Os métodos de determinação laboratorial descritos acima poderão
ser modificados a critério do Laboratório Central do HCFMUSP.
4.4.8- Avaliação da Capacidade Aeróbia Máxima
Será avaliada por teste ergoespirométrico, realizado em cicloergômetro (Corival Cycle),
empregando-se protocolo escalonado com incremento de 15 ou 30 W a cada 3 minutos até a
exaustão. Essa avaliação será precedida pela execução de eletrocardiograma de repouso (Cardio
Perfect) com registro das 12 derivações padrão (D1, D2, D3, aVL, aVR, aVF, V1, V2, V3, V4, V5,
V6). Durante o exercício, a freqüência cardíaca e o eletrocardiograma serão continuamente
monitorados e registrados ao final de cada minuto através do registro de 3 derivações simultâneas
(MC5, V2M e D2M). As pressões arteriais sistólica e diastólica serão medidas pelo método
auscultatório, através de um esfigmomanômetro de coluna de mercúrio ao final de cada estágio.
Os gases expirados serão coletados e analisados a cada ciclo respiratório pelo analisador de
51
gases computadorizado da Medical Graphics Corporation (CPX/D), durante todo o protocolo de
teste. A capacidade aeróbia máxima será avaliada pelo consumo de oxigênio no final do exercício
(VO2 pico), calculado em médias de 30 segundos.
4.4.9- Imagética
4.4.9.1- Densitometria Óssea
Será medida pela densidade mineral óssea em g/cm2 e calculado o desvio padrão em
relação ao adulto jovem através da análise computadorizada da atenuação integrada de um feixe
puntiforme de radiação gama emitido por uma fonte externa, método dual energy X-ray
absorptiometry, DEXA - LUNAR® ou HOLOGIC®).
4.4.9.2- Mamografia Simples
Será obtida pela projeção mamográfica em filme/tela - chassis Kodak MR 2000 e filme
compatível – por equipamento emissor de raios-X moles SENO® 600 T ou 700 T, marca GE®.
4.4.9.3- Ultra-sonografia Transvaginal
Será realizada pela obtenção de imagem computadorizada por transdutor transvaginal de 5
MHz de freqüência - LOGIC 500, versão 2.0.
4.4.10- Avaliação Cito-Oncológica
Análise citológica microscópica utilizando coloração pelo método de Papanicolau, de
esfregaço em lâmina obtido por exame ginecológico das secreções cervical e/ou vaginal.
4.5- Procedimentos Experimentais
52
4.5.1- Exercício agudo
Será realizada uma sessão de 45 minutos de exercício físico no cicloergômetro (Corival
Cycle ) em 50% do VO2pico, mantendo-se velocidade de 60 rpm. Essa sessão será precedida de 7
minutos de repouso sentado no cicloergômetro e 3 minutos de aquecimento com a potência
equivalente a 50% da que será utilizada durante o exercício. Após o exercício, será realizada
recuperação ativa de 2 minutos, sendo que no primeiro minuto a potência será reduzida pela
metade e no segundo minuto a potência será zero. O protocolo será finalizado com 3 minutos de
recuperação passiva na posição sentada no cicloergômetro. Para o cálculo da potência necessária
para se atingir 50% VO2pico de cada voluntária, será utilizada a regressão linear dos dados de
potência e VO2 obtidos no teste ergoespirométrico máximo realizado anteriormente.
4.5.2- Clampeamento euglicêmico/hiperinsulinêmico
Com os indivíduos deitados, será introduzido um cateter nas veias cubitais direita e
esquerda, sendo o primeiro para a infusão de glicose e insulina e o segundo para a coleta
sanguínea. Os cateteres serão mantidos patentes por uma infusão contínua de solução fisiológica.
Ao início do clampeamento, uma primeira infusão variável de insulina (NOVOLIN-R regular humana
monocomponente) será realizada por dez minutos, seguindo-se o protocolo de De Fronzo et al. 145
e será seguida por uma infusão contínua de insulina (50,7 mU.m -2.min-1) por 110 minutos, visando
elevar e manter os níveis plasmáticos de insulina em 100 mU/ml. Para se manter a glicemia
constante e semelhante ao basal, uma infusão variável de glicose será iniciada aos quatro minutos
e será realizada através das fórmulas sugeridas por De Fronzo et al Error: Reference source not
found. Amostras de sangue serão coletadas e analisadas para as concentrações de glicose antes
do início da infusão (-4,-2,0) e aos 3, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85,
90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 minutos de infusão de insulina. Em todos esses momentos também
será coletado sangue para a análise posterior da concentração plasmática da insulina, porém, essa
dosagem apenas será feita no período basal e no período de equilíbrio (steady-state), que será
escolhido após finalizado o clampeamento a partir da estabilidade da glicemia e da taxa de infusão
de glicose. No período de 20 minutos de “steady-state”, a análise será feita a cada 5 minutos
53
devido a nossa experiência prévia que nos mostra grande variação na insulina plasmática mesmo
com a taxa de infusão constante.
4.5.3- Estresse mental (stroop word color test)
Será empregado o teste de estimulação mental de Stroop146, 147, 148. Nesse teste, será
apresentada à voluntária uma tabela com nomes de cores escritos com letras em cores distintas da
escrita na palavra; o indivíduo deverá falar a cor das palavras e não ler a palavra escrita o mais
rápido possível. Esse teste expressa-se em estresse mental devido à dificuldade de inibir o reflexo
de leitura, de modo que leva mais tempo para que os indivíduos expressem a cor das letras do que
para ler o nome das cores. Esse teste será realizado por quatro minutos. Apenas participarão
dessa avaliação as voluntárias alfabetizadas.
4.5.4- Teste de preensão manual (hand-grip)
A medida da contração voluntária máxima será realizada em três tentativas consecutivas
no início da sessão (hand-grip, Stoelting).
Preensão Estática: será empregado o teste de preensão estática da mão não dominante por 3
minutos em 10% da contração voluntária máxima, precedido de 3 minutos de registro basal. Após
um período de recuperação, suficiente para que os parâmetros hemodinâmicos retornem aos
valores basais, será realizada novamente a preensão da mão por 3 minutos a 30% da contração
voluntária máxima, igualmente precedida de 3 minutos de registro basal e seguida de 2 minutos de
oclusão da circulação do braço não dominante realizada com manguito pneumático a uma pressão
de 200mmHg.
Preensão Dinâmica: O teste de preensão dinâmica será realizado com hand-grip na freqüência de
40 contrações/min por três minutos tanto em 10%, quanto em 30% da contração voluntária
máxima, sendo que após o terceiro minuto da sessão de 30% será realizada a oclusão da
circulação do braço no intuito de seqüestrar os metabólicos locais. Analogamente ao exercício
estático, tanto no exercício dinâmico a 10%, quanto no a 30%, haverá os registros basal e do
período de recuperação.
54
4.5.5- Treinamento físico
Durante o estudo, as voluntárias do grupo treinado serão submetidas a treinamento físico com
freqüência de 3 sessões semanais. Cada sessão será composta de 5 minutos de aquecimento em
cicloergômetro, 20 a 50 minutos de exercício aeróbio em cicloergômetro, 5 minutos de recuperação,
15 minutos de exercícios de resistência muscular localizada e 10 minutos de
alongamento/relaxamento. A intensidade inicial do treinamento será fixada pela freqüência cardíaca
em que o indivíduo atingir o limiar anaeróbio (LA) no teste máximo, determinado pela menor pressão
expirada final de oxigênio (PETO2) e pelo menor equivalente ventilatório de oxigênio (VE/VO2)
(Bhambhani e Sinch, 1985). Essa intensidade progredirá gradualmente até atingir a freqüência
cardíaca correspondente ao ponto de compensação respiratória (PCR) no teste de esforço,
determinado pelo menor equivalente ventilatório de dióxido de carbono (VE/VCO2) e maior pressão
expirada final de dióxido de carbono (PET CO2)149. A progressão da potência e duração do
treinamento será sempre ajustada pela diminuição da freqüência cardíaca. As sessões de treinamento
serão supervisionadas por professores de educação física e a faixa de treinamento será reavaliada
aos 6 meses de treinamento pelos dados no novo teste ergoespirométrico.
4.5.6- Reposição hormonal
Para o grupo que fizer uso da TRHE durante o estudo, será administrado valerato de
estradiol 1 mg, (Primogyna®), uma drágea ao dia de forma contínua por via oral, durante um
período de 12 meses como terapia de reposição hormonal como enquanto que, para o grupo que
não fizer uso da TRHE, será administrado placebo, uma drágea ao dia também por via oral, de
forma contínua durante 12 meses.
A dose da medicação do estudo, como indicado na bula, foi testada em estudos clínicos e
está em conformidade com as exigências do Ministério da Saúde para comercialização no mercado
brasileiro. Da mesma forma, as características farmacológicas do placebo estarão em
conformidade com as exigências das autoridades sanitárias, e sua utilização se justifica por se
tratar de metodologia científica apurada e precisa. Conforme as Recomendações aos médicos
55
envolvidos na pesquisa biomédica com humanos (Declaração de Helsinki - 48a Assembléia Geral,
Somerset West, República da África do Sul, Outubro de 1996) “Em qualquer estudo médico, cada
paciente - inclusive aqueles dos grupos controle, se houver - devem ter garantia de que o melhor
método diagnóstico e terapêutico comprovado será utilizado. Isso não exclui o uso de placebo ou
substância inerte em estudos em que não existam métodos diagnósticos ou terapêuticos
comprovados”. As mulheres aleatorizadas para o grupo placebo não serão prejudicadas pela não
utilização da terapia hormonal uma vez que poderão se beneficiar do efeito placebo na remissão
dos sintomas, e do treinamento físico na prevenção da osteoporose, redução do risco
cardiovascular e remissão dos sintomas. Além disso, a terapia hormonal não é o único tratamento
disponível para os males do climatério, apresenta alguns riscos e sua eficiência na prevenção
cardiovascular primária e secundária tem sido questionada.
A partir da visita de alocação e a cada visita subseqüente, cada mulher receberá
gratuitamente 02 caixas contendo cada uma cartelas com 28 drágeas da medicação do estudo
(valerato de estradiol 1 mg) ou placebo, e estará assumindo o compromisso de utilizá-las apenas
para fins do estudo. Todos as embalagens vazias ou contendo drágeas não utilizadas deverão ser
devolvidas ao investigador na visita subseqüente, condição para que 02 novas caixas sejam
fornecidas à voluntária, procedimento que deve ser registrado por escrito.
A medicação do estudo ou a medicação placebo devem ser utilizadas conforme explicado
a seguir: iniciar o tratamento no dia indicado pelo médico e tomar uma drágea ao dia, com pequena
quantidade de líquido, sem mastigar, de preferência sempre à mesma hora do dia, continuamente
sem interrupção, por 12 ciclos de 28 dias. Em caso de esquecimento, a drágea omitida deve ser
ingerida com até 12 horas de tolerância do horário habitual. A drágea subseqüente deve ser
tomada no horário habitual. Se mais de cinco drágeas correspodente a 20% do tratamento mensal
forem esquecidas, a exclusão desta mulher do estudo deve ser considerada. As mulheres que
faltarem a apenas uma consulta de seguimento, não serão excluídas do estudo, desde que não
tenham descontinuado a medicação.
56
4.6- Sessões Experimentais
4.6.1- Sessão experimental 1- Comportamento cardiovascular de 24 horas
Para essa sessão, as mulheres deverão comparecer ao laboratório pela manhã, não tendo
feito exercícios nas 24 horas anteriores. Nessa visita será colocado o manguito do monitor de
pressão arterial de 24 horas no braço não dominante das voluntárias, que permanecerão com esse
equipamento até a manhã seguinte (item 4.4.2.2). As voluntárias serão instruídas a não dormirem
no período diurno, a não realizarem exercícios físicos e a não ingerirem bebidas alcoólicas, tão
pouco medicamentos enquanto estiverem com o monitor de pressão arterial. Elas deverão anotar
os horários de refeições, transporte, sono e despertar.
4.6.2- Sessão experimental 2- Qualidade de Vida e Capacidade Funcional Máxima
Nessa sessão será realizada a aplicação do questionário genérico de avaliação da
qualidade de vida (item 4.3.5). Em seguida, será realizado um teste ergoespirométrico, no intuito
de avaliar a capacidade aeróbia máxima da voluntária, seguindo-se o protocolo descrito no item
4.4.8. Para a realização desse teste, as voluntárias deverão realizar uma refeição leve por 2 horas
de antecedência e não tendo realizado exercício físico nas 48 horas anteriores. O teste será
precedido pela realização do eletrocardiograma de repouso com o registro das 12 derivações
padrão.
4.6.3- Sessão experimental 3- Avaliação da Resposta à Infusão de Insulina
Nessa sessão, as voluntárias do grupo treinado realizarão apenas a sessão de repouso
desse protocolo aos 0, 6, e 12 meses, enquanto que as voluntárias do grupo controle realizarão
além das sessões de repouso, uma sessão de exercício aos 6 meses de estudo. Essa sessão
adicional será realizada em ordem aleatória com a sessão regular de repouso com um intervalo de
30 dias. Em cada sessão (anexo IV), as voluntárias chegarão ao laboratório pela manhã após
jejum de doze horas precedido por três dias de dieta irrestrita com uma ingestão mínima de 250g
de carboidratos por dia. Nenhum tipo de atividade física deverá ser realizado nas 48 horas
57
precedentes ao experimento. Ao chegar ao laboratório, as voluntárias permanecerão 15 minutos
em repouso na posição deitada, quando a pressão arterial será aferida a cada cinco minutos. Em
seguida, realizar-se-á a sessão de exercício agudo, comodescrito no item 4.5.1, ou sessenta
minutos de repouso na posição sentada. Durante essa sessão, a pressão arterial e a freqüência
cardíaca serão medidas a cada cinco minutos. Após o exercício ou o repouso, a paciente deverá
deitar na maca para que sejam iniciados os procedimentos preliminares para o clampeamento
euglicêmico/hiperinsulinêmico (punção das veias), a pletismografia (colocação dos manguitos) e a
medida da pressão arterial (colocação dos manguitos). A partir daí, serão aguardados sessenta
minutos e a infusão de insulina será iniciada através da técnica de clampeamento
euglicêmico/hiperinsulinêmico com descrito no item 4.5.2. Durante esse procedimento, a pressão
arterial e a freqüência cardíaca serão medidas a cada minuto durante as medidas de fluxo que
ocorrerão por três minutos a cada quinze minutos. No início, após o exercício ou o repouso, e no
final da infusão de insulina, serão coletadas amostras de sangue para a dosagem do hematócrito e
norepinefrina. Além disso, durante o clampeamento, no momento da medida do fluxo sangüíneo,
serão coletadas amostras de sangue para a dosagem de norepinefrina.
4.6.4- Sessão experimental 4- Avaliação da Resposta à Situação Estressante
Essa sessão autonômica será realizada aos 0, 6 e 12 meses. Em cada sessão (anexo V),
os procedimentos de localização do sinal nervoso serão iniciados e deverão ser completados em
no máximo 45 minutos. Uma vez localizado o sinal nervoso, serão realizados 10 minutos de
registro basal, durante os quais a atividade simpática, a freqüência cardíaca e a pressão arterial
batimento a batimento serão medidas continuamente e o fluxo sangüíneo do antebraço será
aferido por três minutos nos últimos 5 minutos de registro. Em seguida, serão realizados os
protocolos de exercício físico dinâmico e estático no hand-grip como descrito anteriormente no item
4.5.4. Esses testes serão realizados em ordem aleatória de uma paciente para a outra, mas na
mesma ordem em todas as sessões experimentais da mesma paciente. Todos os testes serão
precedidos de 5 minutos de coleta basal e será reservado um período de pelo menos 15 minutos
entre os testes, o que poderá se prolongar por mais tempo se os valores fisiológicos não tiverem
58
retornado ao basal. Após a finalização desses testes, no final da sessão experimental, será
realizado o teste de estimulação mental de Stroop, descrito anteriormente no item 4.5.3. Durante a
realização desse teste a freqüência cardíaca, a pressão arterial intermitente, a atividade nervosa
simpática periférica e o fluxo sangüíneo do antebraço serão monitorados.
ANEXO IFLUXOGRAMA GERAL
INÍCIO
6 MESES
12 MESES
59
Exames Preliminares
Item 4.3
Sessão 1MAPA
Item 4.6.1
Sessão 2ErgoespirométricoQualidade de vida
Item 4.6.2
Sessão 3ClampeamentoPA, NE,FSA, FC
Item 4.6.3
Sessão 4Estresse, PA, FSA, FC, ANS
Item 4.6.4
Treinamento Físico (PLA e TRHE)Item 4.5.5
consulta a cada 2 meses
Sedentário (PLA e TRHE)
Consulta a cada 2meses
Exames preliminares
Sessão 1 Sessão 2 Sessão 4Sessão 3ASedentária (PLA e TRHE)
Exercício agudo + sessão 34.5.1 + 4.6.3
Exames preliminares
Sessão 3
ANEXO II
Índice Menopausal de Kupperman (IMK)
SINTOMAS L * M * I *
FOGACHOS 4 8 12
PARESTESIA 2 4 6
INSÔNIA 2 4 6
NERVOSISMO 2 4 6
MELANCOLIA 1 2 3
VERTIGEM 1 2 3
FRAQUEZA 1 2 3
ARTRALGIA OU MIALGIA 1 2 3
CEFALÉIA 1 2 3
PALPITAÇÃO 1 2 3
FORMIGAMENTO 1 2 3
Legenda:
L = leve (até 19 pontos)
M = moderado (de 20 a 35 pontos)
I = Intenso (acima de 35 pontos)
60
Sessão 1 Sessão 2 Sessão 4Sessão 3
ANEXO III
SF- 36 Questionário Genérico de Avaliação de Qualidade de Vida
Em geral, você diria que sua saúde é:
Excelente 1
Muito Boa 2
Boa 3
Ruim 4
Muito Ruim 5
Comparada há um ano atrás, como você classificaria sua saúde em geral, agora?
Muito melhor agora do que há um ano atrás 1
Um pouco melhor agora do que há um ano atrás 2
Quase a mesma coisa agora do que há um ano atrás 3
Um pouco pior agora do que há um ano atrás 4
Muito pior agora do que há um ano atrás 5
Os seguintes itens são sobre atividades que você poderia fazer atualmente durante um dia comum. Devido a sua saúde, você tem dificuldade para fazer essas atividades? Neste caso, quanto?
AtividadesSim. Dificulta muito
Sim. Dificulta um pouco
Não. Não dificulta de modo algum
a- Atividades vigorosas, que exigem muito esforço, tais
1 2 3
61
como correr, levantar objetos pesados, participar de esportes árduos.b- Atividades moderadas, tais como mover uma mesa, passar aspirador de pó, jogar bola, varrer a casa.
1 2 3
c- Levantar ou carregar mantimentos.
1 2 3
d- Subir vários lances de escada.
1 2 3
e- Subir um lance de escada. 1 2 3
f- Curvar-se, ajoelhar-se, dobrar-se.
1 2 3
g- Andar mais de um quilômetro.
1 2 3
h- Andar vários quarteirões. 1 2 3
Andar um quarteirão. 1 2 3
j- Tomar banho ou vestir-se 1 2 3
Durante as últimas quatro semanas, você teve algum dos seguintes problemas com seu trabalho ou com alguma atividade diária regular, como consequência de sua saúde física?
SIM NÃOa- Você diminuiu a quantidade de tempo que se dedicava ao seu trabalho ou a outras atividades?
1 2
b- Realizou menos tarefas do que gostaria? 1 2c- Esteve limitado no seu tipo de trabalho ou em outras atividades?
1 2
d- Teve dificuldade de fazer seu trabalho ou outras atividades? (por ex. necessitou de um esforço extra).
1 2
Durante as últimas quatro semanas, você teve algum dos seguintes problemas com seu trabalho ou com alguma outra atividade regular diária, como consequência de algum problema emocional (como sentir-se deprimido ou ansioso)?
SIM NÃOa- Você diminuiu a quantidade de tempo que se dedicava ao seu trabalho ou a outras atividades?
1 2
b- Realizou menos tarefas do que gostaria? 1 2
62
c- Não trabalhou ou não fez qualquer das atividades com tanto cuidado como geralmente faz?
1 2
Durante as últimas quatro semanas, de que maneira a sua saúde física, ou problemas emocionais interferiram nas suas atividades sociais normais, em relação a família, vizinhos, amigos ou em grupo?De forma nenhuma 1Ligeiramente 2
Moderadamente 3Bastante 4Extremamente 5
Quanta dor no corpo você teve durante as últimas quatro semanas? Nenhuma 1Muito Leve 2Leve 3Moderada 4Grave 5Muito Grave 6
Durante as últimas quatro semanas, quanto a dor interferiu com o seu trabalho normal (incluindo tanto o trabalho, fora de casa e dentro de casa)? De maneira nenhuma 1Um pouco 2Moderadamente 3Bastante 4Extremamente 5
Estas questões são como você se sente e como tudo tem acontecido com você durante as ultimas quatro semanas. Para cada questão, por favor de a resposta que mais se aproxime da maneira como você se sente. Em relação as últimas quatro semanas.
Todo tempo
A maior parte do tempo
Uma boa parte do tempo
Alguma parte do tempo
Uma pequena parte do tempo
Nunca
a- Quanto tempo você tem se sentido cheio de vigor, de vontade, de força?
1 2 3 4 5 6
b- Quanto tempo você tem se sentido uma pessoa muito nervosa?
1 2 3 4 5 6
c- Quanto tempo você tem se sentido tão deprimido que
1 2 3 4 5 6
63
nada pode anima-lo? d- Quanto tempo você tem se sentido calmo ou tranquilo?
1 2 3 4 5 6
e- Quanto tempo você tem se sentido com muita energia?
1 2 3 4 5 6
f- Quanto tempo você tem se sentido desanimado e abatido?
1 2 3 4 5 6
g- Quanto tempo você tem se sentido esgotado?
1 2 3 4 5 6
h- Quanto tempo você tem se sentido uma pessoa feliz?
1 2 3 4 5 6
i- Quanto tempo você tem se sentido cansado
1 2 3 4 5 6
Durante as quatro últimas semana, quanto do seu tempo a sua saúde física ou problemas emocionais interferiram com as suas atividades sociais (como visitar amigos, parentes, etc)?Todo tempo 1A maior parte do tempo 2Alguma parte do tempo 3Uma pequena parte do tempo 4Nenhuma parte do tempo 5
O quanto verdadeiro ou falso é cada uma das afirmações para você? Definitivamente verdadeiro
A maioria das vezes verdadeiro
Não sei A maioria das vezes falsas
Definitivamente falsa
a- Eu costumo adoecer um pouco mais facilmente que as outras pessoas
1 2 3 4 5
b- Eu sou tão saudável Quanto Qualquer pessoa que eu conheço
1 2 3 4 5
c- Eu acho que minha saúde vai piorar
12 3 4 5
d- Minha saúde 1 2 3 4 5
64
é excelente
ANEXO IV
ou
HTC – HematócritoNE – NorepinefrinaPA – Pressão ArterialFC – Freqüência CardíacaFSA – Fluxo Sanguíneo do Antebraço
65
0’ 5’ 10’ 15’ 7’ 10’ 55’
0’ 50’ 0’ 15’ 30’ 45’ 60’ 75’ 90’ 105’ 120’0’ 10’
PA e FCa cada 5’
NE e HTC FSA, FC e PA por 3’a cada 15’ NE e HTC
2’ 3’
PAFC
NEHTC
FC e PAa cada 5’PA
FCNE
HTC
Punçãodas
veias
REPOUSO SENTADO
repouso ciclo + aquec. EXERCÍCIO REC. ATIVA + PASSIVAREPOUSO DEITADO
CLAMPEAMENTO EUGLICÊMICO/HIPERINSULINÊMICOBASALBASAL
ANEXO V
SESSÃO DE AVALIAÇÃO DA RESPOSTA À SITUAÇÃO ESTRESSANTE
Repouso Mapeamento do nervo Colocação do eletrodo 10 minutos até 20 minutos até 40 minutos
EXERCíCIO Repouso Basal 10% estático Recuperação 10 minutos 3 minutos 3 minutos 3 minutos
Retorno dos parâmetos hemodinâmicos e neurais aos valores basais .
Basal 30% Estático Oclusão Recuperação 3 minutos 3 minutos 2 minutos 3 minutos
Retorno dos parâmetos hemodinâmicos e neurais aos valores basais
ESTRESSE MENTAL
Basal Stress Mental Recuperação 3 minutos 4 minutos 3 minutos
Retorno dos parâmetos hemodinâmicos e neurais aos valores basais
66
ORDEM
AL EATÓRIA
5- Referências Bibliográficas
67
68
69
70
71
72
73